So it all came to life in a dark bar in Madrid. I encountered my colleague from McGill, Michael Meaney. And we were drinking a few beers, and like scientists do, he told me about his work. And he told me that he is interested in how mother rats lick their pups after they were born. And I was sitting there and saying, "This is where my tax dollars are wasted --
Tudo começou num bar escuro em Madri. Encontrei Michael Meaney, um antigo colega na Universidade McGill. Enquanto tomávamos umas cervejas, ele, como os cientistas costumam fazer, me falou do seu trabalho. E me disse que estava interessado em como as mães dos ratinhos lambem suas crias logo que elas nascem. Fiquei sentado ali pensando: "Então é nisso que o dinheiro dos meus impostos é desperdiçado,"
(Laughter)
(Risos)
on this kind of soft science."
"nesse tipo de 'soft science'".
And he started telling me that the rats, like humans, lick their pups in very different ways. Some mothers do a lot of that, some mothers do very little, and most are in between. But what's interesting about it is when he follows these pups when they become adults -- like, years in human life, long after their mother died. They are completely different animals. The animals that were licked and groomed heavily, the high-licking and grooming, are not stressed. They have different sexual behavior. They have a different way of living than those that were not treated as intensively by their mothers.
E ele começou a me contar que os ratos, tal como os seres humanos, lambem suas crias de maneiras diferentes. Algumas mães lambem muito, outras, muito pouco, e a maior parte está na média. Mas o mais interessante é que, quando ele acompanha essas crias em sua vida adulta, como se fossem anos na vida humana, muito depois das mães terem morrido, elas são animais completamente diferentes. Os animais que foram muito lambidos e cuidados, muito lambidos e cuidados, não eram estressados, tinham um comportamento sexual diferente, tinham um modo de vida diferente daqueles que não foram tão bem tratados por suas mães.
So then I was thinking to myself: Is this magic? How does this work? As geneticists would like you to think, perhaps the mother had the "bad mother" gene that caused her pups to be stressful, and then it was passed from generation to generation; it's all determined by genetics. Or is it possible that something else is going on here?
Daí, pensei comigo: isso é mágica? Como isso funciona? Como os geneticistas gostam que a gente pense, talvez a mãe tenha o gene da "mãe má", que faz com que suas crias sejam estressadas, e que depois é repassado de geração em geração. É tudo determinado pela genética. Ou será possível que alguma outra coisa esteja acontecendo aqui?
In rats, we can ask this question and answer it. So what we did is a cross-fostering experiment. You essentially separate the litter, the babies of this rat, at birth, to two kinds of fostering mothers -- not the real mothers, but mothers that will take care of them: high-licking mothers and low-licking mothers. And you can do the opposite with the low-licking pups. And the remarkable answer was, it wasn't important what gene you got from your mother. It was not the biological mother that defined this property of these rats. It is the mother that took care of the pups. So how can this work?
Nos ratos, podemos fazer essa pergunta e respondê-la. Então, fizemos uma experiência de adoção cruzada. Distribuímos a ninhada, os filhotes de uma mesma ratazana, no nascimento, para dois tipos de mães adotivas, não as mães biológicas, mas as que iam tomar conta deles: mães que lambiam muito, e mães que lambiam pouco. Podemos fazer o contrário com as crias de mães que lambem pouco. E a resposta extraordinária foi que não fez diferença o gene recebido da mãe. Não foi a mãe biológica quem definiu a característica desses ratos. Foi a mãe que tomou conta deles. Então, como é que isso funciona?
I am an a epigeneticist. I am interested in how genes are marked by a chemical mark during embryogenesis, during the time we're in the womb of our mothers, and decide which gene will be expressed in what tissue. Different genes are expressed in the brain than in the liver and the eye. And we thought: Is it possible that the mother is somehow reprogramming the gene of her offspring through her behavior? And we spent 10 years, and we found that there is a cascade of biochemical events by which the licking and grooming of the mother, the care of the mother, is translated to biochemical signals that go into the nucleus and into the DNA and program it differently. So now the animal can prepare itself for life: Is life going to be harsh? Is there going to be a lot of food? Are there going to be a lot of cats and snakes around, or will I live in an upper-class neighborhood where all I have to do is behave well and proper, and that will gain me social acceptance? And now one can think about how important that process can be for our lives.
Sou um epigeneticista. Estou interessado em como os genes são marcados quimicamente durante a embriogênese, durante o tempo em que estamos no útero de nossa mãe, a qual define quais os genes que são expressos, e em que tecidos. Genes diferentes são expressos no cérebro, no fígado e nos olhos. E aí perguntamos: será possível que a mãe esteja, de algum modo, reprogramando os genes das suas crias através do seu comportamento? Pesquisamos durante dez anos e descobrimos que há uma série de acontecimentos bioquímicos através dos quais as lambidas e os cuidados da mãe são traduzidos em sinais bioquímicos que entram no núcleo e no DNA e o programam de maneira diferente. Dessa forma, o animal pode se preparar para a vida. Ela vai ser complicada? Vai haver muita comida? Vai haver muitos gatos e cobras, ou vou viver num bairro de classe alta onde tudo que tenho de fazer é me comportar bem para ser aceito socialmente? Podemos então pensar na importância desse processo para a nossa vida.
We inherit our DNA from our ancestors. The DNA is old. It evolved during evolution. But it doesn't tell us if you are going to be born in Stockholm, where the days are long in the summer and short in the winter, or in Ecuador, where there's an equal number of hours for day and night all year round. And that has such an enormous [effect] on our physiology. So what we suggest is, perhaps what happens early in life, those signals that come through the mother, tell the child what kind of social world you're going to be living in. It will be harsh, and you'd better be anxious and be stressful, or it's going to be an easy world, and you have to be different. Is it going to be a world with a lot of light or little light? Is it going to be a world with a lot of food or little food? If there's no food around, you'd better develop your brain to binge whenever you see a meal, or store every piece of food that you have as fat.
Herdamos o DNA dos nossos antepassados. O DNA é ancestral. Ele evoluiu ao longo do tempo. Mas ele não nos diz se vamos nascer em Estocolmo, onde os dias são longos no verão e curtos no inverno; ou no Equador, onde a noite e o dia possuem o mesmo número de horas, o ano todo. E isso tem um efeito enorme na nossa fisiologia. O que sugerimos é que talvez o que acontece no início da vida, esses sinais que nos são enviados através da mãe, nos digam em que tipo de mundo social vamos viver. Se ele vai ser difícil, e é melhor sermos angustiados e estressados, ou se ele vai ser tranquilo, e temos de reagir diferente. Vai ser um mundo com muita ou pouca luz? Vai ser um mundo com muita ou pouca comida? Se não tiver comida, é melhor desenvolver o cérebro para comer muito quando há uma refeição, ou estocar toda comida possível que conseguirmos sob a forma de gordura.
So this is good. Evolution has selected this to allow our fixed, old DNA to function in a dynamic way in new environments. But sometimes things can go wrong; for example, if you're born to a poor family and the signals are, "You better binge, you better eat every piece of food you're going to encounter." But now we humans and our brain have evolved, have changed evolution even faster. Now you can buy McDonald's for one dollar. And therefore, the preparation that we had by our mothers is turning out to be maladaptive. The same preparation that was supposed to protect us from hunger and famine is going to cause obesity, cardiovascular problems and metabolic disease. So this concept that genes could be marked by our experience, and especially the early life experience, can provide us a unifying explanation of both health and disease.
Então isso é uma coisa boa. A evolução selecionou isso para permitir que nosso DNA ancestral e imutável funcione de modo dinâmico em ambientes novos. Mas, às vezes, as coisas podem dar errado. Por exemplo, podemos nascer numa família pobre, e os sinais são: "É melhor comer muito, é melhor comer toda a comida disponível". Mas nós, seres humanos, e nosso cérebro evoluímos, e a evolução se tornou cada vez mais rápida. Hoje podemos comprar um hambúrguer no McDonald's por apenas US$ 1. E, consequentemente, a preparação recebida através da mãe ficou desajustada. A mesma preparação que deveria nos proteger da fome e da escassez vai nos causar obesidade, problemas cardiovasculares e doenças metabólicas. Essa ideia de que os genes podem ser marcados pela nossa experiência, especialmente as primeiras experiências, pode nos dar uma explicação consolidada tanto sobre a saúde quanto a doença.
But is true only for rats? The problem is, we cannot test this in humans, because ethically, we cannot administer child adversity in a random way. So if a poor child develops a certain property, we don't know whether this is caused by poverty or whether poor people have bad genes. So geneticists will try to tell you that poor people are poor because their genes make them poor. Epigeneticists will tell you poor people are in a bad environment or an impoverished environment that creates that phenotype, that property.
Mas isso só vale para os ratos? O problema é que não podemos testar isso nos seres humanos, porque eticamente não podemos colocar uma criança num ambiente adverso. Se uma criança pobre desenvolve uma certa característica, não sabemos se isso é devido à pobreza ou se as pessoas pobres têm genes ruins. Os geneticistas vão tentar nos dizer que os pobres são pobres porque seus genes os fazem pobres. Os epigeneticistas vão nos dizer que os pobres vivem num ambiente ruim ou empobrecido que cria esse fenótipo, esse traço.
So we moved to look into our cousins, the monkeys. My colleague, Stephen Suomi, has been rearing monkeys in two different ways: randomly separated the monkey from the mother and reared her with a nurse and surrogate motherhood conditions. So these monkeys didn't have a mother; they had a nurse. And other monkeys were reared with their normal, natural mothers. And when they were old, they were completely different animals. The monkeys that had a mother did not care about alcohol, they were not sexually aggressive. The monkeys that didn't have a mother were aggressive, were stressed and were alcoholics. So we looked at their DNA early after birth, to see: Is it possible that the mother is marking? Is there a signature of the mother in the DNA of the offspring?
Então, fomos checar isso nos nossos primos, os macacos. Meu colega Stephen Suomi criou macacos de dois jeitos diferentes. Ele separou aleatoriamente um macaco de sua mãe e o criou com uma ama em condições de maternidade substituta. Então, esses macacos não tiveram uma mãe; tiveram uma ama. Outros macacos foram criados com as suas mães biológicas. Quando cresceram, eram animais completamente diferentes. Os macacos que tiveram mãe não demonstraram interesse pelo álcool, não eram sexualmente agressivos. Os macacos que não tiveram mãe eram agressivos e estressados e eram alcoólatras. Observamos o seu DNA, logo depois do nascimento, para ver: é possível que a mãe esteja marcando? Haverá uma assinatura da mãe no DNA que passe para a descendência?
These are Day-14 monkeys, and what you see here is the modern way by which we study epigenetics. We can now map those chemical marks, which we call methylation marks, on DNA at a single nucleotide resolution. We can map the entire genome. We can now compare the monkey that had a mother or not. And here's a visual presentation of this. What you see is the genes that got more methylated are red. The genes that got less methylated are green. You can see many genes are changing, because not having a mother is not just one thing -- it affects the whole way; it sends signals about the whole way your world is going to look when you become an adult. And you can see the two groups of monkeys extremely well-separated from each other. How early does this develop? These monkeys already didn't see their mothers, so they had a social experience. Do we sense our social status, even at the moment of birth?
Estes são macacos com 14 dias. E vemos aqui a forma moderna como estudamos a epigenética. Podemos hoje mapear esses marcadores químicos, que chamamos marcadores de metilação, no DNA. Com a resolução de um único nucleotídeo, podemos mapear todo o genoma. Podemos comparar o macaco que teve mãe com o que não teve. Esta é uma apresentação visual disso, em que vemos os genes que foram mais metilados em vermelho. E os genes menos metilados em verde. Podem ver que muitos genes estão mudando, porque não ter mãe não é um detalhe; simplesmente afeta tudo, isso sinaliza como vai ser o mundo quando nos tornarmos adultos. Podemos ver os dois grupos de macacos extremamente bem separados uns dos outros. Quão cedo isso se desenvolve? Esses macacos não viram as suas mães, assim tiveram uma experiência social. Sentimos o nosso estatuto social, mesmo no momento do parto?
So in this experiment, we took placentas of monkeys that had different social status. What's interesting about social rank is that across all living beings, they will structure themselves by hierarchy. Monkey number one is the boss; monkey number four is the peon. You put four monkeys in a cage, there will always be a boss and always be a peon. And what's interesting is that the monkey number one is much healthier than monkey number four. And if you put them in a cage, monkey number one will not eat as much. Monkey number four will eat [a lot]. And what you see here in this methylation mapping, a dramatic separation at birth of the animals that had a high social status versus the animals that did not have a high status.
Nessa experiência, pegamos placentas de macacos de status sociais diferentes. O que é interessante na classificação social é que todos os seres vivos se estruturam hierarquicamente. O macaco número um é o chefe, o macaco número quatro é o peão. Se pusermos quatro macacos numa jaula, haverá sempre um chefe e um peão. O que é interessante é que o macaco número um é muito mais saudável do que o número quatro. E, se os pusermos numa jaula, o macaco número um não vai comer muito. O macaco número quatro vai comer muito. E vemos aqui neste mapeamento da metilação uma separação drástica no nascimento dos animais que tinham um elevado status social em comparação com os animais que não o tinham.
So we are born already knowing the social information, and that social information is not bad or good, it just prepares us for life, because we have to program our biology differently if we are in the high or the low social status.
Então, nascemos já com conhecimento de informações sociais, e essas informações sociais não são boas ou más, apenas nos preparam para a vida, porque temos de programar a nossa biologia de modo diferente dependendo de nosso status social.
But how can you study this in humans? We can't do experiments, we can't administer adversity to humans. But God does experiments with humans, and it's called natural disasters.
Mas como podemos estudar isso nos seres humanos? Não podemos fazer experiências, colocá-los em ambientes adversos. Mas Deus faz experiências com os seres humanos, as quais chamamos de desastres naturais.
One of the hardest natural disasters in Canadian history happened in my province of Quebec. It's the ice storm of 1998. We lost our entire electrical grid because of an ice storm when the temperatures were, in the dead of winter in Quebec, minus 20 to minus 30. And there were pregnant mothers during that time. And my colleague Suzanne King followed the children of these mothers for 15 years.
Um dos piores desastres naturais na história do Canadá aconteceu na minha terra, Quebec. Foi a nevasca de 1998. Perdemos toda a rede elétrica devido à tempestade quando as temperaturas eram, em pleno inverno no Quebec, entre 20 a 30 graus Celsius negativos. E havia mulheres grávidas nesse período. A minha colega Suzanne King acompanhou os filhos dessas mães durante 15 anos.
And what happened was, that as the stress increased -- and here we had objective measures of stress: How long were you without power? Where did you spend your time? Was it in your mother-in-law's apartment or in some posh country home? So all of these added up to a social stress scale, and you can ask the question: How did the children look? And it appears that as stress increases, the children develop more autism, they develop more metabolic diseases and they develop more autoimmune diseases. We would map the methylation state, and again, you see the green genes becoming red as stress increases, the red genes becoming green as stress increases, an entire rearrangement of the genome in response to stress.
O que aconteceu foi que, à medida que o estresse aumentou -- tínhamos medidas objetivas do estresse: quanto tempo ficaram sem electricidade, onde passaram o tempo, se foi no apartamento da sogra ou numa casa luxuosa no campo - tudo isso somado à escala do estresse social nos permitiu perguntar: como estavam essas crianças? Parece que, à medida que o estresse aumentou, as crianças desenvolveram mais autismo, mais doenças metabólicas e mais doenças autoimunes. Fizemos o mapeamento do estado de metilação, e vimos de novo os genes verdes tornando-se vermelhos à medida que o estresse aumentou, os genes vermelhos tornando-se verdes à medida que o estresse aumentou, um total rearranjo do genoma, em resposta ao estresse.
So if we can program genes, if we are not just the slaves of the history of our genes, that they could be programmed, can we deprogram them? Because epigenetic causes can cause diseases like cancer, metabolic disease and mental health diseases.
Assim, se conseguimos programar os genes, se não somos apenas escravos da história dos nossos genes, que podem ser programados, será que podemos desprogramá-los? Porque as causas epigenéticas podem resultar em doenças como o câncer, doenças metabólicas e doenças mentais.
Let's talk about cocaine addiction. Cocaine addiction is a terrible situation that can lead to death and to loss of human life. We asked the question: Can we reprogram the addicted brain to make that animal not addicted anymore? We used a cocaine addiction model that recapitulates what happens in humans. In humans, you're in high school, some friends suggest you use some cocaine, you take cocaine, nothing happens. Months pass by, something reminds you of what happened the first time, a pusher pushes cocaine, and you become addicted and your life has changed.
Vamos falar do vício da cocaína. O vício da cocaína é uma situação terrível que pode levar à morte e à perda de vidas humanas. Perguntamos: podemos reprogramar um cérebro viciado para fazer com que esse animal deixe de ser viciado? Usamos um modelo viciado em cocaína para reconstituir o que acontece com nos humanos. Estamos na escola secundária, alguns amigos sugerem usar cocaína. Usamos cocaína e nada acontece. Passam-se meses, algo nos faz lembrar o que aconteceu na primeira vez, um traficante nos vende cocaína, ficamos viciados, e nossa vida muda. Nos ratos, fazemos o mesmo.
In rats, we do the same thing. My colleague, Gal Yadid, he trains the animals to get used to cocaine, then for one month, no cocaine. Then he reminds them of the party when they saw the cocaine the first time by cue, the colors of the cage when they saw cocaine. And they go crazy. They will press the lever to get cocaine until they die. We first determined that the difference between these animals is that during that time when nothing happens, there's no cocaine around, their epigenome is rearranged. Their genes are re-marked in a different way, and when the cue comes, their genome is ready to develop this addictive phenotype.
O meu colega Gal Yadid habitua os animais à cocaína e, depois, durante um mês, não há cocaína. Depois ele lembra a eles a festa quando viram a cocaína pela primeira vez, através de sinais: as cores da jaula quando viram a cocaína. E eles vão à loucura. Pressionam a alavanca para terem cocaína até morrerem. Primeiro, determinamos que a diferença entre esses animais é que, durante o tempo em que nada acontece, sem cocaína por perto, o seu epigenoma é rearranjado, seus genes são remarcados de modo diferente e, quando o sinal aparece, o seu genoma está pronto para desenvolver esse fenótipo viciante.
So we treated these animals with drugs that either increase DNA methylation, which was the epigenetic marker to look at, or decrease epigenetic markings. And we found that if we increased methylation, these animals go even crazier. They become more craving for cocaine. But if we reduce the DNA methylation, the animals are not addicted anymore. We have reprogrammed them. And a fundamental difference between an epigenetic drug and any other drug is that with epigenetic drugs, we essentially remove the signs of experience, and once they're gone, they will not come back unless you have the same experience. The animal now is reprogrammed. So when we visited the animals 30 days, 60 days later, which is in human terms many years of life, they were still not addicted -- by a single epigenetic treatment.
Assim, tratamos esses animais com drogas que ou aumentam a metilação do DNA, que era o marcador epigenético procurado, ou diminuíam as marcações epigenéticas. Descobrimos que, se aumentássemos a metilação, esses animais ficavam ainda mais loucos, ficam mais alucinados por cocaína. Mas, se reduzíssemos a metilação do DNA, esses animais deixavam de ser viciados. Nós os reprogramamos. Uma diferença fundamental entre uma droga epigenética e qualquer outra droga é que, nas drogas epigenéticas, basicamente removemos os sinais da experiência, e, uma vez que desapareçam, não voltam, a não ser que ocorra a mesma experiência. Agora o animal está reprogramado. Quando visitamos os animais 30 dias, 60 dias depois, o que, em termos humanos, são muitos anos de vida, continuavam sem o vício, através de um único tratamento epigenético.
So what did we learn about DNA? DNA is not just a sequence of letters; it's not just a script. DNA is a dynamic movie. Our experiences are being written into this movie, which is interactive. You're, like, watching a movie of your life, with the DNA, with your remote control. You can remove an actor and add an actor. And so you have, in spite of the deterministic nature of genetics, you have control of the way your genes look, and this has a tremendous optimistic message for the ability to now encounter some of the deadly diseases like cancer, mental health, with a new approach, looking at them as maladaptation. And if we can epigenetically intervene, [we can] reverse the movie by removing an actor and setting up a new narrative.
Então, o que aprendemos sobre o DNA? O DNA não é apenas uma sequência de letras, não é apenas um roteiro. O DNA é um filme dinâmico. Nossas experiências estão sendo escritas nesse filme, que é interativo. Estamos vendo o filme da nossa vida, com o DNA, com o nosso controle remoto. Podemos remover ou adicionar um ator. E, apesar da natureza determinista da genética, temos controle sobre como são nossos genes. E essa é uma mensagem tremendamente otimista no que se refere à capacidade de abordarmos algumas doenças mortais como o câncer, as doenças mentais, com uma abordagem nova, vendo-as como uma má adaptação. E, se conseguirmos intervir epigeneticamente, podemos reverter o filme removendo um ator e construir uma nova narrativa.
So what I told you today is, our DNA is really combined of two components, two layers of information. One layer of information is old, evolved from millions of years of evolution. It is fixed and very hard to change. The other layer of information is the epigenetic layer, which is open and dynamic and sets up a narrative that is interactive, that allows us to control, to a large extent, our destiny, to help the destiny of our children and to hopefully conquer disease and serious health challenges that have plagued humankind for a long time.
O que lhes contei hoje foi: o nosso DNA é formado por dois componentes, duas camadas de informação. Uma das camadas de informação é ancestral, evoluiu ao longo de milhões de anos. É fixa e muito difícil de alterar. A outra camada de informação é a camada epigenética, que é aberta e dinâmica, e tem uma narrativa interativa, que nos permite controlar, em grande medida, nosso destino, para ajudar o destino das nossas crianças e para, esperamos, vencer a doença e os graves desafios da saúde que atormentam a humanidade, faz muito tempo.
So even though we are determined by our genes, we have a degree of freedom that can set up our life to a life of responsibility.
Mesmo que sejamos determinados pelos nossos genes, temos um grau de liberdade que pode configurar a nossa vida como uma vida de responsabilidade.
Thank you.
Obrigado.
(Applause)
(Aplausos)