So it all came to life in a dark bar in Madrid. I encountered my colleague from McGill, Michael Meaney. And we were drinking a few beers, and like scientists do, he told me about his work. And he told me that he is interested in how mother rats lick their pups after they were born. And I was sitting there and saying, "This is where my tax dollars are wasted --
Tout cela a commencé dans un bar sombre de Madrid. J'ai rencontré mon collègue de McGill, Michael Meaney. On buvait quelques bières, et comme le font les scientifiques, il m'a parlé de son travail. Il m'a dit qu'il était intéressé par la manière dont les mères rates lèchent leurs petits après leur naissance. Et j'étais assis là, me disant : « C'est donc là que l'argent de mes impôts est gâché,
(Laughter)
(Rires)
on this kind of soft science."
dans cette sorte de science douce. »
And he started telling me that the rats, like humans, lick their pups in very different ways. Some mothers do a lot of that, some mothers do very little, and most are in between. But what's interesting about it is when he follows these pups when they become adults -- like, years in human life, long after their mother died. They are completely different animals. The animals that were licked and groomed heavily, the high-licking and grooming, are not stressed. They have different sexual behavior. They have a different way of living than those that were not treated as intensively by their mothers.
Et il a commencé à me dire que les rats, comme les humains, lèchent leur bébé de manières différentes. Certaines mères sont très attentionnées, d'autres très peu et la majorité sont au milieu. Mais ce qui est intéressant, c'est que quand il suit ces jeunes lorsqu'ils deviennent adultes, l'équivalent de plusieurs années humaines, bien longtemps après la mort de la mère, ce sont des animaux complètement différents. Les animaux qui ont été fortement léchés et brossés, les fortement léchés et brossés, ne sont pas stressés. Ils ont un comportement sexuel différent. Ils ont une manière de vivre différente de ceux dont la mère n'a pas pris autant soin.
So then I was thinking to myself: Is this magic? How does this work? As geneticists would like you to think, perhaps the mother had the "bad mother" gene that caused her pups to be stressful, and then it was passed from generation to generation; it's all determined by genetics. Or is it possible that something else is going on here?
Et donc, je me demandais : est-ce de la magie ? Comment ça marche ? Un généticien aimerait vous faire croire que la mère avait peut-être un gène de « mauvaise mère » qui a rendu ses petits stressés et qui a été transmis de génération en génération, ça serait déterminé par la génétique. Ou est-il possible que quelque chose d'autre se passe ?
In rats, we can ask this question and answer it. So what we did is a cross-fostering experiment. You essentially separate the litter, the babies of this rat, at birth, to two kinds of fostering mothers -- not the real mothers, but mothers that will take care of them: high-licking mothers and low-licking mothers. And you can do the opposite with the low-licking pups. And the remarkable answer was, it wasn't important what gene you got from your mother. It was not the biological mother that defined this property of these rats. It is the mother that took care of the pups. So how can this work?
Chez les rats, on peut tester cette question et y répondre. Ce que l'on a fait est une expérience d'adoptions croisées. Il suffit de séparer la portée, les bébés de cette rate, à la naissance, donnés à deux types de mères adoptives, pas leur vraie mère, mais des mères qui s'occuperont d'eux, des mères attentionnées et des mères qui le sont moins. Et on peut faire l'inverse avec des petits moins soignés. Et la réponse étonnante était que le gène reçu de la mère n'était pas important. Ce n'était pas la mère biologique qui définissait le comportement des bébés, c'était la mère qui les élèvait. Comment cela peut-il marcher ?
I am an a epigeneticist. I am interested in how genes are marked by a chemical mark during embryogenesis, during the time we're in the womb of our mothers, and decide which gene will be expressed in what tissue. Different genes are expressed in the brain than in the liver and the eye. And we thought: Is it possible that the mother is somehow reprogramming the gene of her offspring through her behavior? And we spent 10 years, and we found that there is a cascade of biochemical events by which the licking and grooming of the mother, the care of the mother, is translated to biochemical signals that go into the nucleus and into the DNA and program it differently. So now the animal can prepare itself for life: Is life going to be harsh? Is there going to be a lot of food? Are there going to be a lot of cats and snakes around, or will I live in an upper-class neighborhood where all I have to do is behave well and proper, and that will gain me social acceptance? And now one can think about how important that process can be for our lives.
Je suis un épigénéticien. Je m'intéresse à la manière dont les gènes sont marqués par des agents chimiques pendant l'embryogenèse, lorsque nous sommes dans le ventre de notre mère, et qui décident quels gènes seront exprimés dans quel tissu. Des gènes différents sont exprimés dans le cerveau, le foie ou l’œil. Et on a pensé : est-il possible que la mère reprogramme les gènes de sa progéniture par son comportement ? On y a passé dix ans et on a découvert qu'il y a une cascade d’événements biochimiques par lesquels le léchage et le brossage de la mère, son attention, sont traduits en signaux biochimiques qui vont dans le noyau et dans l'ADN et le programment différemment. Donc maintenant, l'animal peut se préparer à la vie. Est-ce que la vie sera dure ? Va-t-il y avoir beaucoup de nourriture ? Y aura-t-il beaucoup de chats et de serpents aux alentours ? Ou vivra-t-on dans un quartier bourgeois où il faut simplement se comporter correctement et cela permettra d'obtenir l'acceptation sociale ? Nous pouvons nous rendre compte combien ce procédé peut être important dans notre vie.
We inherit our DNA from our ancestors. The DNA is old. It evolved during evolution. But it doesn't tell us if you are going to be born in Stockholm, where the days are long in the summer and short in the winter, or in Ecuador, where there's an equal number of hours for day and night all year round. And that has such an enormous [effect] on our physiology. So what we suggest is, perhaps what happens early in life, those signals that come through the mother, tell the child what kind of social world you're going to be living in. It will be harsh, and you'd better be anxious and be stressful, or it's going to be an easy world, and you have to be different. Is it going to be a world with a lot of light or little light? Is it going to be a world with a lot of food or little food? If there's no food around, you'd better develop your brain to binge whenever you see a meal, or store every piece of food that you have as fat.
Nous héritons de notre ADN par nos ancêtres. Cet ADN est vieux. Il a évolué pendant l'évolution. Mais il ne nous dit pas si nous allons naître à Stockholm, où les jours sont longs en été et courts en hiver, ou en Équateur, où il y a autant d'heures pour le jour et la nuit toute l'année. Et ça a un impact très important sur notre physiologie. Ce que l'on suggère est que peut-être que ce qu'il se passe au début de la vie, ces signaux qui viennent de la mère disent à l'enfant dans quel type de monde social il vivra. Est-ce que ce sera rude et il vaut mieux être anxieux et stressé ? Ou est-ce que ce sera un monde facile où il faudra être différent ? Est-ce que ce sera un monde avec beaucoup ou peu de lumière ? Est-ce que ce sera un monde avec beaucoup ou peu de nourriture ? S'il n'y a pas de nourriture, le cerveau doit développer une attraction compulsive à la nourriture ou stocker chaque repas ingéré sous forme de graisse.
So this is good. Evolution has selected this to allow our fixed, old DNA to function in a dynamic way in new environments. But sometimes things can go wrong; for example, if you're born to a poor family and the signals are, "You better binge, you better eat every piece of food you're going to encounter." But now we humans and our brain have evolved, have changed evolution even faster. Now you can buy McDonald's for one dollar. And therefore, the preparation that we had by our mothers is turning out to be maladaptive. The same preparation that was supposed to protect us from hunger and famine is going to cause obesity, cardiovascular problems and metabolic disease. So this concept that genes could be marked by our experience, and especially the early life experience, can provide us a unifying explanation of both health and disease.
C'est bien. L'évolution a choisi cela pour permettre à notre vieil ADN fixe de fonctionner dynamiquement dans de nouveaux environnements. Mais parfois, cela peut mal se passer. Par exemple, si on naît dans une famille pauvre, les signaux seront : « Tu devrais te goinfrer, manger chaque morceau de nourriture que tu croises. » Mais, nous les humains et notre cerveau avons évolué, avons accéléré l'évolution. On peut à présent acheter un [hamburger] à McDonald pour 1 dollar. Et donc l'entraînement que nous avons eu de notre mère devient inadapté. Cette préparation qui devait nous protéger de la faim et de la famine va causer l'obésité, les problèmes cardiovasculaires et des maladies métaboliques. Ce concept disant que les gènes seraient marqués par notre expérience, en particulier celle du début de notre vie, peut nous fournir une explication unifiée sur la santé et la maladie.
But is true only for rats? The problem is, we cannot test this in humans, because ethically, we cannot administer child adversity in a random way. So if a poor child develops a certain property, we don't know whether this is caused by poverty or whether poor people have bad genes. So geneticists will try to tell you that poor people are poor because their genes make them poor. Epigeneticists will tell you poor people are in a bad environment or an impoverished environment that creates that phenotype, that property.
Mais est-ce vrai seulement pour les rats ? Le problème, c'est qu'on ne peut pas tester cela chez les humains, à cause de l'éthique, on ne peut rendre une enfance éprouvante aléatoirement. Donc, si un enfant pauvre développe certaines propriétés, on ne sait pas si c'est causé par la pauvreté ou par le fait que les gens pauvres ont de mauvais gènes. Les généticiens essaieront de vous dire que les pauvres sont pauvres parce que leurs gènes les ont rendus pauvres. Les épigénéticiens vous diront que les pauvres sont dans un environnement mauvais ou appauvri, qui crée ce phénotype, cette propriété.
So we moved to look into our cousins, the monkeys. My colleague, Stephen Suomi, has been rearing monkeys in two different ways: randomly separated the monkey from the mother and reared her with a nurse and surrogate motherhood conditions. So these monkeys didn't have a mother; they had a nurse. And other monkeys were reared with their normal, natural mothers. And when they were old, they were completely different animals. The monkeys that had a mother did not care about alcohol, they were not sexually aggressive. The monkeys that didn't have a mother were aggressive, were stressed and were alcoholics. So we looked at their DNA early after birth, to see: Is it possible that the mother is marking? Is there a signature of the mother in the DNA of the offspring?
Nous avons donc observé nos cousins, les singes. Mon collègue Stephen Suomi a élevé des singes de deux manières. Séparant aléatoirement le singe de sa mère et l'élevant avec une nourrice dans des conditions de mère de substitution. Ces singes n'avaient pas de mère, ils avaient une nourrice. Et les autres singes étaient élevés avec leur mère naturelle. Et quand ils étaient plus vieux, c'étaient des animaux différents. Les singes qui avaient une mère ne s'intéressaient pas à l'alcool, ils n'étaient pas violents sexuellement. Les singes sans mère étaient agressifs, stressés et alcooliques. On a regardé leur ADN après la naissance, pour voir si la mère les marquait. Y a-t-il une signature de la mère dans l'ADN des enfants ?
These are Day-14 monkeys, and what you see here is the modern way by which we study epigenetics. We can now map those chemical marks, which we call methylation marks, on DNA at a single nucleotide resolution. We can map the entire genome. We can now compare the monkey that had a mother or not. And here's a visual presentation of this. What you see is the genes that got more methylated are red. The genes that got less methylated are green. You can see many genes are changing, because not having a mother is not just one thing -- it affects the whole way; it sends signals about the whole way your world is going to look when you become an adult. And you can see the two groups of monkeys extremely well-separated from each other. How early does this develop? These monkeys already didn't see their mothers, so they had a social experience. Do we sense our social status, even at the moment of birth?
Ce sont des singes au jour 14 et ce que vous voyez ici est la manière moderne dont on étudie l'épigénétique. On représente les marqueurs chimiques, appelés marqueurs de méthylation, sur l'ADN, à l'échelle d'un nucléotide. On peut représenter le génome entier. On peut comparer le singe qui a eu une mère et celui qui n'en a pas eu. Et en voici une présentation visuelle. Vous voyez les gènes qui ont été plus méthylés en rouge. Les gènes qui ont été moins méthylés sont verts. Vous pouvez voir que beaucoup de gènes changent, Parce que ne pas avoir de mère n'est pas un simple fait, ça affecte l'ensemble. Ça nous envoie des signaux sur ce à quoi va ressembler notre monde quand nous devenons adulte. Et vous pouvez voir que les deux groupes de singes sont extrêmement bien séparés. A partir de quel stade cela va-t-il se développer ? Ces singes n'ont déjà pas vu leur mère donc ils ont eu une expérience sociale. Peut-on sentir notre statut social avant même de naître ?
So in this experiment, we took placentas of monkeys that had different social status. What's interesting about social rank is that across all living beings, they will structure themselves by hierarchy. Monkey number one is the boss; monkey number four is the peon. You put four monkeys in a cage, there will always be a boss and always be a peon. And what's interesting is that the monkey number one is much healthier than monkey number four. And if you put them in a cage, monkey number one will not eat as much. Monkey number four will eat [a lot]. And what you see here in this methylation mapping, a dramatic separation at birth of the animals that had a high social status versus the animals that did not have a high status.
Dans cette expérience, on a pris des placentas de singes de statuts sociaux différents. Ce qui est intéressant avec le statut social, c'est que tous les êtres vivants vont se structurer selon une hiérarchie. Le singe numéro un est le chef. Le singe numéro quatre est l'ouvrier. Et lorsque l'on met quatre singes en cage, il y aura toujours un chef et un ouvrier. Et, de manière intéressante, le singe numéro un a une meilleure santé que le singe numéro quatre. Et s'ils sont mis dans une cage, le singe numéro un ne mangera pas beaucoup et le singe numéro quatre mangera plus. Ce que vous voyez ici sur cette carte de méthylation, c'est une séparation dès la naissance des animaux avec un haut niveau social, opposés aux animaux qui n'ont pas un haut statut.
So we are born already knowing the social information, and that social information is not bad or good, it just prepares us for life, because we have to program our biology differently if we are in the high or the low social status.
On naît donc en sachant déjà l'information sociale et cette information n'est pas mauvaise ou bonne, elle nous prépare juste à la vie, car on doit programmer notre biologie différemment selon que l'on a un statut social élevé ou non.
But how can you study this in humans? We can't do experiments, we can't administer adversity to humans. But God does experiments with humans, and it's called natural disasters.
Mais comment peut-on étudier ça chez les humains ? On ne peut pas faire d'expériences, on ne peut pas leur imposer une épreuve. Mais Dieu fait des expériences sur nous, ça s'appelle des catastrophes naturelles.
One of the hardest natural disasters in Canadian history happened in my province of Quebec. It's the ice storm of 1998. We lost our entire electrical grid because of an ice storm when the temperatures were, in the dead of winter in Quebec, minus 20 to minus 30. And there were pregnant mothers during that time. And my colleague Suzanne King followed the children of these mothers for 15 years.
Une des plus dures catastrophes naturelles dans l'histoire du Canada a eu lieu dans ma province, le Québec. C'est la tempête de neige de 1998. On a perdu notre réseau électrique entier à cause de cette tempête quand les températures allaient, en plein cœur de l'hiver au Québec, de -20 à -30°C. Et il y avait des femmes enceintes à cette période. Et ma collègue, Suzanne King, a suivi les enfants de ces mères pendant 15 ans.
And what happened was, that as the stress increased -- and here we had objective measures of stress: How long were you without power? Where did you spend your time? Was it in your mother-in-law's apartment or in some posh country home? So all of these added up to a social stress scale, and you can ask the question: How did the children look? And it appears that as stress increases, the children develop more autism, they develop more metabolic diseases and they develop more autoimmune diseases. We would map the methylation state, and again, you see the green genes becoming red as stress increases, the red genes becoming green as stress increases, an entire rearrangement of the genome in response to stress.
Et ce qu'il s'est passé, c'est qu'alors que le stress augmentait -- et nous avions une mesure objective du stress : le temps passé sans électricité, où vous aviez passé ce temps, si c'était dans l'appartement de votre belle-mère ou dans une maison bourgeoise. Tout cela s'additionnait en une échelle de stress social et on s'est posé la question : à quoi ressemblaient les enfants ? Il est apparu qu'avec l'augmentation du stress, les enfants développaient plus d'autisme, ils ont développé plus de maladies métaboliques et ils ont développé plus de maladies auto-immunes. Et on a fait une carte de la méthylation et à nouveau, vous pouvez voir les gènes verts devenir rouges avec le stress. Les gènes rouges devenir verts avec l'augmentation du stress, un réarrangement complet du génome en réponse au stress.
So if we can program genes, if we are not just the slaves of the history of our genes, that they could be programmed, can we deprogram them? Because epigenetic causes can cause diseases like cancer, metabolic disease and mental health diseases.
Donc si nous pouvons programmer nos gènes, si nous ne sommes pas de simples esclaves de l'historique de nos gènes, mais que nous pouvons les programmer, pouvons-nous les déprogrammer ? Car les conséquences de l'épigénétique peuvent être des maladies comme le cancer, des maladies métaboliques et des maladies mentales.
Let's talk about cocaine addiction. Cocaine addiction is a terrible situation that can lead to death and to loss of human life. We asked the question: Can we reprogram the addicted brain to make that animal not addicted anymore? We used a cocaine addiction model that recapitulates what happens in humans. In humans, you're in high school, some friends suggest you use some cocaine, you take cocaine, nothing happens. Months pass by, something reminds you of what happened the first time, a pusher pushes cocaine, and you become addicted and your life has changed.
Parlons de l'addiction à la cocaïne. L'addiction à la cocaïne est une situation terrible, qui peut mener à la mort, et à la perte de vies humaines. On se demande si on peut reprogrammer le cerveau dépendant pour rendre l'animal non dépendant à nouveau. On a utilisé des modèles d'addiction à la cocaïne qui récapitulent ce qu'il se passe chez les humains. Chez les humains, vous êtes au lycée, des amis vous proposent de la cocaïne, vous prenez de la cocaïne, rien ne se passe. Des mois passent, quelque chose vous rappelle la première fois, un dealer vous donne de la cocaïne et vous devenez accro et votre vie a changé.
In rats, we do the same thing. My colleague, Gal Yadid, he trains the animals to get used to cocaine, then for one month, no cocaine. Then he reminds them of the party when they saw the cocaine the first time by cue, the colors of the cage when they saw cocaine. And they go crazy. They will press the lever to get cocaine until they die. We first determined that the difference between these animals is that during that time when nothing happens, there's no cocaine around, their epigenome is rearranged. Their genes are re-marked in a different way, and when the cue comes, their genome is ready to develop this addictive phenotype.
Avec les rats, on fait la même chose. Mon collègue, Gal Yadid, entraîne les animaux à s'habituer à la cocaïne, puis pendant un mois, plus de cocaïne. On leur rappelle alors la première fois qu'ils ont vu de la cocaïne par un signal, les couleurs de la cage quand ils ont vu de la cocaïne, et ils deviennent fous. Ils appuieront sur le bouton pour avoir de la cocaïne jusqu'à en mourir. On a déduit que la différence entre ces animaux est que pendant la période où rien ne se passe, où il n'y a pas de cocaïne, leur épigénome est réarrangé. Leurs gènes sont marqués différemment et quand le signal a lieu, leur génome est prêt à développer le phénotype dépendant.
So we treated these animals with drugs that either increase DNA methylation, which was the epigenetic marker to look at, or decrease epigenetic markings. And we found that if we increased methylation, these animals go even crazier. They become more craving for cocaine. But if we reduce the DNA methylation, the animals are not addicted anymore. We have reprogrammed them. And a fundamental difference between an epigenetic drug and any other drug is that with epigenetic drugs, we essentially remove the signs of experience, and once they're gone, they will not come back unless you have the same experience. The animal now is reprogrammed. So when we visited the animals 30 days, 60 days later, which is in human terms many years of life, they were still not addicted -- by a single epigenetic treatment.
On a donné à ces animaux des médicaments qui augmentent la méthylation de leur ADN, c'étaient les marqueurs épigénétiques à observer, ou diminuent les marqueurs épigénétiques. Et on a trouvé qu'en augmentant la méthylation, ces animaux deviennent encore plus fous. Ils deviennent encore plus accros à la cocaïne. Mais si on diminue la méthylation de l'ADN, l'animal n'est plus dépendant. On l'a reprogrammé. Et la différence fondamentale entre les médicaments épigénétiques et les autres, c'est qu'avec les médicaments épigénétiques, on supprime les signes de l'expérience et une fois supprimés, ils ne reviendront pas à moins d'en refaire l'expérience. L'animal est à présent reprogrammé. Quand on s'intéresse aux animaux 30 ou 60 jours plus tard, ce qui représente plusieurs années de vie humaine, ils n'étaient toujours pas accros, grâce à un seul traitement épigénétique.
So what did we learn about DNA? DNA is not just a sequence of letters; it's not just a script. DNA is a dynamic movie. Our experiences are being written into this movie, which is interactive. You're, like, watching a movie of your life, with the DNA, with your remote control. You can remove an actor and add an actor. And so you have, in spite of the deterministic nature of genetics, you have control of the way your genes look, and this has a tremendous optimistic message for the ability to now encounter some of the deadly diseases like cancer, mental health, with a new approach, looking at them as maladaptation. And if we can epigenetically intervene, [we can] reverse the movie by removing an actor and setting up a new narrative.
Qu'a-t-on appris sur l'ADN ? L'ADN n'est pas seulement une séquence de lettres, ce n'est pas qu'un script. L'ADN est un film dynamique. Nos expériences s'intègrent à ce film, qui est interactif. C'est comme regarder le film de votre vie, par l'ADN, avec une télécommande. Vous pouvez enlever ou ajouter un acteur. Malgré la nature déterministe de la génétique, nous avons le contrôle sur l'aspect de nos gènes et c'est un message très optimiste, du fait de la capacité à regarder certaines maladies mortelles comme le cancer ou les maladies mentales, avec cette nouvelle approche, de les regarder comme de mauvaises adaptations. Et si on peut intervenir épigénétiquement, inverser le film en retirant un acteur et en mettant en place une nouvelle histoire.
So what I told you today is, our DNA is really combined of two components, two layers of information. One layer of information is old, evolved from millions of years of evolution. It is fixed and very hard to change. The other layer of information is the epigenetic layer, which is open and dynamic and sets up a narrative that is interactive, that allows us to control, to a large extent, our destiny, to help the destiny of our children and to hopefully conquer disease and serious health challenges that have plagued humankind for a long time.
Ce que je vous ai dit aujourd'hui, c'est que notre ADN est la combinaison de deux composés, de deux niveaux d'informations. Un niveau d'informations est vieux, il a évolué depuis des millions d'années d'évolution, il est fixe et très dur à modifier. L'autre niveau d'informations est le niveau épigénétique, qui est ouvert et dynamique et met en place une histoire qui est interactive, qui nous permet de contrôler, de manière plus large, notre destin, d'aider le destin de nos enfants et avec un peu de chance de vaincre la maladie et les défis de santé majeurs qui ont rongé l'espèce humaine depuis longtemps.
So even though we are determined by our genes, we have a degree of freedom that can set up our life to a life of responsibility.
Même si nous sommes déterminés par nos gènes, nous avons un degré de liberté qui peut transformer notre vie en une vie de responsabilité.
Thank you.
Merci.
(Applause)
(Applaudissements)