So it all came to life in a dark bar in Madrid. I encountered my colleague from McGill, Michael Meaney. And we were drinking a few beers, and like scientists do, he told me about his work. And he told me that he is interested in how mother rats lick their pups after they were born. And I was sitting there and saying, "This is where my tax dollars are wasted --
Wszystko zaczęło się w ciemnym barze w Madrycie, w którym przypadkiem spotkałem kolegę z Uniwersytetu McGill, Michaela Meaneya. Wypiliśmy parę piw, rozmawiając o pracy, jak to naukowcy. Zajmował się kwestią lizania przez szczurze matki nowo narodzonych młodych. Zapytałem: "Na to idą nasze podatki?". (Śmiech)
(Laughter)
"To ma być nauka?"
on this kind of soft science."
And he started telling me that the rats, like humans, lick their pups in very different ways. Some mothers do a lot of that, some mothers do very little, and most are in between. But what's interesting about it is when he follows these pups when they become adults -- like, years in human life, long after their mother died. They are completely different animals. The animals that were licked and groomed heavily, the high-licking and grooming, are not stressed. They have different sexual behavior. They have a different way of living than those that were not treated as intensively by their mothers.
Zaczął mi opowiadać, że szczury, podobnie jak ludzie, różnie opiekują się potomstwem. Jedne matki liżą swoje młode częściej, inne rzadziej, a większość plasuje się po środku. Zastanowiło mnie, że obserwacja miotu do czasu osiągnięcia dojrzałości, takiej jak u ludzi, na długo po śmierci matki, ujawniła duże różnice. Zadbane młode o dobrze wylizanej sierści nie były zestresowane, miały inne zachowania seksualne i sposób życia niż osobniki, którymi matka nie opiekowała się z aż takim oddaniem.
So then I was thinking to myself: Is this magic? How does this work? As geneticists would like you to think, perhaps the mother had the "bad mother" gene that caused her pups to be stressful, and then it was passed from generation to generation; it's all determined by genetics. Or is it possible that something else is going on here?
Myślałem sobie: "Czy to czary? Jak to jest?". Genetyk chciałby, żebyście myśleli, że być może matka miała gen "złej matki", który podnosił poziom stresu u młodych i był przekazywany z pokolenia na pokolenie. Wszystko determinowałaby genetyka. A może w grę wchodzi coś innego?
In rats, we can ask this question and answer it. So what we did is a cross-fostering experiment. You essentially separate the litter, the babies of this rat, at birth, to two kinds of fostering mothers -- not the real mothers, but mothers that will take care of them: high-licking mothers and low-licking mothers. And you can do the opposite with the low-licking pups. And the remarkable answer was, it wasn't important what gene you got from your mother. It was not the biological mother that defined this property of these rats. It is the mother that took care of the pups. So how can this work?
Jeśli chodzi o szczury, możemy odpowiedzieć na to pytanie. Zrobiliśmy eksperyment z podmianą matek. Natychmiast po narodzinach oddziela się miot od matek i oddaje matkom dwojakiego typu. Młodymi zajmie się matka zastępcza. Matki są dwojakie, bardzo i mało opiekuńcze. Wszystkie młode rozdzieliliśmy pomiędzy te dwie matki zastępcze. Odpowiedź okazała się niesamowita. To nie geny otrzymane od matki są ważne. To nie od biologicznej matki zależała odporność na stres u szczurów, ale matki, która zajmowała się młodymi. Jak to możliwe?
I am an a epigeneticist. I am interested in how genes are marked by a chemical mark during embryogenesis, during the time we're in the womb of our mothers, and decide which gene will be expressed in what tissue. Different genes are expressed in the brain than in the liver and the eye. And we thought: Is it possible that the mother is somehow reprogramming the gene of her offspring through her behavior? And we spent 10 years, and we found that there is a cascade of biochemical events by which the licking and grooming of the mother, the care of the mother, is translated to biochemical signals that go into the nucleus and into the DNA and program it differently. So now the animal can prepare itself for life: Is life going to be harsh? Is there going to be a lot of food? Are there going to be a lot of cats and snakes around, or will I live in an upper-class neighborhood where all I have to do is behave well and proper, and that will gain me social acceptance? And now one can think about how important that process can be for our lives.
Jestem epigenetykiem. Interesuje mnie, jak są znaczone geny przez znaczniki chemiczne w procesie embriogenezy, zachodzącej kiedy przebywamy w brzuchu matki, oraz który z nich i w jakiej tkance będzie podlegał ekspresji. Jedne geny podlegają ekspresji w mózgu, a inne w wątrobie czy w oku. Zastanawialiśmy się, czy matka może jakoś przeprogramować geny potomstwa swoim zachowaniem? W ciągu dziesięciu lat badań odkryliśmy domino reakcji biochemicznych, dzięki którym opieka matki, czyli lizanie potomstwa, jest przekładana na biochemiczne sygnały docierające do jądra komórki i odmiennie programujące DNA. To przygotowuje zwierzę do życia. Czy to życie będzie trudne? Czy będzie dużo jedzenia? Czy wokół będzie wiele kotów i węży? A może będzie to życie wyższej klasy średniej, dla której najważniejsze jest właściwe zachowanie, żeby zyskać społeczne poważanie. Zastanówmy się, jak ważny może być ten proces w naszym życiu. Dziedziczymy DNA po przodkach.
We inherit our DNA from our ancestors. The DNA is old. It evolved during evolution. But it doesn't tell us if you are going to be born in Stockholm, where the days are long in the summer and short in the winter, or in Ecuador, where there's an equal number of hours for day and night all year round. And that has such an enormous [effect] on our physiology. So what we suggest is, perhaps what happens early in life, those signals that come through the mother, tell the child what kind of social world you're going to be living in. It will be harsh, and you'd better be anxious and be stressful, or it's going to be an easy world, and you have to be different. Is it going to be a world with a lot of light or little light? Is it going to be a world with a lot of food or little food? If there's no food around, you'd better develop your brain to binge whenever you see a meal, or store every piece of food that you have as fat.
DNA jest stare, powstało w drodze ewolucji. Jednak nie mówi o tym, czy urodzimy się w Sztokholmie, gdzie dni są długie latem i krótkie zimą, czy w Ekwadorze, gdzie przez cały rok dnie i noce są równe, co ma ogromny wpływ na naszą fizjologię. Być może to, z czym stykamy się na wczesnym etapie naszego życia, czyli sygnały otrzymywane od matki, mówi o otoczeniu społecznym, w którym mamy żyć. Jeśli ma być ciężko, lepiej bądź niespokojny i zestresowany. Albo zupełnie inny, jeśli życie ma być lekkie. Będzie dużo czy mało słońca? Dużo czy mało pożywienia? Jeśli brakuje pożywienia, lepszy będzie mózg podatny na objadanie się, kiedy jest co jeść, i zdolność do magazynowania tkanki tłuszczowej.
So this is good. Evolution has selected this to allow our fixed, old DNA to function in a dynamic way in new environments. But sometimes things can go wrong; for example, if you're born to a poor family and the signals are, "You better binge, you better eat every piece of food you're going to encounter." But now we humans and our brain have evolved, have changed evolution even faster. Now you can buy McDonald's for one dollar. And therefore, the preparation that we had by our mothers is turning out to be maladaptive. The same preparation that was supposed to protect us from hunger and famine is going to cause obesity, cardiovascular problems and metabolic disease. So this concept that genes could be marked by our experience, and especially the early life experience, can provide us a unifying explanation of both health and disease.
To dobra cecha, wybrana na drodze ewolucji, żeby stare, niezmienne DNA mogło prężnie funkcjonować w nowym środowisku. Jednak czasem coś idzie nie tak. Rodząc się w biednej rodzinie, otrzymujesz informację: "Lepiej zjadać każde napotkane jedzenie". Tyle, że ludzie się zmienili, prześcignęli ewolucję. Hamburgera można kupić za dolara, więc przygotowanie do życia, które otrzymaliśmy od matki, okazuje się nieodpowiednie. Miało chronić nas przed głodem, a powoduje otyłość, problemy sercowo-naczyniowe i choroby metaboliczne. Koncepcja wpływu doświadczenia na geny, zwłaszcza nabywanego we wczesnym dzieciństwie, może wyjaśnić kwestie zdrowotne.
But is true only for rats? The problem is, we cannot test this in humans, because ethically, we cannot administer child adversity in a random way. So if a poor child develops a certain property, we don't know whether this is caused by poverty or whether poor people have bad genes. So geneticists will try to tell you that poor people are poor because their genes make them poor. Epigeneticists will tell you poor people are in a bad environment or an impoverished environment that creates that phenotype, that property.
Czy tylko u szczurów? Nie da się tego sprawdzić na ludziach, bo narażanie dzieci na szkodę jest nieetyczne. Jeśli ubogie dziecko rozwinie pewną cechę, nie dowiemy się, czy to z powodu biedy, czy też złych genów. Genetycy będą was przekonywać, że biedni są biedni przez geny. Epigenetycy powiedzą wam, że biedni żyją w złym lub zubożałym środowisku, które tworzy ten fenotyp.
So we moved to look into our cousins, the monkeys. My colleague, Stephen Suomi, has been rearing monkeys in two different ways: randomly separated the monkey from the mother and reared her with a nurse and surrogate motherhood conditions. So these monkeys didn't have a mother; they had a nurse. And other monkeys were reared with their normal, natural mothers. And when they were old, they were completely different animals. The monkeys that had a mother did not care about alcohol, they were not sexually aggressive. The monkeys that didn't have a mother were aggressive, were stressed and were alcoholics. So we looked at their DNA early after birth, to see: Is it possible that the mother is marking? Is there a signature of the mother in the DNA of the offspring?
Zaczęliśmy badać naszych małpich kuzynów. Stephen Suomi, mój kolega, hodował małpy na dwa sposoby. Część z nich została losowo oddzielona od matek i wychowana przez opiekunkę jak przez zastępczą matkę. Te małpy zamiast matki miały opiekunkę. Druga część została wychowana przez ich własne matki. Kiedy dorosły, całkowicie się różniły. Małpy mające matkę nie zwracały uwagi na alkohol ani nie były agresywne seksualnie. Małpy wychowane bez matki były agresywne, zestresowane i uzależnione od alkoholu. Tuż po ich urodzeniu przyjrzeliśmy się ich DNA, żeby sprawdzić, czy to możliwe, że matka znakuje swoje dziecko. Jest znacznik matki w DNA potomstwa.
These are Day-14 monkeys, and what you see here is the modern way by which we study epigenetics. We can now map those chemical marks, which we call methylation marks, on DNA at a single nucleotide resolution. We can map the entire genome. We can now compare the monkey that had a mother or not. And here's a visual presentation of this. What you see is the genes that got more methylated are red. The genes that got less methylated are green. You can see many genes are changing, because not having a mother is not just one thing -- it affects the whole way; it sends signals about the whole way your world is going to look when you become an adult. And you can see the two groups of monkeys extremely well-separated from each other. How early does this develop? These monkeys already didn't see their mothers, so they had a social experience. Do we sense our social status, even at the moment of birth?
Na przykładzie tych 14 małp widzimy, jak prowadzone są nowoczesne badania epigenetyczne. Potrafimy znaleźć chemiczne znaczniki, które nazywamy znacznikami metylacji, na pojedynczym nukleotydzie DNA i zmapować tak cały genom. Możemy porównać małpy mające i niemające matki. Oto wizualne przedstawienie. Na czerwono zaznaczono bardziej zmetylowane geny, na zielono, mniej zmetylowane. Wiele genów ulega zmianie, bo brak matki ma wpływ na wszystko. Wysyła sygnały o tym, jak będzie wyglądał świat, kiedy młode dorośnie. Widać, jak bardzo odmienne są te dwie grupy małp. Jak wcześnie się to dzieje? Te małpy nie widziały matki, więc miały już doświadczenie społeczne. Czy można już w chwili narodzin odczuć status społeczny?
So in this experiment, we took placentas of monkeys that had different social status. What's interesting about social rank is that across all living beings, they will structure themselves by hierarchy. Monkey number one is the boss; monkey number four is the peon. You put four monkeys in a cage, there will always be a boss and always be a peon. And what's interesting is that the monkey number one is much healthier than monkey number four. And if you put them in a cage, monkey number one will not eat as much. Monkey number four will eat [a lot]. And what you see here in this methylation mapping, a dramatic separation at birth of the animals that had a high social status versus the animals that did not have a high status.
W tym eksperymencie zbadaliśmy łożyska małp o różnej pozycji społecznej. Co ciekawe, u wszelkich istot żywych ma ona strukturę hierarchiczną. Małpa numer jeden to szef. Małpa numer cztery to szeregowy. Kiedy wsadzimy cztery małpy do klatki, zawsze znajdzie się szef i szeregowy. Co ciekawe, małpa numer jeden będzie o wiele zdrowsza niż małpa numer cztery. W klatce małpa numer jeden będzie jadła mniej niż małpa numer cztery. Na tym obrazie metylacji widać, jak oddzielenie od matki wpływa na zwierzęta o statusie społecznym wysokim i niskim.
So we are born already knowing the social information, and that social information is not bad or good, it just prepares us for life, because we have to program our biology differently if we are in the high or the low social status.
Rodzimy się już z informacją o statusie społecznym. Ta informacja jest neutralna i przygotowuje nas do życia, bo trzeba zaprogramować swoją biologię w zależności od statusu.
But how can you study this in humans? We can't do experiments, we can't administer adversity to humans. But God does experiments with humans, and it's called natural disasters.
Jak można zbadać to u ludzi? Niedozwolone są eksperymenty narażające ludzi na szkodę. Jednak Bóg eksperymentuje na nas, co nazywa się klęskami żywiołowymi.
One of the hardest natural disasters in Canadian history happened in my province of Quebec. It's the ice storm of 1998. We lost our entire electrical grid because of an ice storm when the temperatures were, in the dead of winter in Quebec, minus 20 to minus 30. And there were pregnant mothers during that time. And my colleague Suzanne King followed the children of these mothers for 15 years.
Jedna z największych klęsk w kanadyjskiej historii wydarzyła się w Quebecu, mojej prowincji. Burza lodowa w 1998 roku zniszczyła sieć energetyczną w samym środku zimy, a temperatury spadały do -30 stopni. Wiele kobiet było w ciąży. Wraz z Suzanne King obserwowaliśmy ich dzieci przez piętnaście lat.
And what happened was, that as the stress increased -- and here we had objective measures of stress: How long were you without power? Where did you spend your time? Was it in your mother-in-law's apartment or in some posh country home? So all of these added up to a social stress scale, and you can ask the question: How did the children look? And it appears that as stress increases, the children develop more autism, they develop more metabolic diseases and they develop more autoimmune diseases. We would map the methylation state, and again, you see the green genes becoming red as stress increases, the red genes becoming green as stress increases, an entire rearrangement of the genome in response to stress.
Badaliśmy wpływ wzrostu poziomu stresu, mając obiektywne kryteria. Jak długo nie było prądu, gdzie przebywano, w mieszkaniu teściowej czy wiejskiej posiadłości? Sumując te informacje i poziom stresu społecznego, można zastanowić się, jakie były te dzieci. Okazuje się, że wzrost stresu sprzyja rozwojowi autyzmu, chorób metabolicznych i autoimmunologicznych. Po określeniu poziomu metylacji widać, że zielone geny stają się czerwone, kiedy poziom stresu wzrasta, a czerwone stają się zielone. Cały genom reaguje na stres. [Czy jeśli można zaprogramować geny, można to cofnąć?]
So if we can program genes, if we are not just the slaves of the history of our genes, that they could be programmed, can we deprogram them? Because epigenetic causes can cause diseases like cancer, metabolic disease and mental health diseases.
Skoro można zaprogramować geny i nie jesteśmy niewolnikami ich historii, to czy proces ten jest odwracalny? Epigenetyczne podłoże może mieć zarówno nowotwór, jak i choroby metaboliczne i psychiczne.
Let's talk about cocaine addiction. Cocaine addiction is a terrible situation that can lead to death and to loss of human life. We asked the question: Can we reprogram the addicted brain to make that animal not addicted anymore? We used a cocaine addiction model that recapitulates what happens in humans. In humans, you're in high school, some friends suggest you use some cocaine, you take cocaine, nothing happens. Months pass by, something reminds you of what happened the first time, a pusher pushes cocaine, and you become addicted and your life has changed.
Przeanalizujmy uzależnienie od kokainy. To straszny nałóg, który może prowadzić do śmierci. Czy jeśli przeprogramujemy uzależniony mózg, zwierzę przestanie być uzależnione? Znając schemat uzależnienia, zrekonstruujemy ten proces u ludzi. Chodzicie do szkoły średniej i ktoś proponuje wam kokainę. Bierzecie i nic złego się nie dzieje. Po kilku miesiącach coś przypomina wam ten pierwszy raz, diler dostarcza kokainę i uzależniacie się. Zmienia się wasze życie.
In rats, we do the same thing. My colleague, Gal Yadid, he trains the animals to get used to cocaine, then for one month, no cocaine. Then he reminds them of the party when they saw the cocaine the first time by cue, the colors of the cage when they saw cocaine. And they go crazy. They will press the lever to get cocaine until they die. We first determined that the difference between these animals is that during that time when nothing happens, there's no cocaine around, their epigenome is rearranged. Their genes are re-marked in a different way, and when the cue comes, their genome is ready to develop this addictive phenotype.
Ze szczurami jest tak samo. Mój kolega Gal Yadid przyzwyczaja je do kokainy, a potem na miesiąc wstrzymuje jej podawanie, po czym przypomina im okoliczności, w których spróbowały jej pierwszy raz, za pomocą sygnału i kolorów klatki, i szczury szaleją. Żeby dostać się do kokainy, naciskają dźwignię, aż padną. Po raz pierwszy odkryliśmy pewną różnicę u zwierząt. Kiedy brakuje kokainy i nic się nie dzieje, epigenom ulega przekształceniom, a geny zostają inaczej oznakowane. Kiedy pojawi się sygnał, ich genom wytworzy fenotyp osobnika uzależnionego.
So we treated these animals with drugs that either increase DNA methylation, which was the epigenetic marker to look at, or decrease epigenetic markings. And we found that if we increased methylation, these animals go even crazier. They become more craving for cocaine. But if we reduce the DNA methylation, the animals are not addicted anymore. We have reprogrammed them. And a fundamental difference between an epigenetic drug and any other drug is that with epigenetic drugs, we essentially remove the signs of experience, and once they're gone, they will not come back unless you have the same experience. The animal now is reprogrammed. So when we visited the animals 30 days, 60 days later, which is in human terms many years of life, they were still not addicted -- by a single epigenetic treatment.
Podaliśmy szczurom leki, które bądź wzmagały metylację DNA, czyli obserwowany znacznik epigenetyczny, bądź ją obniżały. Jak się okazało, wzrost metylacji znacząco nasilał pragnienie spożycia kokainy, jednak przy jej obniżeniu nałóg znikał. Tak przeprogramowaliśmy szczury. Między zwykłym a epigenetycznym lekiem zasadnicza różnica jest taka, że leki epigenetyczne w zasadzie wymazują posiadane doświadczenie, a po ich odstawieniu choroba nie powróci, chyba że powtórzy się pierwotne doświadczenie. Tak wygląda przeprogramowanie. Kiedy zbadaliśmy zwierzęta po 30, 60 dniach, które w warunkach ludzkich równałyby się latom, szczury wciąż były wolne od nałogu w skutek epigenetycznej terapii.
So what did we learn about DNA? DNA is not just a sequence of letters; it's not just a script. DNA is a dynamic movie. Our experiences are being written into this movie, which is interactive. You're, like, watching a movie of your life, with the DNA, with your remote control. You can remove an actor and add an actor. And so you have, in spite of the deterministic nature of genetics, you have control of the way your genes look, and this has a tremendous optimistic message for the ability to now encounter some of the deadly diseases like cancer, mental health, with a new approach, looking at them as maladaptation. And if we can epigenetically intervene, [we can] reverse the movie by removing an actor and setting up a new narrative.
Dowiedzieliśmy się o DNA, że nie jest zwykłą sekwencją liter ani scenariuszem. DNA to dynamiczny film. Doświadczenia są stale wpisywane w ten interaktywny film. To jak oglądanie filmu o waszym DNA, czyli życiu, trzymając pilota w ręku. Możecie usuwać i dodawać aktorów. Pomimo deterministycznej natury genów mamy kontrolę nad tym, jak wyglądają nasze geny. Jest to niezwykle optymistyczna wiadomość. Pojawia się możliwość spojrzenia na niektóre śmiertelne choroby, takie jak nowotwór czy choroby psychiczne, w nowy sposób, jak na błędną adaptację, którą można odwrócić dzięki epigenetycznej interwencji, usuwając z filmu aktora i tworząc nową narrację.
So what I told you today is, our DNA is really combined of two components, two layers of information. One layer of information is old, evolved from millions of years of evolution. It is fixed and very hard to change. The other layer of information is the epigenetic layer, which is open and dynamic and sets up a narrative that is interactive, that allows us to control, to a large extent, our destiny, to help the destiny of our children and to hopefully conquer disease and serious health challenges that have plagued humankind for a long time.
Podsumowując, DNA to połączenie dwóch warstw informacji. Jedna jest stara i ewoluowała przez miliony lat. Jest stała i trudno ją zmienić. Druga warstwa informacji jest epigenetyczna, otwarta i dynamiczna. Tworzy interaktywną narrację, co w dużej mierze pozwala nam kontrolować swój los, los naszych dzieci oraz daje nadzieję na zwalczenie chorób i rozwiązanie ważnych kwestii zdrowotnych, które dotykają ludzkość od dłuższego czasu.
So even though we are determined by our genes, we have a degree of freedom that can set up our life to a life of responsibility.
Mimo że determinują nas geny, istnieje pewien stopień wolności, dzięki której możemy wziąć odpowiedzialność za swoje życie. Dziękuję.
Thank you.
(Brawa)
(Applause)