Now, I don't usually like cartoons, I don't think many of them are funny, I find them weird. But I love this cartoon from the New Yorker.
Bom, geralmente não gosto de cartunes, acho que a maioria deles não tem piada, acho-os estranhos. Mas adoro este cartune do The New Yorker.
(Text: Never, ever think outside the box.) (Laughter)
[Nunca, mas nunca penses "fora da caixa"]
So, the guy is telling the cat, don't you dare think outside the box. Well, I'm afraid I used to be the cat. I always wanted to be outside the box. And it's partly because I came to this field from a different background, chemist and a bacterial geneticist. So, what people were saying to me about the cause of cancer, sources of cancer, or, for that matter, why you are who you are, didn't make sense.
Portanto, o tipo diz ao gato para não se atrever a pensar "fora da caixa". Bem, receio que eu costumava ser o gato. Sempre quis estar fora da caixa. E parte disso provém de eu ter chegado a esta área com antecedentes diferentes, sou química e geneticista bacteriana. Portanto, aquilo que as pessoas me diziam sobre a causa do cancro, as origens do cancro, ou, no fundo, porque é que somos quem somos, não fazia sentido.
So, let me quickly try and tell you why I thought that and how I went about it. So, to begin with, however, I have to give you a very, very quick lesson in developmental biology, with apologies to those of you who know some biology. So, when your mom and dad met, there is a fertilized egg, that round thing with that little blip. It grows and then it grows, and then it makes this handsome man.
Vou então tentar dizer-vos rapidamente porque é que pensei assim e de que maneira é que procedi. Contudo, para começar, tenho de vos dar uma aula muito rápida de biologia do desenvolvimento, e desculpem-me aqueles que sabem alguma biologia. Então, quando a vossa mãe e o vosso pai se conheceram, existiu um óvulo fertilizado, como aquela coisa redonda com aquele pequeno ponto. O óvulo cresce e cresce, e depois torna-se neste belo homem.
(Applause)
(Aplausos)
So, this guy, with all the cells in his body, all have the same genetic information. So how did his nose become his nose, his elbow his elbow, and why doesn't he get up one morning and have his nose turn into his foot? It could. It has the genetic information. You all remember, dolly, it came from a single mammary cell. So, why doesn't it do it? So, have a guess of how many cells he has in his body. Somewhere between 10 trillion to 70 trillion cells in his body. Trillion! Now, how did these cells, all with the same genetic material, make all those tissues? And so, the question I raised before becomes even more interesting if you thought about the enormity of this in every one of your bodies.
Então, neste homem, todas as células do seu corpo têm a mesma informação genética. Como é que o nariz dele se tornou nariz, o cotovelo se tornou cotovelo, e porque é que não há um dia em que se levanta de manhã e o seu nariz está transformado num pé? Poderia. Tem a informação genética para isso. Todos se lembram da Dolly, que veio de uma única célula mamária. Então porque é que aquilo não acontece? Tentem agora adivinhar quantas células é que ele tem no corpo. Qualquer coisa como 10 a 70 biliões de células no seu corpo. Biliões! Como é que estas células, todas elas com a mesma informação genética, fazem todos estes tecidos? Então, a questão que eu levantei antes torna-se ainda mais interessante se pensarem na enormidade disto em cada um dos vossos corpos.
Now, the dominant cancer theory would say that there is a single oncogene in a single cancer cell, and it would make you a cancer victim. Well, this did not make sense to me. Do you even know how a trillion looks? Now, let's look at it. There it comes, these zeroes after zeroes after zeroes. Now, if .0001 of these cells got mutated, and .00001 got cancer, you will be a lump of cancer. You will have cancer all over you. And you're not. Why not?
A teoria dominante sobre o cancro diria que há um único oncogene numa única célula cancerígena e que é isso que vos tornaria numa vítima de cancro. Para mim, isto não fazia sentido. Vocês sabem quanto é que é um bilião? Vamos olhar para ele. Aqui vem, zeros atrás de zeros atrás de zeros. Se 0,0001 destas células sofressem mutações e 0,00001 originassem cancro, nós seríamos uma massa de cancro. Teríamos cancro por todo o lado. Mas não temos. Porque não?
So, I decided over the years, because of a series of experiments that this is because of context and architecture.
Então, decidi ao longo dos anos, à conta de uma série de experiências, que isto é por causa do contexto e da arquitetura.
And let me quickly tell you some crucial experiment that was able to actually show this. To begin with, I came to work with this virus that causes that ugly tumor in the chicken. Rous discovered this in 1911. It was the first cancer virus discovered, and when I call it "oncogene," meaning "cancer gene." So, he made a filtrate, he took this filter which was the liquid after he passed the tumor through a filter, and he injected it to another chicken, and he got another tumor.
Vou contar-vos rapidamente uma experiência fundamental que conseguiu mostrar isto. Para começar, eu trabalhava com um vírus que provoca este horrível tumor em galinhas. Rous descobriu isto em 1911. Foi o primeiro vírus oncogénico a ser descoberto. Quando eu digo "oncogene" quero dizer "gene de cancro". Então, ele fez um filtrado, pegou nele, que era o líquido depois de ter passado o tumor por um filtro, injetou-o noutra galinha e obteve outro tumor.
So, scientists were very excited, and they said, a single oncogene can do it. All you need is a single oncogene. So, they put the cells in cultures, chicken cells, dumped the virus on it, and it would pile up, and they would say, this is malignant and this is normal.
Os cientistas ficaram muito excitados e disseram que bastava um único oncogene. Só precisamos de um único oncogene. Então, fizeram uma cultura de células, células de galinha, adicionaram-lhes o vírus, elas acumularam-se e eles disseram: "Isto é maligno, isto é normal".
And again this didn't make sense to me. So for various reasons, we took this oncogene, attached it to a blue marker, and we injected it into the embryos. Now look at that. There is that beautiful feather in the embryo. Every one of those blue cells are a cancer gene inside a cancer cell, and they're part of the feather. So, when we dissociated the feather and put it in a dish, we got a mass of blue cells. So, in the chicken you get a tumor, in the embryo you don't, you dissociate, you put it in a dish, you get another tumor. What does that mean? That means that microenvironment and the context which surrounds those cells actually are telling the cancer gene and the cancer cell what to do.
Novamente, para mim, isto não fazia sentido. Por várias razões, escolhemos este oncogene, juntámos-lhe um marcador azul e injetámo-lo em embriões. Agora olhem para isto. Há aqui esta belíssima pena no embrião. Cada uma daquelas células azuis é um gene de cancro dentro de uma célula cancerígena e fazem parte da pena. Quando dissociámos a pena e a colocámos em cultura, obtivemos uma massa de células azuis. Portanto, na galinha obtemos um tumor, mas no embrião, não. dissociamos, colocamos em cultura, temos outro tumor. O que é que isto significa? Significa que o microambiente e o contexto que envolvem estas células estão a dizer ao gene do cancro e à célula cancerígena o que fazer.
Now, let's take a normal example. The normal example, let's take the human mammary gland. I work on breast cancer. So, here is a lovely human breast. And many of you know how it looks, except that inside that breast, there are all these pretty, developing, tree-like structures. So, we decided that what we like to do is take just a bit of that mammary gland, which is called an "acinus," where there are all these little things inside the breast where the milk goes, and the end of the nipple comes through that little tube when the baby sucks.
Vamos pensar num exemplo normal. O exemplo normal, vamos pensar na glândula mamária humana. Eu trabalho em cancro da mama. Esta é uma encantadora mama humana. Muitos de vocês conhecem o seu aspeto, mas não o seu interior. Há todas estas lindas estruturas a desenvolver-se que parecem árvores. Decidimos que o que queríamos fazer era tirar apenas um pedaço dessa glândula mamária, que se chama "ácino", onde estão todas estas coisinhas dentro da mama, para onde vai o leite, e o final do mamilo vem através daquele pequeno tubo quando o bebé mama.
And we said, wonderful! Look at this pretty structure. We want to make this a structure, and ask the question, how do the cells do that? So, we took the red cells -- you see the red cells are surrounded by blue, other cells that squeeze them, and behind it is material that people thought was mainly inert, and it was just having a structure to keep the shape, and so we first photographed it with the electron microscope years and years ago, and you see this cell is actually quite pretty. It has a bottom, it has a top, it is secreting gobs and gobs of milk, because it just came from an early pregnant mouse.
Pensámos: "Ótimo! Olhemos para esta linda estrutura. "Queremos fazer esta estrutura e perguntar: " 'Como é que as células fazem isto?' " Portanto, pegámos nas células vermelhas — vemos as células vermelhas rodeadas por azul, outras células que as comprimem e atrás delas está um material que se julgava ser sobretudo inerte e apenas contribuía como estrutura para manter a forma. Então, primeiro fotografámo-la com o microscópio eletrónico há muitos anos. Vemos que esta célula até é bastante bonita. Tem uma base, tem um topo, e está a segregar bocadinhos de leite, porque acabou de vir de uma fêmea de ratinho recém-grávida.
You take these cells, you put them in a dish, and within three days, they look like that. They completely forget. So you take them out, you put them in a dish, they don't make milk. They completely forget. For example, here is a lovely yellow droplet of milk on the left, there is nothing on the right. Look at the nuclei. The nuclei in the cell on the left is in the animal, the one on the right is in a dish. They are completely different from each other.
Pegamos nestas células, colocamo-las numa placa de cultura, e, em três dias, é assim que se parecem. Esquecem-se completamente. Portanto, quando as retiramos e as colocamos em cultura, não produzem leite, esquecem-se completamente. Por exemplo, aqui à esquerda está uma linda partícula amarela de leite Não há nada à direita. Olhem para os núcleos. O núcleo da célula à esquerda está no animal, o da direita está numa placa de cultura.
So, what does this tell you? This tells you that here also, context overrides. In different contexts, cells do different things. But how does context signal? So, Einstein said that "For an idea that does not first seem insane, there is no hope." So, you can imagine the amount of skepticism I received -- couldn't get money, couldn't do a whole lot of other things, but I'm so glad it all worked out.
São completamente diferentes um do outro. O que é que isto nos diz? Isto diz-nos que, também aqui, é o contexto que domina. Em contextos diferentes, as células fazem coisas diferentes. Mas como é que o contexto emite sinais? Einstein disse: "Se, a princípio, a ideia não é absurda, então não há esperança para ela". Portanto, podem imaginar a quantidade de ceticismo que recebi. Não conseguia obter dinheiro nem fazer uma data de outras coisas, mas estou muito feliz por tudo ter resultado.
So, we made a section of the mammary gland of the mouse, and all those lovely acini are there, every one of those with the red around them are an acinus, and we said okay, we are going to try and make this, and I said, maybe that red stuff around the acinus that people think there's just a structural scaffold, maybe it has information, maybe it tells the cells what to do, maybe it tells the nucleus what to do. So I said, extracellular matrix, which is this stuff called ECM, signals and actually tells the cells what to do.
Fizemos então cortes da glândula mamária do rato e todos aqueles lindos ácinos estão lá. Cada um daqueles que tem vermelho à volta é um ácino, Pensámos: "Ok, vamos tentar fazer isto. "Talvez aquela coisa vermelha à volta dos ácinos "que se pensa ser apenas um suporte estrutural, "talvez contenha informação. "Talvez diga às células o que fazer, talvez diga ao núcleo o que fazer. "Por isso" — disse eu — "a matriz extracelular, "que é esta coisa chamada ECM, sinaliza e diz às células o que fazer."
So, we decided to make things that would look like that. We found some gooey material that had the right extracellular matrix in it, we put the cells in it, and lo and behold, in about four days, they got reorganized and on the right, is what we can make in culture. On the left is what's inside the animal, we call it in vivo, and the one in culture was full of milk, the lovely red there is full of milk. So, we Got Milk, for the American audience. All right. And here is this beautiful human cell, and you can imagine that here also, context goes.
Portanto, decidimos fazer coisas que se parecessem com isto. Encontrámos um material pegajoso que continha a matriz extracelular adequada, colocámos as células nele, e eis que, em cerca de quatro dias, elas se reorganizaram. À direita, está aquilo que conseguimos fazer em cultura. À esquerda está o que temos no interior do animal — chamamos-lhe in vivo. A que está em cultura estava cheia de leite, aquela linda vermelha ali está cheia de leite. Portanto, obtivemos leite. Certo. E aqui está esta linda célula humana. Já imaginam que, também aqui, o contexto é importante.
So, what do we do now? I made a radical hypothesis. I said, if it's true that architecture is dominant, architecture restored to a cancer cell should make the cancer cell think it's normal. Could this be done? So, we tried it. In order to do that, however, we needed to have a method of distinguishing normal from malignant, and on the left is the single normal cell, human breast, put in three-dimensional gooey gel that has extracellular matrix, it makes all these beautiful structures. On the right, you see it looks very ugly, the cells continue to grow, the normal ones stop. And you see here in higher magnification the normal acinus and the ugly tumor.
Então, o que é que fazemos agora? Formulei uma hipótese radical. Se é verdade que a arquitetura é dominante, se restabelecermos a arquitetura a uma célula cancerosa ela deverá pensar que é normal. Seria possível fazer isto? Foi o que tentámos. No entanto, para fazer isto, precisávamos de ter um método para distinguir normal de maligno. À esquerda temos uma célula mamária humana normal, colocada no gel pegajoso tridimensional que tem matriz extracelular. Faz todas estas lindas estruturas. À direita, vemos que parece muito feio, as células continuam a crescer, as normais param. Vemos aqui numa maior ampliação o ácino normal e o tumor feio.
So we said, what is on the surface of these ugly tumors? Could we calm them down -- they were signaling like crazy and they have pathways all messed up -- and make them to the level of the normal? Well, it was wonderful. Boggles my mind. This is what we got. We can revert the malignant phenotype.
Perguntámos então: "O que é que está na superfície destes tumores feios? "Será que poderíamos acalmá-los?" — estavam a sinalizar que nem malucos e têm as vias de sinalização todas baralhadas — "Fazê-los regressar aos níveis das células normais?" Foi maravilhoso! Fiquei surpreendida. Obtivemos isto.
(Applause)
Conseguimos inverter o fenótipo maligno.
(Aplausos)
And in order to show you that the malignant phenotype I didn't just choose one, here are little movies, sort of fuzzy, but you see that on the left are the malignant cells, all of them are malignant, we add one single inhibitor in the beginning, and look what happens, they all look like that. We inject them into the mouse, the ones on the right, and none of them would make tumors. We inject the other ones in the mouse, 100 percent tumors.
Para vos mostrar que o fenótipo maligno não foi só um que eu escolhi, estão aqui pequenos filmes — um bocado confusos. Vemos que, à esquerda, as células são malignas, todas elas são malignas. Adicionamos um só inibidor, no início, e vejam o que acontece, ficam todas assim. Injetamo-las num ratinho, aquelas à direita e nenhuma delas origina tumores. Injetamos as outras num ratinho, 100% de tumores.
So, it's a new way of thinking about cancer, it's a hopeful way of thinking about cancer. We should be able to be dealing with these things at this level, and these conclusions say that growth and malignant behavior is regulated at the level of tissue organization and that the tissue organization is dependent on the extracellular matrix and the microenvironment. All right, thus form and function interact dynamically and reciprocally. And here is another five seconds of repose, is my mantra. Form and function.
Portanto, é uma nova forma de pensar no cancro, é uma forma otimista de pensar no cancro. Deveríamos ser capazes de lidar com estas coisas a este nível e estas conclusões dizem que o crescimento e o comportamento maligno são regulados ao nível da organização dos tecidos e que a organização dos tecidos depende da matriz extracelular e do microambiente. Ou seja, forma e função interagem dinâmica e reciprocamente. E aqui estão outros cinco segundos de repouso, é o meu mantra. Forma e função.
And of course, we now ask, where do we go now? We'd like to take this kind of thinking into the clinic. But before we do that, I'd like you to think that at any given time when you're sitting there, in your 70 trillion cells, the extracellular matrix signaling to your nucleus, the nucleus is signaling to your extracellular matrix and this is how your balance is kept and restored.
Claro, perguntamos agora: "Para onde é que vamos?" Gostaríamos de levar este tipo de pensamento para a clínica. Mas, antes de o fazermos, gostaria que pensassem que, em todos os momentos, enquanto estão aqui sentados, nos vossos 70 biliões de células, a matriz extracelular está a sinalizar para os vossos núcleos, os núcleos estão a sinalizar para a vossa matriz extracelular e é assim que o vosso equilíbrio se mantém e se restabelece.
We have made a lot of discoveries, we have shown that extracellular matrix talks to chromatin. We have shown that there's little pieces of DNA on the specific genes of the mammary gland that actually respond to extracellular matrix. It has taken many years, but it has been very rewarding.
Temos feito muitas descobertas, mostrámos que a matriz extracelular fala com a cromatina. Mostrámos que há pequenos bocados de ADN em genes específicos da glândula mamária que respondem à matriz extracelular. Levou muitos anos, mas tem sido muito recompensador.
And before I get to the next slide, I have to tell you that there are so many additional discoveries to be made. There is so much mystery we don't know. And I always say to the students and post-docs I lecture to, don't be arrogant, because arrogance kills curiosity. Curiosity and passion. You need to always think, what else needs to be discovered? And maybe my discovery needs to be added to or maybe it needs to be changed.
Antes de passar para o próximo slide, tenho de vos dizer que há muitas mais descobertas a fazer. Há muitos mistérios que nós não conhecemos. Digo sempre aos estudantes e pós-docs aos quais dou aulas: "Não sejam arrogantes porque a arrogância mata a curiosidade. "A curiosidade e a paixão. "Temos sempre de pensar: 'Que mais há para descobrir?' " Talvez a minha descoberta tenha de ser completada ou talvez tenha de ser alterada.
So, we have now made an amazing discovery, a post-doc in the lab who is a physicist asked me, what do the cells do when you put them in? What do they do in the beginning when they do? I said, I don't know, we couldn't look at them. We didn't have high images in the old days. So she, being an imager and a physicist, did this incredible thing. This is a single human breast cell in three dimensions. Look at it. It's constantly doing this. Has a coherent movement. You put the cancer cells there, and they do go all over, they do this. They don't do this. And when we revert the cancer cell, it again does this. Absolutely boggles my mind. So the cell acts like an embryo. What an exciting thing.
Fizemos agora uma descoberta espantosa. Uma pós-doc no laboratório, que é física, perguntou-me: "O que é que estas células fazem quando as injeta? "O que é que elas fazem no início, quando é que o fazem?" Eu disse: "Não sei, não conseguíamos vê-las". Não tínhamos boas imagens nos velhos tempos. Então, ela, enquanto física e imagiologista, fez esta coisa incrível. Isto é uma única célula mamária humana em três dimensões. Olhem para ela. Está constantemente a fazer isto. Tem um movimento coerente. Pomos ali as células tumorais e elas vão mesmo para todo o lado e fazem isto. Não fazem isto. E quando invertemos as células cancerosas, fazem isto outra vez. Deixa-me completamente estupefacta.
So I'd like to finish with a poem. Well I used to love English literature, and I debated in college, which one should I do? And unfortunately or fortunately, chemistry won. But here is a poem from Yeats. I'll just read you the last two lines. It's called "Among the School Children." "O body swayed to music / O brightening glance / How [can we know] the dancer from the dance?" And here is Merce Cunningham, I was fortunate to dance with him when I was younger, and here he is a dancer, and while he is dancing, he is both the dancer and the dance. The minute he stops, we have neither. So it's like form and function.
Ou seja, a célula age como um embrião. Que coisa excitante! Gostava então de concluir com um poema. Eu adorava literatura inglesa e fiquei na dúvida sobre o que escolher na universidade. Feliz ou infelizmente, a química ganhou. Mas aqui está um poema de Yeats. Vou só ler-vos as últimas duas linhas. Chama-se "Entre as Crianças da Escola". "Ó olhar brilhante Ó corpo que com música balança "Como podemos conhecer o bailarino pela dança?" Este é Merce Cunningham. Tive a sorte de dançar com ele quando era mais nova. Aqui está ele como bailarino. Enquanto ele dança, ele é o bailarino e a dança. No minuto em que ele para, não temos nada disso. Assim, é como a forma e a função.
Now, I'd like to show you a current picture of my group. I have been fortunate to have had these magnificant students and post-docs who have taught me so much, and I have had many of these groups come and go. They are the future and I try to make them not be afraid of being the cat and being told, don't think outside the box.
Agora gostava de vos mostrar uma foto atual do meu grupo. Tenho a sorte de ter tido estes magníficos estudantes e pós-docs, que me ensinaram tanto, e tive vários grupos assim que vieram e se foram. Eles são o futuro e eu tento fazer com que não temam ser o gato e que lhes digam para não pensar "fora da caixa".
And I'd like to leave you with this thought. On the left is water coming through the shore, taken from a NASA satellite. On the right, there is a coral. Now if you take the mammary gland and spread it and take the fat away, on a dish it looks like that. Do they look the same? Do they have the same patterns? Why is it that nature keeps doing that over and over again?
Gostava de vos deixar com este pensamento. À esquerda temos água a vir até à praia, tirada por um satélite da NASA. À direita, temos um coral. Se retirarmos a glândula mamária e a estendermos e lhe retirarmos a gordura, numa placa ela parece-se assim. Parecem iguais? Têm os mesmos padrões? Porque é que a Natureza faz isto vezes sem conta?
And I'd like to submit to you that we have sequenced the human genome, we know everything about the sequence of the gene, the language of the gene, the alphabet of the gene, But we know nothing, but nothing, about the language and alphabet of form. So, it's a wonderful new horizon, it's a wonderful thing to discover for the young and the passionate old, and that's me.
Gostava de mencionar que sequenciámos o genoma humano, sabemos tudo sobre a sequência de um gene, a linguagem do gene, o alfabeto do gene. Mas não sabemos nada, nada mesmo, sobre a linguagem e o alfabeto da forma. Portanto, é um novo horizonte maravilhoso, é uma coisa maravilhosa a descobrir pelos jovens e pelos velhos apaixonados, como eu.
So go to it!
Por isso vão atrás disso!
(Applause)
(Aplausos)