Now, I don't usually like cartoons, I don't think many of them are funny, I find them weird. But I love this cartoon from the New Yorker.
A me di solito non piacciono le vignette Molti non le trovo divertenti, le trovo strane. Ma adoro questa del New Yorker.
(Text: Never, ever think outside the box.) (Laughter)
(Testo: Mai e poi mai pensare fuori dagli schemi.) (Risate)
So, the guy is telling the cat, don't you dare think outside the box. Well, I'm afraid I used to be the cat. I always wanted to be outside the box. And it's partly because I came to this field from a different background, chemist and a bacterial geneticist. So, what people were saying to me about the cause of cancer, sources of cancer, or, for that matter, why you are who you are, didn't make sense.
Quindi, il ragazzo sta dicendo al gatto, non ti permettere di pensare in modo non convenzionale. Beh, spiacente ma di solito io ero il gatto. Ho sempre voluto essere fuori dagli schemi. In parte perché mi sono avvicinata a questo campo da un background diverso, da chimica e da genetista dei batteri. Per cui, quello che le persone mi dicevano a proposito delle cause del cancro, delle origini del cancro, o, per quel che ne so, perché siamo quello che siamo, non aveva senso.
So, let me quickly try and tell you why I thought that and how I went about it. So, to begin with, however, I have to give you a very, very quick lesson in developmental biology, with apologies to those of you who know some biology. So, when your mom and dad met, there is a fertilized egg, that round thing with that little blip. It grows and then it grows, and then it makes this handsome man.
Per cui, permettetemi di cercare di spiegarvi perché pensavo ciò e cosa ho fatto. Per cominciare, pero', devo tenere un velocissima lezione di biologia dello sviluppo, e mi scuso con chi di voi conosce un po' di biologia. Quando vostra madre e vostro padre si sono incontrati, c'èra un uovo fecondato, che sistemava tutto con un segnale. Cresce e ancora cresce, per creare questo uomo meraviglioso.
(Applause)
(Applausi)
So, this guy, with all the cells in his body, all have the same genetic information. So how did his nose become his nose, his elbow his elbow, and why doesn't he get up one morning and have his nose turn into his foot? It could. It has the genetic information. You all remember, dolly, it came from a single mammary cell. So, why doesn't it do it? So, have a guess of how many cells he has in his body. Somewhere between 10 trillion to 70 trillion cells in his body. Trillion! Now, how did these cells, all with the same genetic material, make all those tissues? And so, the question I raised before becomes even more interesting if you thought about the enormity of this in every one of your bodies.
Quindi, tutte le cellule nel corpo di questo ragazzo hanno tutte le stesse informazioni genetiche. Quindi, come hanno fatto il suo naso e il suo gomito a diventare così, e come mai non si alza una mattina con il piede al posto del naso? Potrebbe accadere. Contiene informazioni genetiche. Tutti ricorderete Dolly, nata da una singola cellula mammaria. Quindi, perché non succede? Provate ad indovinare quante cellule contiene il suo corpo. Qualcosa tra i 10 e i 70 trilioni di cellule. Trilioni! Ora, come hanno fatto queste cellule, con le stesso materiale genetico, a creare tutti quei tessuti? E poi, la domanda che ho posto prima diventa ancora più interessante se avete pensato alla portata di questo fenomeno nel corpo di ognuno di noi.
Now, the dominant cancer theory would say that there is a single oncogene in a single cancer cell, and it would make you a cancer victim. Well, this did not make sense to me. Do you even know how a trillion looks? Now, let's look at it. There it comes, these zeroes after zeroes after zeroes. Now, if .0001 of these cells got mutated, and .00001 got cancer, you will be a lump of cancer. You will have cancer all over you. And you're not. Why not?
Ora, la teoria dominante sul cancro direbbe che c'è un singolo oncogene in una singola cellula cancerogena, ed è questo che vi renderebbe vittime del cancro. Bene, questo per me non aveva senso. Avete la minima idea di come sia fatto un trilione? Diamogli un'occhiata. Eccolo, questi zeri che seguono zeri che seguono zeri. Ora, se lo 0.0001 di queste cellule muta, e lo 0.00001 è cancerogeno, voi sareste un grumo di cancro Avreste il cancro sparso per tutto il corpo. Ma non lo avete. Perché?
So, I decided over the years, because of a series of experiments that this is because of context and architecture.
Così, ho deciso durante gli anni, grazie ad una serie di esperimenti che questo è dato dal contesto e dall'architettura.
And let me quickly tell you some crucial experiment that was able to actually show this. To begin with, I came to work with this virus that causes that ugly tumor in the chicken. Rous discovered this in 1911. It was the first cancer virus discovered, and when I call it "oncogene," meaning "cancer gene." So, he made a filtrate, he took this filter which was the liquid after he passed the tumor through a filter, and he injected it to another chicken, and he got another tumor.
E fatemi descrivere velocemente alcuni esperimenti decisivi che lo hanno realmente mostrato. Per cominciare, mi sono trovata a lavorare con questo virus che causa un orribile tumore ai polli. Rous lo scoprì nel 1911. Fu il primo virus cancerogeno scoperto, e quando lo chiamo "oncogene", voglio dire "gene del cancro." Così ha creato un filtrato, ha preso questo filtro che era il liquido dopo aver fatto passare il tumore attraverso il filtro, e lo ha iniettato in un altro pollo, e ha ottenuto un altro tumore.
So, scientists were very excited, and they said, a single oncogene can do it. All you need is a single oncogene. So, they put the cells in cultures, chicken cells, dumped the virus on it, and it would pile up, and they would say, this is malignant and this is normal.
A quel punto, gli studiosi erano entusiasti e si sono detti che era un singolo oncogene a farlo. Tutto quello di cui abbiamo bisogno è un singolo oncogene. Così, hanno messo le cellule di pollo in coltura, ci hanno versato sopra il virus, e si accumulava, e si dicevano, questo è maligno ed è normale.
And again this didn't make sense to me. So for various reasons, we took this oncogene, attached it to a blue marker, and we injected it into the embryos. Now look at that. There is that beautiful feather in the embryo. Every one of those blue cells are a cancer gene inside a cancer cell, and they're part of the feather. So, when we dissociated the feather and put it in a dish, we got a mass of blue cells. So, in the chicken you get a tumor, in the embryo you don't, you dissociate, you put it in a dish, you get another tumor. What does that mean? That means that microenvironment and the context which surrounds those cells actually are telling the cancer gene and the cancer cell what to do.
E di nuovo questo non aveva senso per me. Così, per vari motivi, abbiamo preso questo oncogene, lo abbiamo evidenziato in blu, e lo abbiamo iniettato negli embrioni. Ora guardate un po'. C'è quella bellissima piuma nell'embrione. Ognuna di quelle cellule blu è un gene del cancro all'interno della cellula del cancro, e queste sono parte della piuma. Per cui, quando dissociamo la piuma e la mettiamo su una piastra, abbiamo una massa di cellule blu. Così, in un pollo si ha un tumore, nell'embrione no, ma se lo dissociate, lo mettete su una piastra, ottenete un altro tumore. Cosa vuole dire tutto questo? Questo vuole dire che il microambiente e il contesto che circonda quelle cellule in realtà dicono al gene del cancro e alle cellule del cancro cosa fare.
Now, let's take a normal example. The normal example, let's take the human mammary gland. I work on breast cancer. So, here is a lovely human breast. And many of you know how it looks, except that inside that breast, there are all these pretty, developing, tree-like structures. So, we decided that what we like to do is take just a bit of that mammary gland, which is called an "acinus," where there are all these little things inside the breast where the milk goes, and the end of the nipple comes through that little tube when the baby sucks.
Ora prendiamo un esempio normale. Come esempio normale, prendiamo una ghiandola mammaria umana. Io mi occupo del cancro al seno. Ecco qui un bel seno umano. E molti di voi sanno come appare, tranne che al suo interno ci sono tutte queste strutture molto graziose, a forma di albero, che si sviluppano. Così decidiamo che quello che vogliamo fare è prendere una piccola parte della ghiandola mammaria, che è chiamata "acino," dove ci sono tutte queste piccole cose all'interno del seno dove va il latte, e che finisce nel capezzolo attraverso quel piccolo tubo quando il bambino succhia.
And we said, wonderful! Look at this pretty structure. We want to make this a structure, and ask the question, how do the cells do that? So, we took the red cells -- you see the red cells are surrounded by blue, other cells that squeeze them, and behind it is material that people thought was mainly inert, and it was just having a structure to keep the shape, and so we first photographed it with the electron microscope years and years ago, and you see this cell is actually quite pretty. It has a bottom, it has a top, it is secreting gobs and gobs of milk, because it just came from an early pregnant mouse.
Avevamo detto: fantastico! Guarda questa struttura perfetta. Noi vogliamo creare una struttura così, e ci poniamo la domanda: coma fanno le cellule a farlo? Quindi, abbiamo preso le cellule rosse, vedete che le cellule rosse sono circondate dal blu, altre cellule che le schiacciano, e dietro di esse c'è della sostanza che si pensava fosse principalmente inerte, e che facesse solo da struttura per mantenere la forma, e così lo abbiamo fotografato per la prima volta con il microscopio elettronico molti anni fa, e vedete che questa cellula è in effetti molto graziosa. Ha una base, ha una parte superiore, secerne grandi quantità di latte perché arriva da un topo all'inizio della gravidanza.
You take these cells, you put them in a dish, and within three days, they look like that. They completely forget. So you take them out, you put them in a dish, they don't make milk. They completely forget. For example, here is a lovely yellow droplet of milk on the left, there is nothing on the right. Look at the nuclei. The nuclei in the cell on the left is in the animal, the one on the right is in a dish. They are completely different from each other.
Si prendono queste cellule, si mettono in una piastra, e nel giro di tre giorni, diventano così. Hanno completamente dimenticato. Si estraggono, si mettono in una piastra, e non producono più latte. Hanno completamente dimenticato. Per esempio, questa è una graziosa gocciolina gialla di latte sulla sinistra, mentre non c'è nulla a destra. Guardate i nuclei. Quello della cellula a sinistra si trova nell'animale, quello sulla destra è nella piastra Sono completamente diversi l'uno dall'altro.
So, what does this tell you? This tells you that here also, context overrides. In different contexts, cells do different things. But how does context signal? So, Einstein said that "For an idea that does not first seem insane, there is no hope." So, you can imagine the amount of skepticism I received -- couldn't get money, couldn't do a whole lot of other things, but I'm so glad it all worked out.
Quindi, che cosa ci dice tutto questo? Ci dice che, anche in questo caso, è il contesto che conta. In contesti diversi, le cellule fanno cose diverse. Ma come si segnala il contesto? Einstein ha detto: "Per un'idea che all'inizio non sembra folle, non c'è speranza" Per cui potete immaginare il grande scetticismo che ho dovuto sopportare: non riuscivo ad avere fondi, e non potevo fare molte altre cose, ma sono contenta che alla fine tutto si sia risolto.
So, we made a section of the mammary gland of the mouse, and all those lovely acini are there, every one of those with the red around them are an acinus, and we said okay, we are going to try and make this, and I said, maybe that red stuff around the acinus that people think there's just a structural scaffold, maybe it has information, maybe it tells the cells what to do, maybe it tells the nucleus what to do. So I said, extracellular matrix, which is this stuff called ECM, signals and actually tells the cells what to do.
Così, abbiamo sezionato la ghiandola mammaria del topo, e tutti quei graziosi acini erano là, ognuna di quelle strutture col rosso intorno è un acino, e abbiamo detto: ok, ora proviamo a farlo, e io mi sono detta che forse quella roba rossa intorno all'acino, che si pensa sia solo una impalcatura di sostegno, forse contiene informazioni, forse dice alle cellule cosa fare, magari dice al nucleo cosa fare. Quindi ho detto che la matrice extracellulare, che è questa roba chiamata ECM, invia segnali e dice alle cellule cosa fare.
So, we decided to make things that would look like that. We found some gooey material that had the right extracellular matrix in it, we put the cells in it, and lo and behold, in about four days, they got reorganized and on the right, is what we can make in culture. On the left is what's inside the animal, we call it in vivo, and the one in culture was full of milk, the lovely red there is full of milk. So, we Got Milk, for the American audience. All right. And here is this beautiful human cell, and you can imagine that here also, context goes.
E abbiamo deciso di fare delle cose che le assomigliassero. Abbiamo trovato del materiale appiccicoso che conteneva la giusta matrice extracellulare, ci abbiamo messo le cellule, ed ecco guardate, in circa 4 giorni, si sono riorganizzate e sulla destra, c'è quello che possiamo fare in coltura. Sulla sinistra c'è quello che si trova nell'animale, che chiamiamo in vivo, e quello in coltura era pieno di latte, la graziosa parte rossa è piena di latte. Ecco, abbiamo il latte, per il pubblico americano. Bene. E qui c'è una bellissima cellula umana, e potete immaginare che anche qui il contesto conta.
So, what do we do now? I made a radical hypothesis. I said, if it's true that architecture is dominant, architecture restored to a cancer cell should make the cancer cell think it's normal. Could this be done? So, we tried it. In order to do that, however, we needed to have a method of distinguishing normal from malignant, and on the left is the single normal cell, human breast, put in three-dimensional gooey gel that has extracellular matrix, it makes all these beautiful structures. On the right, you see it looks very ugly, the cells continue to grow, the normal ones stop. And you see here in higher magnification the normal acinus and the ugly tumor.
Quindi, che cosa facciamo adesso? Ho avanzato un'ipotesi radicale. Mi sono detta, se è vero che l'architettura è dominante, ripristinare l'architettura di una cellula cancerogena dovrebbe far credere alla cellula di essere normale. Sarebbe possibile ottenere questo? Così ci abbiamo provato. Per farlo, comunque, avevamo bisogno di un metodo per distinguere il normale dal maligno e sulla sinistra vedete la singola cellula normale, seno umano, immersa in un gel appiccicoso tridimensionale che ha una matrice extracellulare, forma queste bellissime strutture. Sulla destra, vedete che appare orribile, le cellule continuano a crescere, quelle normali si fermano. E vedete qui, nell'ingrandimento l'acino normale e l'orribile tumore.
So we said, what is on the surface of these ugly tumors? Could we calm them down -- they were signaling like crazy and they have pathways all messed up -- and make them to the level of the normal? Well, it was wonderful. Boggles my mind. This is what we got. We can revert the malignant phenotype.
Ci siamo detti, che cosa c'è sulla superficie di questi orribili tumori? Potremmo controllarli, mandavano segnali a casaccio e mostravano tracciati disordinati, e portarli al livello di quelli normali? Beh, è stato meraviglioso. Mi sbalordisce. Questo è quello che abbiamo ottenuto. Possiamo portare alla normalità il fenotipo maligno.
(Applause)
(Applausi)
And in order to show you that the malignant phenotype I didn't just choose one, here are little movies, sort of fuzzy, but you see that on the left are the malignant cells, all of them are malignant, we add one single inhibitor in the beginning, and look what happens, they all look like that. We inject them into the mouse, the ones on the right, and none of them would make tumors. We inject the other ones in the mouse, 100 percent tumors.
E per mostrarvi il fenotipo maligno non ne ho scelto soltanto uno, qui ci sono brevi video, un po' sfocati, ma potete vedere che sulla sinistra ci sono le cellule maligne, tutte quante sono maligne, aggiungiamo un singolo inibitore all'inizio, e guardate cosa succede, appaiono tutte in questo modo. Le iniettiamo in un topo, quelle sulla destra, e nessuna di queste genera tumori. Iniettiamo le altre nel topo, 100% di tumori.
So, it's a new way of thinking about cancer, it's a hopeful way of thinking about cancer. We should be able to be dealing with these things at this level, and these conclusions say that growth and malignant behavior is regulated at the level of tissue organization and that the tissue organization is dependent on the extracellular matrix and the microenvironment. All right, thus form and function interact dynamically and reciprocally. And here is another five seconds of repose, is my mantra. Form and function.
Questo è un nuovo modo di pensare al cancro, è il pensare al cancro in maniera speranzosa. Dovremmo essere in grado di gestire queste cose a questo livello, e questi risultati ci dicono che crescita e comportamento maligno sono regolati a livello di organizzazione dei tessuti e che l'organizzazione dei tessuti dipende dalla matrice extracellulare e dal microambiente. In questo modo forma e funzione interagiscono in modo dinamico e reciproco. E qui altri cinque secondi di quiete, è il mio mantra. Forma e funzione.
And of course, we now ask, where do we go now? We'd like to take this kind of thinking into the clinic. But before we do that, I'd like you to think that at any given time when you're sitting there, in your 70 trillion cells, the extracellular matrix signaling to your nucleus, the nucleus is signaling to your extracellular matrix and this is how your balance is kept and restored.
E ovviamente, ora ci chiediamo, che direzione prendiamo ora? Ci piacerebbe portare questo modo di pensare negli ospedali. Ma prima di farlo, vorrei che voi rifletteste sul fatto che in qualunque momento mentre state lì seduti, nei vostri 70 trilioni di cellule, la matrice extracellulare comunica col vostro nucleo, il nucleo comunica con la vostra matrice extracellulare ed è così che l'equilibrio si mantiene e viene ristabilito.
We have made a lot of discoveries, we have shown that extracellular matrix talks to chromatin. We have shown that there's little pieces of DNA on the specific genes of the mammary gland that actually respond to extracellular matrix. It has taken many years, but it has been very rewarding.
Abbiamo fatto molte scoperte, abbiamo dimostrato che la matrice extracellulare parla alla cromatina. Abbiamo dimostrato che ci sono piccoli pezzi di DNA sui geni specifici della ghiandola mammaria che rispondono alla matrice extracellulare. Ci sono voluti molti anni, ma siamo stati ricompensati.
And before I get to the next slide, I have to tell you that there are so many additional discoveries to be made. There is so much mystery we don't know. And I always say to the students and post-docs I lecture to, don't be arrogant, because arrogance kills curiosity. Curiosity and passion. You need to always think, what else needs to be discovered? And maybe my discovery needs to be added to or maybe it needs to be changed.
E prima di passare alla prossima diapositiva, vi devo dire che ci sono tante di quelle scoperte ancora da fare. C'è ancora tanto mistero che non conosciamo. E dico sempre agli studenti e ai ricercatori a cui insegno di non essere arroganti, perché l'arroganza uccide la curiosità. Curiosità e passione. Dobbiamo sempre pensare, cos'altro dev'essere scoperto? E forse la mia scoperta dev'essere completata o magari essere cambiata.
So, we have now made an amazing discovery, a post-doc in the lab who is a physicist asked me, what do the cells do when you put them in? What do they do in the beginning when they do? I said, I don't know, we couldn't look at them. We didn't have high images in the old days. So she, being an imager and a physicist, did this incredible thing. This is a single human breast cell in three dimensions. Look at it. It's constantly doing this. Has a coherent movement. You put the cancer cells there, and they do go all over, they do this. They don't do this. And when we revert the cancer cell, it again does this. Absolutely boggles my mind. So the cell acts like an embryo. What an exciting thing.
Per cui, ora abbiamo fatto una fantastica scoperta, un ricercatore in laboratorio mi ha chiesto: che cosa fanno le cellule quando le immergi? Che cosa fanno all'inizio? Ho risposto "non lo so", non potevamo guardarle. Non avevamo immagini di alta qualità prima. Così lei, essendo un fisco e occupandosi di immagini, ha fatto questa cosa incredibile. Questa è una singola cellula di seno umano in tre dimensioni. Guardate. Fa questo constantemente. Ha un movimento coerente. Mettete cellule cancerogene, e loro si distribuiscono, fanno questo. Non fanno questo. E quando portiamo alla normalità la cellula cancerogena, lo fa di nuovo. Assolutamente sbalorditivo. La cellula si comporta come un embrione. Che cosa emozionante.
So I'd like to finish with a poem. Well I used to love English literature, and I debated in college, which one should I do? And unfortunately or fortunately, chemistry won. But here is a poem from Yeats. I'll just read you the last two lines. It's called "Among the School Children." "O body swayed to music / O brightening glance / How [can we know] the dancer from the dance?" And here is Merce Cunningham, I was fortunate to dance with him when I was younger, and here he is a dancer, and while he is dancing, he is both the dancer and the dance. The minute he stops, we have neither. So it's like form and function.
Vorrei concludere con una poesia. Adoravo la letteratura inglese, ed ero indecisa al college, quale dei due scegliere? E sfortunatamente o fortunatamente, ha vinto la chimica. Questa è una poesia di Yeats, Vi leggerò gli ultimi due versi. Si intitola "In una scolaresca femminile". "O corpo oscillato alla musica / O fulgido sguardo / Come distingueremo la danzatrice dalla danza?" Ed ecco Merce Cunningham, sono stata fortunata a danzare con lui quando ero più giovane, ed ecco il ballerino, e mentre danza lui è sia il ballerino che la danza. Nell'istante in cui si ferma, non abbiamo nessuno dei due. Così, è come forma e funzione.
Now, I'd like to show you a current picture of my group. I have been fortunate to have had these magnificant students and post-docs who have taught me so much, and I have had many of these groups come and go. They are the future and I try to make them not be afraid of being the cat and being told, don't think outside the box.
Ora, vorrei mostrarvi una foto attuale del mio gruppo di lavoro. Sono stata fortunata ad avere questi magnifici studenti e ricercatori che mi hanno insegnato così tanto, e ho avuto tanti di questi gruppi negli anni. Loro sono il futuro e io cerco di aiutarli a non avere il timore di essere il gatto a cui viene detto non pensare fuori dagli schemi.
And I'd like to leave you with this thought. On the left is water coming through the shore, taken from a NASA satellite. On the right, there is a coral. Now if you take the mammary gland and spread it and take the fat away, on a dish it looks like that. Do they look the same? Do they have the same patterns? Why is it that nature keeps doing that over and over again?
E vorrei terminare con questo pensiero. Sulla sinistra c'è dell'acqua che scorre sulla spiaggia, ripresa da un satellite della NASA. Sulla destra, c'è un corallo. Se prendete una ghiandola mammaria e la spargete e rimuovete il grasso, su una piastra appare così. Sembrano uguali? Hanno lo stesso disegno? Perché la natura continua a farlo di continuo?
And I'd like to submit to you that we have sequenced the human genome, we know everything about the sequence of the gene, the language of the gene, the alphabet of the gene, But we know nothing, but nothing, about the language and alphabet of form. So, it's a wonderful new horizon, it's a wonderful thing to discover for the young and the passionate old, and that's me.
E vorrei ricordarvi che abbiamo ordinato in sequenze il genoma umano, sappiamo tutto sulle sequenze del gene, il linguaggio del gene, l'alfabeto del gene, ma non sappiamo niente di niente sul linguaggio e l'alfabeto della forma. Quindi questo è un nuovo meraviglioso orizzonte, è una meravigliosa cosa da scoprire per i giovani e per i vecchi appassionati come me.
So go to it!
Allora buttiamoci!
(Applause)
(Applausi)