So it all came to life in a dark bar in Madrid. I encountered my colleague from McGill, Michael Meaney. And we were drinking a few beers, and like scientists do, he told me about his work. And he told me that he is interested in how mother rats lick their pups after they were born. And I was sitting there and saying, "This is where my tax dollars are wasted --
Het begon allemaal in een donkere bar in Madrid. Ik ontmoette mijn collega uit McGill, Michael Meaney. We dronken een paar biertjes en zoals wetenschappers dat doen, vertelde hij me over zijn werk. Hij vertelde me dat hij geïnteresseerd is in de manier waarop moederratten hun jongen likken na hun geboorte. Ik zat daar en zei: "Daar gaat dus mijn belastinggeld aan op.”
(Laughter)
(Gelach)
on this kind of soft science."
Aan dit soort zachte wetenschap."
And he started telling me that the rats, like humans, lick their pups in very different ways. Some mothers do a lot of that, some mothers do very little, and most are in between. But what's interesting about it is when he follows these pups when they become adults -- like, years in human life, long after their mother died. They are completely different animals. The animals that were licked and groomed heavily, the high-licking and grooming, are not stressed. They have different sexual behavior. They have a different way of living than those that were not treated as intensively by their mothers.
Hij begon me te vertellen dat de ratten, net als mensen, hun jongen op heel verschillende manieren likken. Sommige moeders likken veel, andere heel weinig en de meeste er tussenin. Maar het interessantste is wat er gebeurt als ze volwassen zijn -- jaren in menselijk leven -- lang nadat hun moeder is overleden. Het zijn totaal verschillende dieren. De dieren die veel werden gelikt en verzorgd, dus veel-likkers en verzorgers, zijn niet gestrest. Ze vertoonden een verschillend seksueel gedrag. Ze hebben een andere manier van leven dan degenen die niet zo intensief werden behandeld door hun moeders.
So then I was thinking to myself: Is this magic? How does this work? As geneticists would like you to think, perhaps the mother had the "bad mother" gene that caused her pups to be stressful, and then it was passed from generation to generation; it's all determined by genetics. Or is it possible that something else is going on here?
Ik dacht bij mezelf: “Is dit magie? Hoe werkt dit?” Genetici zouden beweren dat het komt doordat hun moeder misschien een ‘slechte moeder’-gen had dat ervoor zorgde dat haar jongen vol stress waren en dat daarna doorgaven generatie na generatie, dat het allemaal bepaald is door de genetica. Of is er hier iets anders aan de hand?
In rats, we can ask this question and answer it. So what we did is a cross-fostering experiment. You essentially separate the litter, the babies of this rat, at birth, to two kinds of fostering mothers -- not the real mothers, but mothers that will take care of them: high-licking mothers and low-licking mothers. And you can do the opposite with the low-licking pups. And the remarkable answer was, it wasn't important what gene you got from your mother. It was not the biological mother that defined this property of these rats. It is the mother that took care of the pups. So how can this work?
Bij ratten kunnen we deze vraag stellen en beantwoorden. We deden een ‘cross-fostering’ experiment. Je haalt de jongen van deze rat bij de geboorte uit elkaar en geeft ze aan twee soorten voedstermoeders -- niet de echte moeders, maar moeders die hen zullen verzorgen: ‘veel-likkende’ moeders en ‘weinig-likkende’ moeders. Je kunt het tegenovergestelde doen met de weinig-likkende pups. Het opmerkelijke antwoord was dat het niet belangrijk was welk gen je kreeg van je moeder. Het was niet de biologische moeder die die eigenschap van de ratten bepaalde. Het is de moeder die zorgde voor de jongen. Hoe kan dit?
I am an a epigeneticist. I am interested in how genes are marked by a chemical mark during embryogenesis, during the time we're in the womb of our mothers, and decide which gene will be expressed in what tissue. Different genes are expressed in the brain than in the liver and the eye. And we thought: Is it possible that the mother is somehow reprogramming the gene of her offspring through her behavior? And we spent 10 years, and we found that there is a cascade of biochemical events by which the licking and grooming of the mother, the care of the mother, is translated to biochemical signals that go into the nucleus and into the DNA and program it differently. So now the animal can prepare itself for life: Is life going to be harsh? Is there going to be a lot of food? Are there going to be a lot of cats and snakes around, or will I live in an upper-class neighborhood where all I have to do is behave well and proper, and that will gain me social acceptance? And now one can think about how important that process can be for our lives.
Ik ben een epigeneticus. Ik ben geïnteresseerd in hoe genen gemarkeerd zijn door een chemische markering tijdens de embryogenese, de tijd die we in de baarmoeder doorbrengen, en die bepaalt welk gen in welk weefsel wordt uitgedrukt. Dat zijn andere genen in de hersenen dan in de lever of het oog. Wij dachten: “Is het mogelijk dat de moeder op een of andere manier het gen van haar nakomelingen door haar gedrag kan herprogrammeren? We werkten er 10 jaar aan en vonden dat er een reeks biochemische gebeurtenissen plaatsvindt waarmee het likken en de verzorging van de moeder, de zorg van de moeder, wordt omgezet in biochemische signalen die doordringen tot de celkern en het DNA en het anders programmeren. Nu kan het dier zich voorbereiden op het leven: gaat het leven hard zijn, gaat er voldoende voedsel zijn, gaan er een hoop katten en slangen ronddwalen? Of zal ik opgroeien in een upper-class wijk waar ik me slechts goed en correct moet gedragen om sociaal geaccepteerd te worden? Je kan je dan afvragen hoe belangrijk dat proces nu is voor onze levens.
We inherit our DNA from our ancestors. The DNA is old. It evolved during evolution. But it doesn't tell us if you are going to be born in Stockholm, where the days are long in the summer and short in the winter, or in Ecuador, where there's an equal number of hours for day and night all year round. And that has such an enormous [effect] on our physiology. So what we suggest is, perhaps what happens early in life, those signals that come through the mother, tell the child what kind of social world you're going to be living in. It will be harsh, and you'd better be anxious and be stressful, or it's going to be an easy world, and you have to be different. Is it going to be a world with a lot of light or little light? Is it going to be a world with a lot of food or little food? If there's no food around, you'd better develop your brain to binge whenever you see a meal, or store every piece of food that you have as fat.
We erven ons DNA van onze voorouders. Het DNA is oud. Het ontwikkelde zich tijdens de evolutie. Maar het vertelt ons niet of je gaat geboren worden in Stockholm, waar de dagen in de zomer lang en in de winter kort zijn, of in Ecuador, waar dag en nacht het hele jaar door even lang zijn. Dat heeft zo’n enorm effect op onze fysiologie. Daarom denken we dat vroeg in het leven de signalen die van de moeder komen het kind vertellen in wat voor sociale wereld het gaat leven. Als hij zwaar zal zijn, kan je maar beter angstig en stressvol zijn, maar in een makkelijke wereld, moet je anders zijn. Wordt het een wereld met veel of weinig licht? Gaat het om een wereld met veel of weinig eten? Als er geen voedsel is, kun je beter je hersenen ontwikkelen om te gaan schrokken als je de kans krijgt of elk stukje voedsel dat je hebt als vet op te slaan.
So this is good. Evolution has selected this to allow our fixed, old DNA to function in a dynamic way in new environments. But sometimes things can go wrong; for example, if you're born to a poor family and the signals are, "You better binge, you better eat every piece of food you're going to encounter." But now we humans and our brain have evolved, have changed evolution even faster. Now you can buy McDonald's for one dollar. And therefore, the preparation that we had by our mothers is turning out to be maladaptive. The same preparation that was supposed to protect us from hunger and famine is going to cause obesity, cardiovascular problems and metabolic disease. So this concept that genes could be marked by our experience, and especially the early life experience, can provide us a unifying explanation of both health and disease.
Dat is goed. De evolutie heeft ervoor gekozen om ons vaste, oude DNA op een dynamische manier te laten functioneren in nieuwe omgevingen. Maar soms gaat het fout. Als je geboren wordt in een arme familie krijg je het signaal: je kunt maar beter schrokken, eet maar elk stuk voedsel dat je gaat tegenkomen. Maar wij mensen hebben met onze breinen de evolutie versneld. Je kunt nu bij McDonald's voor één dollar eten kopen. En nu blijkt de voorbereiding die we van onze moeders kregen averechts te werken. Dezelfde voorbereiding die ons moest beschermen tegen honger en hongersnood leidt nu tot overgewicht, cardiovasculaire problemen en stofwisselingsziekten. Het idee dat genen door onze ervaring kunnen worden gemarkeerd, en dan vooral de vroege levenservaring, kan ons een verbindende verklaring geven voor zowel gezondheid als ziekte.
But is true only for rats? The problem is, we cannot test this in humans, because ethically, we cannot administer child adversity in a random way. So if a poor child develops a certain property, we don't know whether this is caused by poverty or whether poor people have bad genes. So geneticists will try to tell you that poor people are poor because their genes make them poor. Epigeneticists will tell you poor people are in a bad environment or an impoverished environment that creates that phenotype, that property.
Maar geldt dat alleen voor ratten? Het probleem is dat we dit niet kunnen testen bij de mens omdat we ethisch gezien kinderen niet even wat tegenslag kunnen bezorgen. Als dus een arm kind een bepaalde eigenschap ontwikkelt, weten we niet of armoede de oorzaak is of dat arme mensen slechte genen hebben. Genetici zullen je proberen te vertellen dat arme mensen arm zijn omdat hun genen hen arm maken. Epigenetici zullen je vertellen dat arme mensen in een slecht of verarmd milieu verkeren dat dat fenotype, die eigenschap schept.
So we moved to look into our cousins, the monkeys. My colleague, Stephen Suomi, has been rearing monkeys in two different ways: randomly separated the monkey from the mother and reared her with a nurse and surrogate motherhood conditions. So these monkeys didn't have a mother; they had a nurse. And other monkeys were reared with their normal, natural mothers. And when they were old, they were completely different animals. The monkeys that had a mother did not care about alcohol, they were not sexually aggressive. The monkeys that didn't have a mother were aggressive, were stressed and were alcoholics. So we looked at their DNA early after birth, to see: Is it possible that the mother is marking? Is there a signature of the mother in the DNA of the offspring?
Daarom zijn we gaan kijken naar onze neven, de apen. Mijn collega, Stephen Suomi, heeft apen opgevoed op twee verschillende manieren. Op willekeurige wijze scheidde hij apen van hun moeder en bracht ze groot met een verzorgster als een soort stiefmoeder. Deze apen hadden geen moeder; ze hadden een verzorgster Andere apen werden grootgebracht met hun normale, natuurlijke moeders. Eenmaal oud werden ze totaal verschillende dieren. De apen met een moeder gaven niet om alcohol, waren niet seksueel agressief. De apen zonder moeder waren agressief en gestrest en waren alcoholisten. We keken naar hun DNA vroeg na de geboorte, om te zien of de moeders een markering aanbrachten? Is er een teken van de moeder in het DNA van het nageslacht?
These are Day-14 monkeys, and what you see here is the modern way by which we study epigenetics. We can now map those chemical marks, which we call methylation marks, on DNA at a single nucleotide resolution. We can map the entire genome. We can now compare the monkey that had a mother or not. And here's a visual presentation of this. What you see is the genes that got more methylated are red. The genes that got less methylated are green. You can see many genes are changing, because not having a mother is not just one thing -- it affects the whole way; it sends signals about the whole way your world is going to look when you become an adult. And you can see the two groups of monkeys extremely well-separated from each other. How early does this develop? These monkeys already didn't see their mothers, so they had a social experience. Do we sense our social status, even at the moment of birth?
Dit zijn 14 dagen oude apen en dit is de moderne manier waarop we epigenetica bestuderen. We kunnen die chemische merken, die we methylatiemerken noemen in kaart brengen op DNA bij een resolutie van één enkele nucleotide. We kunnen het volledige genoom in kaart brengen. We kunnen nu de apen vergelijken. Hier is een visuele presentatie ervan. De meer gemethyleerde genen zijn rood. De minder gemethyleerde zijn groen. Je kunt zien dat vele genen aan het veranderen zijn, omdat geen moeder hebben niet zomaar één ding is -- het beïnvloedt de hele levensweg. Het vertelt over hoe je wereld er zal gaan uitzien wanneer je opgroeit tot volwassene. Je kunt zien hoe de twee groepen apen zeer goed van elkaar te onderscheiden zijn. Hoe vroeg ontwikkelt zich dit? Deze apen zagen hun moeders niet, dus hadden ze al een sociale ervaring. Voelen we onze sociale status zelfs al aan op het moment van geboorte?
So in this experiment, we took placentas of monkeys that had different social status. What's interesting about social rank is that across all living beings, they will structure themselves by hierarchy. Monkey number one is the boss; monkey number four is the peon. You put four monkeys in a cage, there will always be a boss and always be a peon. And what's interesting is that the monkey number one is much healthier than monkey number four. And if you put them in a cage, monkey number one will not eat as much. Monkey number four will eat [a lot]. And what you see here in this methylation mapping, a dramatic separation at birth of the animals that had a high social status versus the animals that did not have a high status.
In dit experiment namen we placenta's van apen met een verschillende sociale status. Het interessante aan sociale rang is dat alle levende wezens zich structureren door hiërarchie. Aap nummer één is de baas, aap nummer vier is de sukkelaar. Je zet vier apen in een kooi, er zal er altijd een de baas zijn en altijd een de sukkelaar. Wat interessant is, is dat aap nummer één veel gezonder is dan aap nummer vier. Als je ze in een kooi zet, zal aap nummer één niet zo veel eten. Aap nummer vier zal juist veel eten. Je ziet hier in deze methylatiekaart een enorm onderscheid bij de geboorte van de dieren met een hoge sociale status ten opzichte van dieren die geen hoge status hebben.
So we are born already knowing the social information, and that social information is not bad or good, it just prepares us for life, because we have to program our biology differently if we are in the high or the low social status.
We worden geboren met die sociale informatie en dit is op zich niet goed of slecht, het bereidt ons gewoon voor op het leven omdat we onze biologie anders moeten programmeren als we de hoge of juist de lage sociale status hebben.
But how can you study this in humans? We can't do experiments, we can't administer adversity to humans. But God does experiments with humans, and it's called natural disasters.
Maar hoe kun je dit onderzoeken bij de mens? We kunnen geen experimenten doen, we mogen mensen geen tegenspoed bezorgen. Maar God doet experimenten met mensen onder de vorm van natuurrampen.
One of the hardest natural disasters in Canadian history happened in my province of Quebec. It's the ice storm of 1998. We lost our entire electrical grid because of an ice storm when the temperatures were, in the dead of winter in Quebec, minus 20 to minus 30. And there were pregnant mothers during that time. And my colleague Suzanne King followed the children of these mothers for 15 years.
Een van de zwaarste natuurrampen in de geschiedenis van Canada gebeurde in mijn provincie Quebec. Het was de ijsstorm van 1998. We verloren ons hele elektriciteitsnet door een ijsstorm toen de temperaturen in het holst van de winter in Quebec -20 tot -30 waren. Er waren toen vrouwen zwanger. Mijn collega Suzanne King volgde de kinderen van die moeders gedurende 15 jaar.
And what happened was, that as the stress increased -- and here we had objective measures of stress: How long were you without power? Where did you spend your time? Was it in your mother-in-law's apartment or in some posh country home? So all of these added up to a social stress scale, and you can ask the question: How did the children look? And it appears that as stress increases, the children develop more autism, they develop more metabolic diseases and they develop more autoimmune diseases. We would map the methylation state, and again, you see the green genes becoming red as stress increases, the red genes becoming green as stress increases, an entire rearrangement of the genome in response to stress.
Wat gebeurde er als de stress verhoogde -- en hier hadden we objectieve metingen van stress. Hoe lang zat je zonder stroom? Waar bracht je je tijd door? Was het in je schoonmoeders appartement of in een of ander chique landhuis? Dat droeg allemaal bij aan sociale stress en je kunt je de vraag stellen: wat deed dit met de kinderen? Het lijkt erop dat als de spanning toeneemt, de kinderen meer autisme ontwikkelen, meer stofwisselingsziekten en meer auto-immuunziekten. We brachten de methylatietoestand in kaart en zagen weer hoe de groene genen rood kleuren naarmate de stress toeneemt en de rode genen groen als de stress toeneemt, een volledige herschikking van het genoom als reactie op stress.
So if we can program genes, if we are not just the slaves of the history of our genes, that they could be programmed, can we deprogram them? Because epigenetic causes can cause diseases like cancer, metabolic disease and mental health diseases.
Als we genen kunnen programmeren, als we niet alleen slaven van de geschiedenis van onze genen zijn, als ze kunnen worden geprogrammeerd, kunnen we ze dan ook herprogrammeren? Omdat epigenetische oorzaken kunnen leiden tot ziekten als kanker, stofwisselingsziekten en ziekten van geestelijke gezondheid.
Let's talk about cocaine addiction. Cocaine addiction is a terrible situation that can lead to death and to loss of human life. We asked the question: Can we reprogram the addicted brain to make that animal not addicted anymore? We used a cocaine addiction model that recapitulates what happens in humans. In humans, you're in high school, some friends suggest you use some cocaine, you take cocaine, nothing happens. Months pass by, something reminds you of what happened the first time, a pusher pushes cocaine, and you become addicted and your life has changed.
Laten we praten over cocaïneverslaving. Cocaïneverslaving is een vreselijke situatie die kan leiden tot de dood en het verlies van mensenlevens. We stelden de vraag: kunnen we verslaafde hersenen herprogrammeren zodat zij niet meer verslaafd zijn? We gebruikten een model voor cocaïneverslaving dat nabootst wat er gebeurt bij de mens. Als mens zit je op de middelbare school, een paar vrienden raden je wat cocaïne aan, je neemt cocaïne, er gebeurt niets. Maanden gaan voorbij, iets doet je denken aan wat er de eerste keer gebeurd is, een dealer bezorgt je cocaïne, je raakt verslaafd en je leven is veranderd.
In rats, we do the same thing. My colleague, Gal Yadid, he trains the animals to get used to cocaine, then for one month, no cocaine. Then he reminds them of the party when they saw the cocaine the first time by cue, the colors of the cage when they saw cocaine. And they go crazy. They will press the lever to get cocaine until they die. We first determined that the difference between these animals is that during that time when nothing happens, there's no cocaine around, their epigenome is rearranged. Their genes are re-marked in a different way, and when the cue comes, their genome is ready to develop this addictive phenotype.
Bij ratten doen we hetzelfde. Mijn collega, Gal Yadid, gewent dieren aan cocaïne, vervolgens krijgen ze een maand lang geen cocaïne. Dan herinnert hij ze aan het feestje toen ze voor het eerste cocaïne kregen met als signaal de kleuren van de kooi toen ze die cocaïne kregen. Ze gaan over de rooie. Ze duwen op de hendel om cocaïne te krijgen tot ze doodgaan. We hebben eerst vastgesteld dat het verschil tussen deze dieren is dat in de tijd dat er niets gebeurt, en er geen cocaïne is, hun epigenoom herschikt wordt. Hun genen worden op een andere manier gemarkeerd, en wanneer het signaal komt, is hun genoom er klaar voor om dit fenotype van verslaving te ontwikkelen.
So we treated these animals with drugs that either increase DNA methylation, which was the epigenetic marker to look at, or decrease epigenetic markings. And we found that if we increased methylation, these animals go even crazier. They become more craving for cocaine. But if we reduce the DNA methylation, the animals are not addicted anymore. We have reprogrammed them. And a fundamental difference between an epigenetic drug and any other drug is that with epigenetic drugs, we essentially remove the signs of experience, and once they're gone, they will not come back unless you have the same experience. The animal now is reprogrammed. So when we visited the animals 30 days, 60 days later, which is in human terms many years of life, they were still not addicted -- by a single epigenetic treatment.
Dus behandelden we deze dieren met geneesmiddelen die ofwel DNA-methylatie verhogen, de waar te nemen epigenetische markering, ofwel de epigenetische markeringen verlaagden. Het bleek dat als we de methylatie verhoogden, deze dieren zelfs nog gekker werden. Ze gingen nog meer verlangen naar cocaïne. Maar als we de DNA-methylatie verminderden, raakten de dieren van hun verslaving af. We hadden ze gedeprogrammeerd. Een fundamenteel verschil tussen een epigenetisch geneesmiddel en alle andere geneesmiddelen is dat we met epigenetische geneesmiddelen we in wezen de tekenen van de ervaring verwijderen, en zodra ze weg zijn, komen ze niet meer terug, tenzij je dezelfde ervaring hebt. Het dier is nu geherprogrammeerd. Toen we de dieren 30 dagen, 60 dagen later gingen bekijken -- in menselijke termen is dat jaren later -- waren ze nog altijd niet verslaafd en dat door één enkele epigenetische behandeling.
So what did we learn about DNA? DNA is not just a sequence of letters; it's not just a script. DNA is a dynamic movie. Our experiences are being written into this movie, which is interactive. You're, like, watching a movie of your life, with the DNA, with your remote control. You can remove an actor and add an actor. And so you have, in spite of the deterministic nature of genetics, you have control of the way your genes look, and this has a tremendous optimistic message for the ability to now encounter some of the deadly diseases like cancer, mental health, with a new approach, looking at them as maladaptation. And if we can epigenetically intervene, [we can] reverse the movie by removing an actor and setting up a new narrative.
Wat hebben we nu geleerd over DNA? DNA is niet alleen maar een reeks letters; het is niet alleen maar een script. DNA is een dynamische film. Onze ervaringen worden geschreven in deze film, die interactief is. Met DNA kijk je naar een film van je leven als met een afstandsbediening. Je kan acteurs verwijderen of toevoegen. Ondanks de deterministische aard van de genetica, heb je controle over de manier waarop je genen eruitzien. Hierin zit een enorm optimistische boodschap over de mogelijkheid om nu dodelijke ziekten tegen te gaan zoals kanker, geestelijke gezondheid, met een nieuwe aanpak, door ze te bekijken als maladaptatie. Als we epigenetisch kunnen ingrijpen, kunnen we de film terugspoelen en door het verwijderen van een acteur een nieuw verhaal opzetten.
So what I told you today is, our DNA is really combined of two components, two layers of information. One layer of information is old, evolved from millions of years of evolution. It is fixed and very hard to change. The other layer of information is the epigenetic layer, which is open and dynamic and sets up a narrative that is interactive, that allows us to control, to a large extent, our destiny, to help the destiny of our children and to hopefully conquer disease and serious health challenges that have plagued humankind for a long time.
Wat ik jullie vandaag heb verteld is dat ons DNA feitelijk een combinatie van twee componenten is, twee informatielagen. De ene informatielaag is oud, ontwikkeld in miljoenen jaren evolutie. Ze is vast en zeer moeilijk te veranderen. De andere informatielaag is de epigenetische laag, die open en dynamisch is en een verhaal creëert dat interactief is, dat ons in staat stelt om grotendeels ons eigen lot te bepalen, het lot van onze kinderen te helpen en hopelijk de ziektes en ernstige gezondheidsproblemen te overwinnen die de mensheid voor een lange tijd hebben geteisterd.
So even though we are determined by our genes, we have a degree of freedom that can set up our life to a life of responsibility.
Ook al zijn wij door onze genen bepaald toch hebben we een zekere mate van vrijheid die van ons leven een leven van verantwoordelijkheid kan maken.
Thank you.
Bedankt.
(Applause)
(Applaus)