Now, I don't usually like cartoons, I don't think many of them are funny, I find them weird. But I love this cartoon from the New Yorker.
În general, nu-mi plac caricaturile, multe nu mi se par amuzante. Le găsesc ciudate. Însă, îmi place această caricatură din New Yorker.
(Text: Never, ever think outside the box.) (Laughter)
Text: Niciodată să nu faci în afara cutiei. (Râsete)
So, the guy is telling the cat, don't you dare think outside the box. Well, I'm afraid I used to be the cat. I always wanted to be outside the box. And it's partly because I came to this field from a different background, chemist and a bacterial geneticist. So, what people were saying to me about the cause of cancer, sources of cancer, or, for that matter, why you are who you are, didn't make sense.
Bărbatul îi spune pisicii să nu-i treacă prin cap să iasă din cutie. Ei bine, mă tem că eu am fost ca această pisică. Întotdeauna doream să fiu „în afara cutiei”. Asta, parţial, pentru că am ajuns în acest domeniu dintr-un mediu diferit. Eram chimistă şi geneticiană specializată în bacterii. Ce îmi spuneau oamenii despre cauza cancerului, sursele cancerului şi motivele pentru care oamenii sunt cum sunt nu avea niciun sens.
So, let me quickly try and tell you why I thought that and how I went about it. So, to begin with, however, I have to give you a very, very quick lesson in developmental biology, with apologies to those of you who know some biology. So, when your mom and dad met, there is a fertilized egg, that round thing with that little blip. It grows and then it grows, and then it makes this handsome man.
Voi încerca rapid să vă spun de ce credeam asta şi cum am procedat. La început, totuşi, trebuie să vă ţin o scurtă lecţie despre biologia dezvoltării, cu scuzele de rigoare pentru cei care ştiți ceva biologie. Aşadar, din întâlnirea părinţilor voştri a apărut un ovul fecundat, acel lucru rotund cu codiţă. El creşte şi creşte, apoi se transformă într-un bărbat arătos.
(Applause)
(Aplauze)
So, this guy, with all the cells in his body, all have the same genetic information. So how did his nose become his nose, his elbow his elbow, and why doesn't he get up one morning and have his nose turn into his foot? It could. It has the genetic information. You all remember, dolly, it came from a single mammary cell. So, why doesn't it do it? So, have a guess of how many cells he has in his body. Somewhere between 10 trillion to 70 trillion cells in his body. Trillion! Now, how did these cells, all with the same genetic material, make all those tissues? And so, the question I raised before becomes even more interesting if you thought about the enormity of this in every one of your bodies.
Aşadar, toate celulele din corpul acestui tip dispun de aceeaşi informaţie genetică. Cum de nasul său a devenit nas, cotul - cot, de ce dimineaţa când se trezeşte nasul nu i s-a transformat în picior peste noapte? Ar putea. Are informaţie genetică. V-o amintiţi pe Dolly. Ea provenea dintr-o singură celulă mamară. Deci, de ce nu se întâmplă asta? Ghiciţi câte celule are în corp. Între 10 trilioane şi 70 de trilioane de celule. Trilioane! În ce mod aceste celule, toate cu acelaşi material genetic, au făcut toate acele ţesuturi? Întrebarea pe care am pus-o mai devreme devine şi mai interesantă dacă vă gândiţi la acest număr imens din corpurile fiecăruia dintre voi.
Now, the dominant cancer theory would say that there is a single oncogene in a single cancer cell, and it would make you a cancer victim. Well, this did not make sense to me. Do you even know how a trillion looks? Now, let's look at it. There it comes, these zeroes after zeroes after zeroes. Now, if .0001 of these cells got mutated, and .00001 got cancer, you will be a lump of cancer. You will have cancer all over you. And you're not. Why not?
Principala teorie legată de cancer spune că dacă există o singură oncogenă într-o singură celulă canceroasă, asta vă poate transforma într-o victimă a cancerului. Pentru mine asta nu prea are sens. Ştiţi cum arată un trilion? Să aruncăm o privire. Iată-l, zerouri după zerouri după zerouri. Dacă 0,0001 din aceste celule ar suferi mutaţii şi 0,00001 dintre ele ar deveni canceroase, aţi fi plini de cancer. Aţi avea cancer peste tot. Dar nu aveţi. De ce nu?
So, I decided over the years, because of a series of experiments that this is because of context and architecture.
De-a lungul anilor, în urma unei serii de experimente, am ajuns la concluzia că asta se datorează contextului şi arhitecturii.
And let me quickly tell you some crucial experiment that was able to actually show this. To begin with, I came to work with this virus that causes that ugly tumor in the chicken. Rous discovered this in 1911. It was the first cancer virus discovered, and when I call it "oncogene," meaning "cancer gene." So, he made a filtrate, he took this filter which was the liquid after he passed the tumor through a filter, and he injected it to another chicken, and he got another tumor.
Daţi-mi voie să vă povestesc repede despre un experiment crucial care a demonstrat asta. Am avut ocazia să lucrez cu un virus care cauzează o tumoare urâtă la găini. Rous a făcut descoperirea asta în 1911. A fost primul virus de cancer descoperit. Îl numesc „oncogen”, însemnând „genă de cancer”. Aşadar, el a făcut un filtrat, a luat acest lichid, lichidul rezultat după trecerea tumorii printr-un filtru, l-a injectat în altă găină şi a obţinut altă tumoră.
So, scientists were very excited, and they said, a single oncogene can do it. All you need is a single oncogene. So, they put the cells in cultures, chicken cells, dumped the virus on it, and it would pile up, and they would say, this is malignant and this is normal.
Oamenii de ştiinţă au fost foarte entuziasmaţi. Au concluzionat că o singură genă oncogenă poate face asta. Era nevoie doar de o singură oncogenă. Au pus celulele de găină în culturi şi au adăugat virusul. Celulele s-au înmulţit, iar ei observau care e malignă şi care e normală.
And again this didn't make sense to me. So for various reasons, we took this oncogene, attached it to a blue marker, and we injected it into the embryos. Now look at that. There is that beautiful feather in the embryo. Every one of those blue cells are a cancer gene inside a cancer cell, and they're part of the feather. So, when we dissociated the feather and put it in a dish, we got a mass of blue cells. So, in the chicken you get a tumor, in the embryo you don't, you dissociate, you put it in a dish, you get another tumor. What does that mean? That means that microenvironment and the context which surrounds those cells actually are telling the cancer gene and the cancer cell what to do.
Din nou, asta nu prea are sens pentru mine. Astfel, din diferite motive, am luat acest oncogen, i-am ataşat un marker albastru şi l-am injectat în embrioni. Priviţi. Se vede un fel de pană frumoasă în interiorul embrionului. Fiecare dintre acele celule albastre are o genă canceroasă înăuntrul unei celule canceroase şi împreună fac parte din acea pană. După ce am disociat pana şi am pus-o într-un vas, am obţinut o masă de celule albastre. Aşadar, găina a dezvoltat o tumoare, dar embrionul, nu. Dacă o disociezi şi o pui într-un vas, obţii altă tumoare. Ce înseamnă asta? Înseamnă că acel micromediu şi contextul care înconjoară acele celule îi spun, de fapt, genei de cancer şi celulei canceroase ce să facă.
Now, let's take a normal example. The normal example, let's take the human mammary gland. I work on breast cancer. So, here is a lovely human breast. And many of you know how it looks, except that inside that breast, there are all these pretty, developing, tree-like structures. So, we decided that what we like to do is take just a bit of that mammary gland, which is called an "acinus," where there are all these little things inside the breast where the milk goes, and the end of the nipple comes through that little tube when the baby sucks.
Să luăm un exemplu obişnuit. Să zicem, glanda mamară umană. Eu lucrez în domeniul cancerului la sân. Iată un sân minunat. Mulţi dintre voi ştiu cum arată. În interior există o varietate de structuri de formă arborescentă care se dezvoltă. Am hotarât să recoltăm un fragment din acea glandă mamară, care se numeşte acin, unde se află toate aceste formațiuni mici din interiorul sânului, pe unde trece laptele, iar capătul sfârcului iese prin acel mic tub atunci când bebeluşul suge.
And we said, wonderful! Look at this pretty structure. We want to make this a structure, and ask the question, how do the cells do that? So, we took the red cells -- you see the red cells are surrounded by blue, other cells that squeeze them, and behind it is material that people thought was mainly inert, and it was just having a structure to keep the shape, and so we first photographed it with the electron microscope years and years ago, and you see this cell is actually quite pretty. It has a bottom, it has a top, it is secreting gobs and gobs of milk, because it just came from an early pregnant mouse.
Ne-am zis: Minunat! Uite ce structură drăguţă. Vroiam să facem o asemenea structură şi ne-am întrebat cum fac celulele asta? Aşa că am luat celulele roşii - vedeţi celulele roşii înconjurate de unele albastre, alte celule care le comprimă, iar în spatele lor se află o materie pe care oamenii o credeau inertă, având o structură doar pentru a menţine forma. La început, am fotografiat-o cu microscopul electronic cu ani în urmă, şi vedeţi, această celulă e chiar drăguţă. Are un capăt, are un vârf, secretă mult lapte, deoarece provine de la un şoarece gestant.
You take these cells, you put them in a dish, and within three days, they look like that. They completely forget. So you take them out, you put them in a dish, they don't make milk. They completely forget. For example, here is a lovely yellow droplet of milk on the left, there is nothing on the right. Look at the nuclei. The nuclei in the cell on the left is in the animal, the one on the right is in a dish. They are completely different from each other.
Luăm aceste celule, le punem într-un vas şi după trei zile arată astfel. Uită complet. Le scoatem, le punem într-un alt vas şi de data asta nu mai secretă lapte. Au uitat complet. De exemplu, aici avem o picătură galbenă de lapte, pe când în dreapta nu e nimic. Priviţi nucleele. Nucleul celulei din stânga este în animal, cel din dreapta e într-un vas. Sunt complet diferite.
So, what does this tell you? This tells you that here also, context overrides. In different contexts, cells do different things. But how does context signal? So, Einstein said that "For an idea that does not first seem insane, there is no hope." So, you can imagine the amount of skepticism I received -- couldn't get money, couldn't do a whole lot of other things, but I'm so glad it all worked out.
Ce ne spune asta? Ne spune că şi aici contextul prevalează. În contexte diferite, celulele se comportă diferit. În ce mod semnalizează contextul? Einstein spunea: "Pentru o idee care nu pare nebunească la început nu există speranţă." Imaginaţi-vă cu cât scepticism am fost privită, nu puteam obţine fonduri, nu puteam face o grămadă de lucruri, dar sunt bucuroasă că s-au rezolvat toate.
So, we made a section of the mammary gland of the mouse, and all those lovely acini are there, every one of those with the red around them are an acinus, and we said okay, we are going to try and make this, and I said, maybe that red stuff around the acinus that people think there's just a structural scaffold, maybe it has information, maybe it tells the cells what to do, maybe it tells the nucleus what to do. So I said, extracellular matrix, which is this stuff called ECM, signals and actually tells the cells what to do.
Am secţionat glanda mamară a şoarecelui şi toţi acei acini sunt acolo. Aceia înconjuraţi de roşu sunt acini. Am decis să încercăm să facem asta. M-am gândit, poate porțiunea roşie din jurul acinului, despre care se crede că e doar suport structural, conţine informaţii, poate că spune celulelor sau nucleului ce să facă. Matricea extracelulară semnalizează şi spune celulelor ce să facă.
So, we decided to make things that would look like that. We found some gooey material that had the right extracellular matrix in it, we put the cells in it, and lo and behold, in about four days, they got reorganized and on the right, is what we can make in culture. On the left is what's inside the animal, we call it in vivo, and the one in culture was full of milk, the lovely red there is full of milk. So, we Got Milk, for the American audience. All right. And here is this beautiful human cell, and you can imagine that here also, context goes.
Am hotărât să facem lucruri care arată astfel. Am găsit nişte materie vâscoasă care avea matricea extracelulară potrivită, am pus celulele în ea şi, iată, în patru zile s-au reorganizat. În dreapta avem ceea ce obţinem din cultură. În stânga e ceea ce-i în interiorul animalului - pe care-l numim in vivo. Cea din cultură era plină de lapte, cea roşie de acolo. Aşadar, am obţinut lapte. În regulă. Aici avem o minunată celulă umană. Şi în acest caz contextul funcţionează.
So, what do we do now? I made a radical hypothesis. I said, if it's true that architecture is dominant, architecture restored to a cancer cell should make the cancer cell think it's normal. Could this be done? So, we tried it. In order to do that, however, we needed to have a method of distinguishing normal from malignant, and on the left is the single normal cell, human breast, put in three-dimensional gooey gel that has extracellular matrix, it makes all these beautiful structures. On the right, you see it looks very ugly, the cells continue to grow, the normal ones stop. And you see here in higher magnification the normal acinus and the ugly tumor.
Aşadar, ce facem acum? Am făcut o ipoteză radicală. Am presupus că dacă arhitectura e dominantă, arhitectura restaurată a unei celule canceroase ar trebui să facă celula să „creadă” că e normală. Se poate realiza asta? Noi am încercat. Pentru a face asta, însă, aveam nevoie de o metodă de a distinge normalul de malign. În stânga avem o celulă normală din sân pusă într-un gel tridimensional, care are matrice extracelulară ce ajută la crearea acestor minunate structuri. În dreapta, vedeţi, nu arată deloc bine. Celulele continuă să crească. Cele normale se opresc. Aici vedeți amplificat acinul normal şi tumora cea urâtă.
So we said, what is on the surface of these ugly tumors? Could we calm them down -- they were signaling like crazy and they have pathways all messed up -- and make them to the level of the normal? Well, it was wonderful. Boggles my mind. This is what we got. We can revert the malignant phenotype.
Ne-am întrebat ce se află pe suprafaţa acestor tumori. Am putea să le „liniştim”? Semnalizau puternic, căile de semnal erau date peste cap. Am putea să le facem să revină la normal? Ei bine, a fost minunat. Incredibil. Iată ce am obţinut. Putem inversa fenotipul malign.
(Applause)
(Aplauze)
And in order to show you that the malignant phenotype I didn't just choose one, here are little movies, sort of fuzzy, but you see that on the left are the malignant cells, all of them are malignant, we add one single inhibitor in the beginning, and look what happens, they all look like that. We inject them into the mouse, the ones on the right, and none of them would make tumors. We inject the other ones in the mouse, 100 percent tumors.
Ca să vă arăt fenotipul malign, nu am ales unul singur. Iată nişte clipuri, un pic cam neclare, în care vedeți în stânga celulele maligne. Toate acestea sunt maligne. Adăugăm un singur inhibitor la început şi iată ce se întâmplă. Toate arată aşa. Le injectăm în şoarece pe cele din dreapta. Niciuna nu dă naştere la tumori. Le injectăm pe celelalte în şoarece. 100% tumori.
So, it's a new way of thinking about cancer, it's a hopeful way of thinking about cancer. We should be able to be dealing with these things at this level, and these conclusions say that growth and malignant behavior is regulated at the level of tissue organization and that the tissue organization is dependent on the extracellular matrix and the microenvironment. All right, thus form and function interact dynamically and reciprocally. And here is another five seconds of repose, is my mantra. Form and function.
Aşadar, acesta e un nou mod de a concepe cancerul, care ne dă speranţă. Ar trebui să putem controla lucrurile la acest nivel. Aceste concluzii arată că creşterea şi comportamentul malign sunt reglate la nivelul organizării ţesutului, care, la rândul său, este dependentă de matricea extracelulară şi de micromediu. Deci, forma şi funcţia interacţionează dinamic şi reciproc. Iată, în cinci secunde de repaus, mantra mea: „Formă şi funcţie”.
And of course, we now ask, where do we go now? We'd like to take this kind of thinking into the clinic. But before we do that, I'd like you to think that at any given time when you're sitting there, in your 70 trillion cells, the extracellular matrix signaling to your nucleus, the nucleus is signaling to your extracellular matrix and this is how your balance is kept and restored.
Bineînţeles, urmează întrebarea: de aici, încotro? Am dori să aducem genul ăsta de gândire în clinici. Dar, înainte de a face asta, aş vrea să vă gândiţi că în orice moment, când staţi aici, în cele 70 de trilioane de celule ale voastre, matricea extracelulară trimite semnale nucleului, iar nucleul semnalizează înapoi matricei extracelulare şi în felul acesta echilibrul corpului vostru este păstrat şi refăcut.
We have made a lot of discoveries, we have shown that extracellular matrix talks to chromatin. We have shown that there's little pieces of DNA on the specific genes of the mammary gland that actually respond to extracellular matrix. It has taken many years, but it has been very rewarding.
Am făcut multe descoperiri. Am demonstrat că matricea celulară comunică cu cromatina. Am arătat că există fragmente mici de ADN pe genele specifice glandei mamare, care răspund matricei extracelulare. Ne-a luat mulţi ani să ajungem aici, dar avem şi multe satisfacţii.
And before I get to the next slide, I have to tell you that there are so many additional discoveries to be made. There is so much mystery we don't know. And I always say to the students and post-docs I lecture to, don't be arrogant, because arrogance kills curiosity. Curiosity and passion. You need to always think, what else needs to be discovered? And maybe my discovery needs to be added to or maybe it needs to be changed.
Înainte să trec la următorul diapozitiv, trebuie să vă spun că mai sunt atâtea descoperiri de făcut. Sunt atâtea mistere despre care nu ştim nimic. Întotdeauna le spun studenţilor şi cercetătorilor postdoctorali cu care am cursuri: nu fiți aroganţi, căci aroganţa ucide curiozitatea. Curiozitate şi pasiune. Mereu întreabă-te: ce mai trebuie descoperit? Oare descoperirea mea necesită completări sau modificări?
So, we have now made an amazing discovery, a post-doc in the lab who is a physicist asked me, what do the cells do when you put them in? What do they do in the beginning when they do? I said, I don't know, we couldn't look at them. We didn't have high images in the old days. So she, being an imager and a physicist, did this incredible thing. This is a single human breast cell in three dimensions. Look at it. It's constantly doing this. Has a coherent movement. You put the cancer cells there, and they do go all over, they do this. They don't do this. And when we revert the cancer cell, it again does this. Absolutely boggles my mind. So the cell acts like an embryo. What an exciting thing.
Am făcut o descoperire uimitoare de curând. O fiziciană postdoctorală din laborator m-a întrebat ce fac celulele când le pui înăuntru. Ce fac la început? I-am spus, nu ştiu, nu le-am putut vedea. Nu aveam imagini de mare detaliu în trecut. Aşa că ea, fiind specialistă în imagistică şi fiziciană, a făcut ceva incredibil. Asta e o singură celulă tridimensională de sân uman. Priviţi. Face aşa în mod constant. Are o mişcare coerentă. Dacă punem celule canceroase acolo, se mişcă aleator, Așa. Nu aşa. Iar când își revin fac din nou aşa. Îţi stă mintea-n loc. Aşadar, celula se comportă ca un embrion. Cât de interesant!
So I'd like to finish with a poem. Well I used to love English literature, and I debated in college, which one should I do? And unfortunately or fortunately, chemistry won. But here is a poem from Yeats. I'll just read you the last two lines. It's called "Among the School Children." "O body swayed to music / O brightening glance / How [can we know] the dancer from the dance?" And here is Merce Cunningham, I was fortunate to dance with him when I was younger, and here he is a dancer, and while he is dancing, he is both the dancer and the dance. The minute he stops, we have neither. So it's like form and function.
Aş dori să închei cu o poezie. Mi-a plăcut mult literatura engleză, mă tot gândeam în facultate ce studii să urmez. Şi din fericire sau nefericire, chimia a învins. Iată o poezie de Yeats. O să vă citesc doar ultimele două rânduri. Se numeşte „Printre elevi”. „O, trup dansând, de muzică vrăjit, / Au poţi - cu ochiul tău strălucitor - Din dans să mi-l distingi pe dansator?” (trad. Aurel Covaci) Iată-l aici pe Merce Cunningham. Am avut şansa să dansez cu el când eram tânără. Iată-l aici, dansând, în timp ce dansează, el este, în acelaşi timp, şi dansator şi dans. În clipa în care se opreşte, nu mai avem nici dansator, nici dans. La fel este cu forma şi funcţia.
Now, I'd like to show you a current picture of my group. I have been fortunate to have had these magnificant students and post-docs who have taught me so much, and I have had many of these groups come and go. They are the future and I try to make them not be afraid of being the cat and being told, don't think outside the box.
Acum aş dori să vă arăt o poză cu grupul meu. Am avut norocul să lucrez cu aceşti minunaţi studenţi şi cercetători postdoctorali, care m-au învăţat atât de multe. Am avut multe astfel de grupuri. Ei sunt viitorul şi eu încerc să-i fac să nu se teamă să fie pisica aceea căreia i se spune să nu iasă în afara cutiei.
And I'd like to leave you with this thought. On the left is water coming through the shore, taken from a NASA satellite. On the right, there is a coral. Now if you take the mammary gland and spread it and take the fat away, on a dish it looks like that. Do they look the same? Do they have the same patterns? Why is it that nature keeps doing that over and over again?
Aş dori să vă las cu acest gând. În stânga vedem apa venind spre mal, o imagine luată de un satelit NASA. În dreapta, avem un coral. Dacă luăm glanda mamară, o întindem şi îndepărtăm ţesutul gras, arată aşa. Arată la fel? Au acelaşi model reticular? De ce natura reia forma asta la nesfârşit?
And I'd like to submit to you that we have sequenced the human genome, we know everything about the sequence of the gene, the language of the gene, the alphabet of the gene, But we know nothing, but nothing, about the language and alphabet of form. So, it's a wonderful new horizon, it's a wonderful thing to discover for the young and the passionate old, and that's me.
Aş vrea să vă reamintesc că am identificat harta genomului uman, ştim totul despre secvenţa genelor, limbajul genelor, alfabetul genelor. Dar nu ştim absolut nimic despre limbajul şi alfabetul formei. Iată un nou orizont minunat, un lucru minunat de descoperit pentru cei tineri sau cei pasionaţi mai în vârstă, ca mine.
So go to it!
Aşa că, la treabă!
(Applause)
(Aplauze)