Now, I don't usually like cartoons, I don't think many of them are funny, I find them weird. But I love this cartoon from the New Yorker.
Bem, normalmente eu não gosto de tirinhas, não acho muitas delas engraçadas, acho meio estranhas. Mas eu amo essa aqui do New Yorker.
(Text: Never, ever think outside the box.) (Laughter)
(Texto: Nem pensar fora da caixa.) (Risos)
So, the guy is telling the cat, don't you dare think outside the box. Well, I'm afraid I used to be the cat. I always wanted to be outside the box. And it's partly because I came to this field from a different background, chemist and a bacterial geneticist. So, what people were saying to me about the cause of cancer, sources of cancer, or, for that matter, why you are who you are, didn't make sense.
É o cara dizendo pro gato: Nem pensar fora da caixa. Bom, receio que eu era como esse gato. Sempre quis pensar fora da caixa. Isso, em parte, porque eu vim para este campo de uma formação diferente; química, e geneticista bacteriana. Assim, o que as pessoas vinham me dizendo sobre a causa do câncer, as origens do câncer, ou, nesse sentido, por que você é quem você é, não fazia sentido.
So, let me quickly try and tell you why I thought that and how I went about it. So, to begin with, however, I have to give you a very, very quick lesson in developmental biology, with apologies to those of you who know some biology. So, when your mom and dad met, there is a fertilized egg, that round thing with that little blip. It grows and then it grows, and then it makes this handsome man.
Então, deixe-me tentar explicar rapidamente a vocês porque achava isso e como cheguei a essa conclusão. Contudo, para começar, queria lhes dar uma aulinha bem rápida sobre biologia do desenvolvimento, com minhas desculpas a aqueles que conhecem um pouco de biologia. Bem, quando sua mãe e seu pai se conheceram, resultou um ovo fertilizado, aquela coisa redonda com aquele pequeno bico. Ele vai crescendo, crescendo, e então daí surge esse belo homem.
(Applause)
(Aplausos)
So, this guy, with all the cells in his body, all have the same genetic information. So how did his nose become his nose, his elbow his elbow, and why doesn't he get up one morning and have his nose turn into his foot? It could. It has the genetic information. You all remember, dolly, it came from a single mammary cell. So, why doesn't it do it? So, have a guess of how many cells he has in his body. Somewhere between 10 trillion to 70 trillion cells in his body. Trillion! Now, how did these cells, all with the same genetic material, make all those tissues? And so, the question I raised before becomes even more interesting if you thought about the enormity of this in every one of your bodies.
Então, esse cara, com todas as células em seu corpo, todas possuem a mesma informação genética. Como é que o nariz dele se tornou o nariz, o cotovelo dele, o cotovelo, e por que numa bela manhã ele não levanta e seu nariz não se transforma no pé dele? Poderia. Ele tem a informação genética para tanto. Vocês todos se lembram da Dolly. Ela veio de uma única célula mamária. Então, por que isso não acontece? Bem, adivinhem quantas células ele tem no corpo. Algo entre 10 e 70 trilhões de células no corpo. Trilhões! Como essas células, todas com o mesmo material genético, produzem todos esses tecidos? E a pergunta que fiz anteriomente fica até mais interessante se pensarmos na enormidade disso em cada um de seus corpos.
Now, the dominant cancer theory would say that there is a single oncogene in a single cancer cell, and it would make you a cancer victim. Well, this did not make sense to me. Do you even know how a trillion looks? Now, let's look at it. There it comes, these zeroes after zeroes after zeroes. Now, if .0001 of these cells got mutated, and .00001 got cancer, you will be a lump of cancer. You will have cancer all over you. And you're not. Why not?
Bem, a teoria do câncer dominante diz que existe um único oncogene numa única célula de câncer, e isso faria de você uma vítima do câncer. Bem, isso não fazia sentido para mim. Vocês têm ideia de quanto é um trilhão? Vamos dar uma olhada nesse número. Lá está, zeros e mais zeros e mais zeros. Agora, se 0,0001 dessas células sofrerem mutação e 0,00001 se tornarem cancerosas, você terá um nódulo canceroso. Você terá câncer em você todo. E não é bem assim. Por que não?
So, I decided over the years, because of a series of experiments that this is because of context and architecture.
Bem, com o passar dos anos decidi, por causa de uma série de experimentos, que isso acontece devido ao contexto e a arquitetura.
And let me quickly tell you some crucial experiment that was able to actually show this. To begin with, I came to work with this virus that causes that ugly tumor in the chicken. Rous discovered this in 1911. It was the first cancer virus discovered, and when I call it "oncogene," meaning "cancer gene." So, he made a filtrate, he took this filter which was the liquid after he passed the tumor through a filter, and he injected it to another chicken, and he got another tumor.
Deixem-me falar rapidamente sobre um experimento decisivo que foi capaz de efetivamente demonstrar isso. Para começar, comecei a trabalhar com este vírus que causa aquele tumor feio no frango. Rous o descobriu em 1911. Foi o primeiro vírus de câncer descoberto, e quando o chamo de "oncogene" quero dizer "gene do câncer". Então, ele fez uma filtragem pegou este filtro que era o líquido que sobrou após ele passar o tumor por um filtro, e o injetou em outro frango, conseguindo provocar outro tumor.
So, scientists were very excited, and they said, a single oncogene can do it. All you need is a single oncogene. So, they put the cells in cultures, chicken cells, dumped the virus on it, and it would pile up, and they would say, this is malignant and this is normal.
Os cientistas ficaram muito empolgados e disseram que um simples oncogene podia causar isso. Tudo que se precisa é de um simples oncogene. Então, eles colocaram as células em culturas, células de frango, despejaram o vírus nela, e ela se multiplicou. Aí eles disseram: este é maligno e este é normal.
And again this didn't make sense to me. So for various reasons, we took this oncogene, attached it to a blue marker, and we injected it into the embryos. Now look at that. There is that beautiful feather in the embryo. Every one of those blue cells are a cancer gene inside a cancer cell, and they're part of the feather. So, when we dissociated the feather and put it in a dish, we got a mass of blue cells. So, in the chicken you get a tumor, in the embryo you don't, you dissociate, you put it in a dish, you get another tumor. What does that mean? That means that microenvironment and the context which surrounds those cells actually are telling the cancer gene and the cancer cell what to do.
E, novamente, isso não fazia nenhum sentido para mim. Assim, por diversas razões, pegamos este oncogene, prendemos um marcador azul nele e o injetamos em embriões. Agora, olhem só. Lá está uma linda pena no embrião. Cada uma dessas células azuis é um gene do câncer dentro de uma célula de câncer, e elas são parte da pena. Então, quando separamos a pena e a colocamos num prato, conseguimos uma massa de células azuis. Assim, no frango você tem um tumor, no embrião, não. Você separa, coloca num prato e consegue outro tumor. O que isso significa? Significa que o microambiente e o contexto que cercam essas células na verdade estão dizendo o que fazer ao gene e à célula do câncer.
Now, let's take a normal example. The normal example, let's take the human mammary gland. I work on breast cancer. So, here is a lovely human breast. And many of you know how it looks, except that inside that breast, there are all these pretty, developing, tree-like structures. So, we decided that what we like to do is take just a bit of that mammary gland, which is called an "acinus," where there are all these little things inside the breast where the milk goes, and the end of the nipple comes through that little tube when the baby sucks.
Agora, vamos pegar um exemplo normal. Como exemplo normal, vamos pegar a glândula mamária humana. Eu trabalho com câncer de mama. Então, eis aqui uma bela mama humana. Muitos de vocês conhecem a aparência dela, exceto que, dentro da mama, existem todas essas lindas estruturas em desenvolvimento, com aspecto de árvore. Decidimos que íamos pegar apenas um pouco daquela glândula mamária, que se chama "acinus", em que há todas essas coisas pequenas dentro da mama, por onde o leite jorra, e o fim do mamilo vem até aquele pequeno tubo em que o bebê suga.
And we said, wonderful! Look at this pretty structure. We want to make this a structure, and ask the question, how do the cells do that? So, we took the red cells -- you see the red cells are surrounded by blue, other cells that squeeze them, and behind it is material that people thought was mainly inert, and it was just having a structure to keep the shape, and so we first photographed it with the electron microscope years and years ago, and you see this cell is actually quite pretty. It has a bottom, it has a top, it is secreting gobs and gobs of milk, because it just came from an early pregnant mouse.
E falamos: que maravilha! Olha que estrutura linda. Queremos fazer disso uma estrutura e perguntar: como as células fazem isso? Pegamos células vermelhas - vocês veem que as células vermelhas estão cercadas pelas azuis, outras células que as comprimem, e lá atrás tem um material que as pessoas achavam que estivesse inerte, e que se tratava de uma estrutura apenas para manter a forma. Primeiro fotografamos ela com um microscópio de elétrons há anos atrás, e vocês podem ver como esta célula é mesmo linda. Ela tem uma base, um topo, está secretando gotas e mais gotas de leite, pois veio de uma fêmea de camundongo no início da gravidez.
You take these cells, you put them in a dish, and within three days, they look like that. They completely forget. So you take them out, you put them in a dish, they don't make milk. They completely forget. For example, here is a lovely yellow droplet of milk on the left, there is nothing on the right. Look at the nuclei. The nuclei in the cell on the left is in the animal, the one on the right is in a dish. They are completely different from each other.
Você pega essas células, as coloca num prato e, em três dias, elas ficam assim. Se esquecem completamente. Daí, você as tira, coloca num prato, elas não produzem leite. Se esquecem completamente. Por exemplo, aqui à esquerda está uma fascinante gota amarela de leite. À direita, não tem nada. Olhem para os núcleos. O núcleo da célula da esquerda está num animal; o da direita em um prato. Eles são completamente diferentes um do outro.
So, what does this tell you? This tells you that here also, context overrides. In different contexts, cells do different things. But how does context signal? So, Einstein said that "For an idea that does not first seem insane, there is no hope." So, you can imagine the amount of skepticism I received -- couldn't get money, couldn't do a whole lot of other things, but I'm so glad it all worked out.
Então, o que isso lhes diz? Que aqui também é o contexto que manda. Em contextos diferentes, as células fazem coisas diferentes. Mas como o contexto comanda? Einstein disse que "Se, a princípio, a ideia não for absurda, então não há esperança." Vocês podem imaginar o enorme ceticismo de que fui alvo -- não conseguia dinheiro, não podia fazer uma série de outras coisas, mas estou muito feliz de que tudo acabou bem.
So, we made a section of the mammary gland of the mouse, and all those lovely acini are there, every one of those with the red around them are an acinus, and we said okay, we are going to try and make this, and I said, maybe that red stuff around the acinus that people think there's just a structural scaffold, maybe it has information, maybe it tells the cells what to do, maybe it tells the nucleus what to do. So I said, extracellular matrix, which is this stuff called ECM, signals and actually tells the cells what to do.
Fizemos um corte na glândula mamária do camundongo, e todos aqueles adoráveis acinis estão lá, cada um daqueles com vermelho ao redor é um acinus, Aí dissemos, ok, vamos tentar fazer isso, e eu disse, talvez aquela coisa vermelha, ao redor do acinus, que as pessoas pensam que é apenas um suporte estrutural, contenha informação, talvez ele diga às e aos núcleos células o que fazer. Aí eu disse: matriz extracelular, que é esse negócio chamado MEC, sinaliza e, na verdade, diz às células o que fazer.
So, we decided to make things that would look like that. We found some gooey material that had the right extracellular matrix in it, we put the cells in it, and lo and behold, in about four days, they got reorganized and on the right, is what we can make in culture. On the left is what's inside the animal, we call it in vivo, and the one in culture was full of milk, the lovely red there is full of milk. So, we Got Milk, for the American audience. All right. And here is this beautiful human cell, and you can imagine that here also, context goes.
Então decidimos fazer coisas parecidas com isso. Encontramos um material viscoso que tinha uma matriz extracelular adequada, colocamos as células nele e, eis que, de repente, em aproximadamente quatro dias, eles se reorganizaram e à direita está o que conseguimos fazer na cultura. À esquerda, o que está dentro do animal, que chamamos "in vivo", o que estava na cultura estava cheio de leite, aquele vermelho lindo lá está cheio de leite. Para quem conhece a propaganda que passa nos EUA, "Nós temos leite". Tudo bem. E aqui, essa linda célula humana, vocês podem imaginar que aqui também o contexto manda.
So, what do we do now? I made a radical hypothesis. I said, if it's true that architecture is dominant, architecture restored to a cancer cell should make the cancer cell think it's normal. Could this be done? So, we tried it. In order to do that, however, we needed to have a method of distinguishing normal from malignant, and on the left is the single normal cell, human breast, put in three-dimensional gooey gel that has extracellular matrix, it makes all these beautiful structures. On the right, you see it looks very ugly, the cells continue to grow, the normal ones stop. And you see here in higher magnification the normal acinus and the ugly tumor.
Então, o que fazer agora? Elaborei uma hipótese radical. Pensei, se for verdade que a arquitetura é dominante, arquitetura restaurada de uma célula de câncer deveria fazer a célula de câncer pensar que é normal. Isso poderia ser feito? Nós tentamos. Para fazer isso, no entanto, precisávamos de um método para distinguir o normal do maligno, e à esquerda está a única célula normal, mama humana, colocada num gel viscoso tridimensional que tem matrizes extracelulares, ela apresenta todas essas lindas estruturas. À direita, vocês podem ver como está feio, as células continuam a crescer, as normais param. E vocês podem ver aqui ampliados o acinus normal e o tumor feio.
So we said, what is on the surface of these ugly tumors? Could we calm them down -- they were signaling like crazy and they have pathways all messed up -- and make them to the level of the normal? Well, it was wonderful. Boggles my mind. This is what we got. We can revert the malignant phenotype.
Aí nos perguntamos: o que está na superfície desses tumores feios? A gente conseguiria acalmá-los? - eles estavam sinalizando como loucos e o caminho deles estava todo bagunçado - e fazê-los voltar ao normal? Bem, isso foi maravilhoso. Me encantou. Isso foi o que conseguimos. Conseguimos reverter o fenótipo maligno.
(Applause)
(Aplausos)
And in order to show you that the malignant phenotype I didn't just choose one, here are little movies, sort of fuzzy, but you see that on the left are the malignant cells, all of them are malignant, we add one single inhibitor in the beginning, and look what happens, they all look like that. We inject them into the mouse, the ones on the right, and none of them would make tumors. We inject the other ones in the mouse, 100 percent tumors.
E para poder mostrar a vocês que o fenótipo maligno eu não escolhi apenas um, aqui temos uns vídeos curtos, meio embaçados, mas vocês podem ver que à esquerda estão as células malignas, todas são malignas, nós adicionamos um único inibidor no começo, e vejam só o que acontece, elas ficam desse jeito. Injetamos elas no camundongo, aqueles da direita, e nenhum deles teve qualquer tumor. Injetamos as outras no camundongo, 100% de tumor.
So, it's a new way of thinking about cancer, it's a hopeful way of thinking about cancer. We should be able to be dealing with these things at this level, and these conclusions say that growth and malignant behavior is regulated at the level of tissue organization and that the tissue organization is dependent on the extracellular matrix and the microenvironment. All right, thus form and function interact dynamically and reciprocally. And here is another five seconds of repose, is my mantra. Form and function.
Assim, esta é uma nova forma de pensar o câncer, é uma forma esperançosa de pensar o câncer. Nós deveríamos ser capazes de lidar com essas coisas nesse nível, e essas conclusões dizem que o crescimento e o comportamento maligno são regulados no nível da organização do tecido e que a organização do tecido depende da matriz extracelular e do microambiente. Tudo bem, assim a forma e a função interagem de forma dinâmica e recíproca. E aqui estão outros cinco segundos de repouso, é o meu mantra. Forma e função.
And of course, we now ask, where do we go now? We'd like to take this kind of thinking into the clinic. But before we do that, I'd like you to think that at any given time when you're sitting there, in your 70 trillion cells, the extracellular matrix signaling to your nucleus, the nucleus is signaling to your extracellular matrix and this is how your balance is kept and restored.
É claro que agora vem a pergunta: aonde vamos agora? Gostaríamos de levar esse tipo de raciocínio para a clínica. Mas antes de fazermos isso, eu gostaria que vocês pensassem que nesse tempo todo que vocês estão aí sentados, com seus 70 trilhões de células, a matriz extracelular está sinalizando para seu núcleo, o núcleo está sinalizando para sua matriz extracelular, e é dessa forma que seu esquilíbrio é mantido e restaurado.
We have made a lot of discoveries, we have shown that extracellular matrix talks to chromatin. We have shown that there's little pieces of DNA on the specific genes of the mammary gland that actually respond to extracellular matrix. It has taken many years, but it has been very rewarding.
Fizemos um monte de descobertas, Mostramos que a matriz extracelular conversa com a cromatina. Mostramos que existem pequenas partes do DNA nos genes específicos da glândula mamária, que na verdade reagem à matriz extracelular. Isso levou muitos anos, mas tem sido muito gratificante.
And before I get to the next slide, I have to tell you that there are so many additional discoveries to be made. There is so much mystery we don't know. And I always say to the students and post-docs I lecture to, don't be arrogant, because arrogance kills curiosity. Curiosity and passion. You need to always think, what else needs to be discovered? And maybe my discovery needs to be added to or maybe it needs to be changed.
E antes de mostrar o próximo slide, eu queria lhes dizer que ainda existem muitas descobertas a serem feitas. Existe tanto mistério que a gente desconhece. Eu sempre digo aos alunos e pós-doutorandos para quem leciono: não sejam arrogantes, pois a arrogância mata a curiosidade. Curiosidade e paixão. Vocês precisam ter em mente - o que mais precisa ser descoberto? E talvez minha descoberta precise ser complementada ou talvez precise ser alterada.
So, we have now made an amazing discovery, a post-doc in the lab who is a physicist asked me, what do the cells do when you put them in? What do they do in the beginning when they do? I said, I don't know, we couldn't look at them. We didn't have high images in the old days. So she, being an imager and a physicist, did this incredible thing. This is a single human breast cell in three dimensions. Look at it. It's constantly doing this. Has a coherent movement. You put the cancer cells there, and they do go all over, they do this. They don't do this. And when we revert the cancer cell, it again does this. Absolutely boggles my mind. So the cell acts like an embryo. What an exciting thing.
Bem, fizemos uma descoberta impressionante. Uma pós-doutoranda do laboratório, que é uma física, me perguntou o que as células fazem quando você as coloca lá dentro? O que fazem no início quando são colocadas lá? Eu disse, não sei, poderíamos observá-las. Antigamente não tínhamos imagens de alta definição. Então ela, sendo uma produtora de imagens e física, fez essa coisa incrível. Esta é uma célula da mama humana em três dimensões. Olhem só. Ela está fazendo isso constantemente. Tem um movimento coerente. Você coloca as células do câncer lá, e elas se espalham para todos os lugares elas fazem assim. Elas não fazem isso. E quando revertemos a célula cancerosa, ela faz isso de novo. Me encanta totalmente. Então, a célula age como um embrião. Que coisa emocionante.
So I'd like to finish with a poem. Well I used to love English literature, and I debated in college, which one should I do? And unfortunately or fortunately, chemistry won. But here is a poem from Yeats. I'll just read you the last two lines. It's called "Among the School Children." "O body swayed to music / O brightening glance / How [can we know] the dancer from the dance?" And here is Merce Cunningham, I was fortunate to dance with him when I was younger, and here he is a dancer, and while he is dancing, he is both the dancer and the dance. The minute he stops, we have neither. So it's like form and function.
Bem, eu gostaria de terminar com um poema. Eu adorava literatura inglesa, na faculdade, fiquei ponderando qual curso deveria fazer. E, feliz ou infelizmente, a química venceu. Mas tem um poema de Yeats. Eu vou ler apenas as duas últimas linhas. Ele se chama "Entre crianças de escola". " Ó corpo embalado à musica / Ó vislumbre cativante/ Como separar da dança o dançante?" E aqui está Merce Cunningham, eu tive a sorte de dançar com ele quando era mais jovem, aqui, ele é um dançarino, e, enquanto está dançando, ele é o dançarino e a dança. No minuto em que ele para, não temos nenhum dos dois. Assim também acontece com a forma e a função.
Now, I'd like to show you a current picture of my group. I have been fortunate to have had these magnificant students and post-docs who have taught me so much, and I have had many of these groups come and go. They are the future and I try to make them not be afraid of being the cat and being told, don't think outside the box.
Agora, gostaria de mostrar a vocês uma foto atual do meu grupo. Eu tive a sorte de ter esses magníficos alunos e pós-doutorandos, que têm me ensinado tanto, e tive muitos desses grupos indo e vindo. Eles são o futuro e eu tento fazer com que eles não tenham medo de ser o gato que ouve: não pensem fora da caixa.
And I'd like to leave you with this thought. On the left is water coming through the shore, taken from a NASA satellite. On the right, there is a coral. Now if you take the mammary gland and spread it and take the fat away, on a dish it looks like that. Do they look the same? Do they have the same patterns? Why is it that nature keeps doing that over and over again?
Finalmente, gostaria de deixá-los esse pensamento. À esquerda, vemos uma foto da água do mar dando na praia, tirada de um satélite da Nasa. À direita, vemos um coral. Se vocês pegarem a glândula mamária e espalhá-la num prato, tirando a gordura, ela fica assim. Elas parecem iguais? Elas têm os mesmos padrões? Por que é que a natureza continua fazendo isso constantemente?
And I'd like to submit to you that we have sequenced the human genome, we know everything about the sequence of the gene, the language of the gene, the alphabet of the gene, But we know nothing, but nothing, about the language and alphabet of form. So, it's a wonderful new horizon, it's a wonderful thing to discover for the young and the passionate old, and that's me.
E gostaria de lhes dizer que sequenciamos o genoma humano, sabemos tudo sobre a sequência do gene, a linguagem e o alfabeto do gene, mas não sabemos nada, nada mesmo, sobre a linguagem e o alfabeto da forma. Por isso, este é um horizonte novo e maravilhoso, algo fantástico a ser descoberto pelos jovens e pelos velhos apaixonados, que é o meu caso.
So go to it!
Então, vão em frente!
(Applause)
(Aplausos)