Now, I don't usually like cartoons, I don't think many of them are funny, I find them weird. But I love this cartoon from the New Yorker.
Я не очень люблю карикатуры. Большинство из них кажутся мне не смешными, а странными. Но эта карикатура из «Нью-Йоркера» мне нравится.
(Text: Never, ever think outside the box.) (Laughter)
(Текст: Не смей выходить за рамки этой коробки) (Смех)
So, the guy is telling the cat, don't you dare think outside the box. Well, I'm afraid I used to be the cat. I always wanted to be outside the box. And it's partly because I came to this field from a different background, chemist and a bacterial geneticist. So, what people were saying to me about the cause of cancer, sources of cancer, or, for that matter, why you are who you are, didn't make sense.
Человек говорит коту: «Не смей выходить за рамки этой коробки». Я очень похожа на этого кота. Мне всегда хотелось выйти за рамки привычных суждений. Вот почему я пришла в эту сферу науки из совершенно другой профессии — химик и бактериальный генетик. Всё, что люди говорили мне о причинах рака, источниках рака или об образе жизни, приводящем к болезни — потому что это тоже имеет значение — казалось мне глупостью.
So, let me quickly try and tell you why I thought that and how I went about it. So, to begin with, however, I have to give you a very, very quick lesson in developmental biology, with apologies to those of you who know some biology. So, when your mom and dad met, there is a fertilized egg, that round thing with that little blip. It grows and then it grows, and then it makes this handsome man.
Сейчас я постараюсь объяснить вам, почему я так считала, и как я размышляла. Мы начнём с очень краткого экскурса в биологию развития. Прошу прощения у знатоков биологии. Когда ваши родители встретились, получилась оплодотворённая яйцеклетка — вот эта круглая штучка с пимпочкой. Она становится всё больше и больше, и получается этот симпатичный мужчина.
(Applause)
(Аплодисменты)
So, this guy, with all the cells in his body, all have the same genetic information. So how did his nose become his nose, his elbow his elbow, and why doesn't he get up one morning and have his nose turn into his foot? It could. It has the genetic information. You all remember, dolly, it came from a single mammary cell. So, why doesn't it do it? So, have a guess of how many cells he has in his body. Somewhere between 10 trillion to 70 trillion cells in his body. Trillion! Now, how did these cells, all with the same genetic material, make all those tissues? And so, the question I raised before becomes even more interesting if you thought about the enormity of this in every one of your bodies.
Все клетки в теле этого человека являются носителями одинаковой генетической информации. Как же его нос стал именно носом, а локоть — локтем? Почему его нос в один прекрасный день не превратился в пятку? Такое возможно. У него есть генетическая информация. Мы все помним Долли. Её создали из одной клетки вымени. Так почему же этого не произошло? Угадайте, сколько клеток в организме этого человека? Там примерно от 10 до 70 триллионов клеток. Триллионов! Как все эти клетки с одинаковой генетической информацией образуют разные ткани? Этот вопрос становится ещё интереснее, если задуматься о том, какое огромное количество клеток есть в каждом из нас.
Now, the dominant cancer theory would say that there is a single oncogene in a single cancer cell, and it would make you a cancer victim. Well, this did not make sense to me. Do you even know how a trillion looks? Now, let's look at it. There it comes, these zeroes after zeroes after zeroes. Now, if .0001 of these cells got mutated, and .00001 got cancer, you will be a lump of cancer. You will have cancer all over you. And you're not. Why not?
Основная теория появления рака гласит, что если один онкоген превратит одну клетку тела в раковую клетку, то человек заболеет раком. Для меня это — полнейшая бессмыслица. Вы знаете, как выглядит триллион, хотя бы на бумаге? Давайте посмотрим. Вот сколько нулей! Получается, если .0001 из этих клеток мутирует, и .00001 из этих клеток станет раковой, все клетки станут раковыми. Заболеет весь организм. Но этого не происходит. Почему?
So, I decided over the years, because of a series of experiments that this is because of context and architecture.
Проведя серию многолетних экспериментов, я пришла к выводу, что главными причинами этого являются структура и среда клетки.
And let me quickly tell you some crucial experiment that was able to actually show this. To begin with, I came to work with this virus that causes that ugly tumor in the chicken. Rous discovered this in 1911. It was the first cancer virus discovered, and when I call it "oncogene," meaning "cancer gene." So, he made a filtrate, he took this filter which was the liquid after he passed the tumor through a filter, and he injected it to another chicken, and he got another tumor.
Сейчас я кратко расскажу Вам об очень важном эксперименте, который привёл меня к такому выводу. Сначала я работала с вирусом, который образует в цыплёнке эту уродливую опухоль. Этот вирус был открыт Раусом в 1911 году. Это было первое открытие вируса рака — когда я говорю «онкоген», это означает «ген рака». Раус пропустил опухоль через фильтр, а потом взял полученную жидкость и через шприц ввёл её ещё одному цыплёнку — и у того тоже образовалась опухоль.
So, scientists were very excited, and they said, a single oncogene can do it. All you need is a single oncogene. So, they put the cells in cultures, chicken cells, dumped the virus on it, and it would pile up, and they would say, this is malignant and this is normal.
Учёные были потрясены этим открытием. Они сказали: «Это произошло от одного онкогена. Нужен всего 1 онкоген, чтобы возникла опухоль». Они брали клетки цыплят, помещали их в определённую бактериальную среду, капали на них вирусом, и клетки начинали множиться. В итоге они могли отличить злокачественную опухоль от нормального деления клеток.
And again this didn't make sense to me. So for various reasons, we took this oncogene, attached it to a blue marker, and we injected it into the embryos. Now look at that. There is that beautiful feather in the embryo. Every one of those blue cells are a cancer gene inside a cancer cell, and they're part of the feather. So, when we dissociated the feather and put it in a dish, we got a mass of blue cells. So, in the chicken you get a tumor, in the embryo you don't, you dissociate, you put it in a dish, you get another tumor. What does that mean? That means that microenvironment and the context which surrounds those cells actually are telling the cancer gene and the cancer cell what to do.
Это тоже казалось мне бессмыслицей. По разным причинам мы взяли онкоген, обозначили его синим маркером и ввели в эмбрион цыплёнка. И в эмбрионе образовалось вот такое красивое пёрышко. Эти синие клеточки — гены рака внутри раковой клетки — являются частью пера. Когда мы отделили пёрышко и положили его в ванночку, то синих клеток стало невероятно много. Т.е. в цыплёнке образуется опухоль, а в эмбрионе её нет. Перо отделяют, кладут в ванночку, получают ещё 1 опухоль. Что это значит? Это значит, что микросреда и окружение клеток сигнализируют раковым генам и клеткам, что им делать.
Now, let's take a normal example. The normal example, let's take the human mammary gland. I work on breast cancer. So, here is a lovely human breast. And many of you know how it looks, except that inside that breast, there are all these pretty, developing, tree-like structures. So, we decided that what we like to do is take just a bit of that mammary gland, which is called an "acinus," where there are all these little things inside the breast where the milk goes, and the end of the nipple comes through that little tube when the baby sucks.
Рассмотрим пример на здоровых клетках. Возьмём молочную железу человека. Я работаю с проблемой рака груди. Вот прелестная женская грудь. Многие из вас знают, как она выглядит, а внутри груди находятся вот такие красивые древовидные образования. Мы решили поставить эксперимент: взяли частичку молочной железы, которая называется «ацинус»; по этим маленьким веточкам внутри груди молоко поступает к концу соска и выходит через эту трубочку, когда младенец начинает сосать.
And we said, wonderful! Look at this pretty structure. We want to make this a structure, and ask the question, how do the cells do that? So, we took the red cells -- you see the red cells are surrounded by blue, other cells that squeeze them, and behind it is material that people thought was mainly inert, and it was just having a structure to keep the shape, and so we first photographed it with the electron microscope years and years ago, and you see this cell is actually quite pretty. It has a bottom, it has a top, it is secreting gobs and gobs of milk, because it just came from an early pregnant mouse.
Мы были восхищены этим процессом. Мы захотели воссоздать эту структуру сами и спросили себя: как клетки это делают? Мы взяли красные клетки — посмотрите, красные клетки окружены голубыми клетками, которые сжимают их, а за этими клетками находится ткань, которую раньше считали инертной, и думали, что эта структура просто поддерживает форму груди. Мы впервые сфотографировали её через электронный микроскоп много лет назад. Посмотрите, какая симпатичная клетка! У неё есть низ, у неё есть верх, она выделяет много молока, потому что мы взяли её от беременной мыши.
You take these cells, you put them in a dish, and within three days, they look like that. They completely forget. So you take them out, you put them in a dish, they don't make milk. They completely forget. For example, here is a lovely yellow droplet of milk on the left, there is nothing on the right. Look at the nuclei. The nuclei in the cell on the left is in the animal, the one on the right is in a dish. They are completely different from each other.
Мы взяли эти клетки, положили их в ванночку, и через 3 дня они выглядели вот так. Они полностью утратили свою структуру и функцию. Мы достали их из груди, положили в ванночку, и они перестали образовывать молоко. Они полностью утратили свою функцию. Слева есть прелестная жёлтая капелька молока, справа нет ничего подобного. Взгляните на ядро. Ядро из клетки слева находится в животном, справа же оно в ванночке. Они совершенно не похожи друг на друга.
So, what does this tell you? This tells you that here also, context overrides. In different contexts, cells do different things. But how does context signal? So, Einstein said that "For an idea that does not first seem insane, there is no hope." So, you can imagine the amount of skepticism I received -- couldn't get money, couldn't do a whole lot of other things, but I'm so glad it all worked out.
О чём это говорит? Это говорит о том, что здесь тоже преобладает влияние среды. В разной среде клетки выполняют разные функции. Но как среда отдаёт указания клетке? Эйнштейн сказал: «Если идея с самого начала не кажется безумной, то нет никакой надежды, что она осуществится». Представьте себе, с каким скепсисом ко мне отнеслись. Я никак не могла получить деньги и продолжить исследования, но я очень рада, что у меня всё получилось.
So, we made a section of the mammary gland of the mouse, and all those lovely acini are there, every one of those with the red around them are an acinus, and we said okay, we are going to try and make this, and I said, maybe that red stuff around the acinus that people think there's just a structural scaffold, maybe it has information, maybe it tells the cells what to do, maybe it tells the nucleus what to do. So I said, extracellular matrix, which is this stuff called ECM, signals and actually tells the cells what to do.
Мы сделали срез молочной железы мыши и увидели там эти прелестные ацинусы, жёлтые линии с красными клетками вокруг — это ацинусы. Мы решили попытаться заставить клетку давать молоко. Я сказала: «Может быть, в этих красных клетках вокруг ацинусов, которые люди считают просто каркасом для создания формы груди, заложена вся информация? Может, они указывают клеткам и ядру, что им нужно делать?» Я сформулировала гипотезу: «Внеклеточный матрикс отдаёт клеткам сигналы и указывает им, что нужно делать».
So, we decided to make things that would look like that. We found some gooey material that had the right extracellular matrix in it, we put the cells in it, and lo and behold, in about four days, they got reorganized and on the right, is what we can make in culture. On the left is what's inside the animal, we call it in vivo, and the one in culture was full of milk, the lovely red there is full of milk. So, we Got Milk, for the American audience. All right. And here is this beautiful human cell, and you can imagine that here also, context goes.
Мы решили сделать такие клетки сами. Мы нашли вязкую среду с подходящим внеклеточным матриксом, поместили туда клетки и вот, пожалуйста, через 4 дня они преобразились! Справа то, что мы сделали искусственно. Слева клетки в организме животного — in vivo. И в искусственной клетке было полно молока! Вот в этой красненькой полно молока. Вот так мы сделали молоко для американской публики. Вот красивая клетка человека, здесь тоже среда играет главную роль.
So, what do we do now? I made a radical hypothesis. I said, if it's true that architecture is dominant, architecture restored to a cancer cell should make the cancer cell think it's normal. Could this be done? So, we tried it. In order to do that, however, we needed to have a method of distinguishing normal from malignant, and on the left is the single normal cell, human breast, put in three-dimensional gooey gel that has extracellular matrix, it makes all these beautiful structures. On the right, you see it looks very ugly, the cells continue to grow, the normal ones stop. And you see here in higher magnification the normal acinus and the ugly tumor.
Мы пошли дальше. Я сделала радикальную гипотезу: если строение клетки влияет на её функцию, то, если раковой клетке придать строение нормальной клетки, она будет вести себя как нормальная клетка. Можно ли этого достичь? Мы решились на этот эксперимент. Но сначала нам нужен был метод различения нормальной клетки и болезнетворной. Слева — нормальная клетка груди человека, помещённая в трёхмерный вязкий гель, у которого есть внеклеточный матрикс, образующий все эти красивые структуры. Клетка справа выглядит очень уродливой — болезнетворные клетки продолжают расти, а нормальные останавливаются. Здесь то же самое в увеличенном виде, нормальный ацинус и уродливая опухоль.
So we said, what is on the surface of these ugly tumors? Could we calm them down -- they were signaling like crazy and they have pathways all messed up -- and make them to the level of the normal? Well, it was wonderful. Boggles my mind. This is what we got. We can revert the malignant phenotype.
Мы спросили себя: «Что находится на поверхности этих уродливых опухолей? Можно ли их утихомирить — они отдают сумасшедшие приказы, и из-за этого всё перепуталось — и уменьшить их до уровня нормальных клеток?» Результаты были ошеломительными! Вот что у нас получилось. Мы смогли вернуть болезнетворный фенотип в нормальное состояние.
(Applause)
(Аплодисменты)
And in order to show you that the malignant phenotype I didn't just choose one, here are little movies, sort of fuzzy, but you see that on the left are the malignant cells, all of them are malignant, we add one single inhibitor in the beginning, and look what happens, they all look like that. We inject them into the mouse, the ones on the right, and none of them would make tumors. We inject the other ones in the mouse, 100 percent tumors.
Чтобы вы убедились, что этот болезнетворный фенотип был не просто выбран мной, вот небольшие фрагменты, немного нечёткие, но здесь видно, что клетки слева — болезнетворные. Они все болезнетворные. Мы добавляем всего один ингибитор, и посмотрите, что происходит — они все становятся такими. Мы вводим их в мышь — те, которые справа — и ни одна из них не образует опухолей. Мы вводим в мышь другие клетки — 100% опухолей.
So, it's a new way of thinking about cancer, it's a hopeful way of thinking about cancer. We should be able to be dealing with these things at this level, and these conclusions say that growth and malignant behavior is regulated at the level of tissue organization and that the tissue organization is dependent on the extracellular matrix and the microenvironment. All right, thus form and function interact dynamically and reciprocally. And here is another five seconds of repose, is my mantra. Form and function.
Так что мы нашли новую точку зрения на рак, она более оптимистична. Мы сможем разобраться с этой болезнью на клеточном уровне. Вывод эксперимента: ростом и болезнетворным поведением клеток можно управлять на уровне строения тканей, а строение тканей зависит от внеклеточного матрикса и микросреды. Т.о. форма и функция взаимодействуют и взаимовлияют друг на друга. Передохните немного. Это моя мантра. Форма и функция.
And of course, we now ask, where do we go now? We'd like to take this kind of thinking into the clinic. But before we do that, I'd like you to think that at any given time when you're sitting there, in your 70 trillion cells, the extracellular matrix signaling to your nucleus, the nucleus is signaling to your extracellular matrix and this is how your balance is kept and restored.
Сейчас мы спрашиваем себя: «Куда мы пойдём дальше?» Нам очень нравится думать над этим вопросом. Но перед нашими новыми открытиями я бы хотела, чтобы вы представили себе, что в любой момент, даже сейчас, в 70 триллионах ваших клеток внеклеточный матрикс отдаёт сигналы ядру клетки, а ядро клетки отдаёт сигналы внеклеточному матриксу, и таким образом поддерживается и восстанавливается внутреннее равновесие.
We have made a lot of discoveries, we have shown that extracellular matrix talks to chromatin. We have shown that there's little pieces of DNA on the specific genes of the mammary gland that actually respond to extracellular matrix. It has taken many years, but it has been very rewarding.
Мы уже сделали много открытий: мы увидели, что внеклеточный матрикс взаимодействует с хроматином. Мы увидели, что небольшие отрезки ДНК особенных генов молочной железы реагируют на сигналы внеклеточного матрикса. Для этого потребовалось много лет, но результат стоил того.
And before I get to the next slide, I have to tell you that there are so many additional discoveries to be made. There is so much mystery we don't know. And I always say to the students and post-docs I lecture to, don't be arrogant, because arrogance kills curiosity. Curiosity and passion. You need to always think, what else needs to be discovered? And maybe my discovery needs to be added to or maybe it needs to be changed.
Прежде чем перейти к следующему слайду, я хочу сказать вам, что нам предстоит сделать ещё столько открытий! В мире так много тайн, о которых мы не знаем. На лекциях я всегда говорю своим студентам и аспирантам: «Не будьте высокомерными, потому что высокомерие убивает любознательность». Любознательность и энтузиазм. Всегда нужно думать: «Что ещё можно открыть? Возможно, моё открытие нужно дополнить или изменить?»
So, we have now made an amazing discovery, a post-doc in the lab who is a physicist asked me, what do the cells do when you put them in? What do they do in the beginning when they do? I said, I don't know, we couldn't look at them. We didn't have high images in the old days. So she, being an imager and a physicist, did this incredible thing. This is a single human breast cell in three dimensions. Look at it. It's constantly doing this. Has a coherent movement. You put the cancer cells there, and they do go all over, they do this. They don't do this. And when we revert the cancer cell, it again does this. Absolutely boggles my mind. So the cell acts like an embryo. What an exciting thing.
Недавно мы сделали потрясающее открытие. Моя аспирантка — физик — спросила меня: «А что делают клетки, когда их помещают в ванночку? Что они делают в самом начале процесса деления?» Я ответила: «Не знаю, мы не могли их рассмотреть. Раньше у нас не было такой аппаратуры». Она занимается физикой и графикой, и она сделала вот это чудо. Это клетка человеческой груди в трёхмерном изображении. Посмотрите. Она постоянно делает так. У неё поступательное движение. А раковые клетки двигаются в разные стороны, они делают вот так. Они не делают вот так. А когда мы возвращаем раковую клетку в исходное состояние, она снова делает так. Поразительно! Клетка ведёт себя, как эмбрион. Это удивительное открытие!
So I'd like to finish with a poem. Well I used to love English literature, and I debated in college, which one should I do? And unfortunately or fortunately, chemistry won. But here is a poem from Yeats. I'll just read you the last two lines. It's called "Among the School Children." "O body swayed to music / O brightening glance / How [can we know] the dancer from the dance?" And here is Merce Cunningham, I was fortunate to dance with him when I was younger, and here he is a dancer, and while he is dancing, he is both the dancer and the dance. The minute he stops, we have neither. So it's like form and function.
Я хотела бы закончить выступление стихотворением. Раньше я любила английскую литературу; в колледже я долго думала, что мне выбрать. К сожалению или к счастью, выбрала химию. Но сейчас я прочту вам последние 2 строчки стихотворения Йейтса. Оно называется «Среди школьников». «О тело, что влекомо музыкой, о взор, В той пляске, где неразличим танцор». А это Мерс Каннингем. В молодости мне посчастливилось танцевать с ним. Танцуя, он является одновременно танцором и воплощением танца. Остановился — и нет уже ни того, ни другого. Так и здесь: форма и функция нераздельны.
Now, I'd like to show you a current picture of my group. I have been fortunate to have had these magnificant students and post-docs who have taught me so much, and I have had many of these groups come and go. They are the future and I try to make them not be afraid of being the cat and being told, don't think outside the box.
А это фотография группы моих студентов. Мне посчастливилось учить этих прекрасных студентов и аспирантов, и самой многому учиться у них. У меня было уже очень много подобных групп. Они наше будущее, и я стараюсь научить их не бояться, когда им, как этому коту, говорят: «Не смейте выходить за рамки!»
And I'd like to leave you with this thought. On the left is water coming through the shore, taken from a NASA satellite. On the right, there is a coral. Now if you take the mammary gland and spread it and take the fat away, on a dish it looks like that. Do they look the same? Do they have the same patterns? Why is it that nature keeps doing that over and over again?
Напоследок я поделюсь с вами удивительной мыслью. Слева — вода во время прилива, снятая со спутника НАСА. Справа — коралл. Если мы возьмём молочную железу, растянем её и уберём жир в ванночке, она выглядит вот так. Похоже, правда? Один и тот же рисунок! Почему же природа раз за разом воспроизводит одно и то же?
And I'd like to submit to you that we have sequenced the human genome, we know everything about the sequence of the gene, the language of the gene, the alphabet of the gene, But we know nothing, but nothing, about the language and alphabet of form. So, it's a wonderful new horizon, it's a wonderful thing to discover for the young and the passionate old, and that's me.
Мне хочется рассказать вам о том, что мы разгадали тайну генома человека. Мы знаем всё о последовательности генов, языке генов, алфавите генов, но мы не знаем ровным счётом ничего о языке и алфавите формы. Это чудесный новый горизонт восхитительных новых открытий для молодёжи и увлечённых наукой стариков — то есть для меня.
So go to it!
Так что вперёд!
(Applause)
(Аплодисменты)