Now, I don't usually like cartoons, I don't think many of them are funny, I find them weird. But I love this cartoon from the New Yorker.
בדרך כלל אינני אוהבת קריקטורות רבות מהן לא מצחיקות אותי, הן מוזרות בעיני. אך אני אוהבת את הקריקטורה הזו מה"ניו-יורקר"
(Text: Never, ever think outside the box.) (Laughter)
-"לעולם אל תחשוב מחוץ לקופסה"- [צחוק]
So, the guy is telling the cat, don't you dare think outside the box. Well, I'm afraid I used to be the cat. I always wanted to be outside the box. And it's partly because I came to this field from a different background, chemist and a bacterial geneticist. So, what people were saying to me about the cause of cancer, sources of cancer, or, for that matter, why you are who you are, didn't make sense.
האיש אומר לחתול, "אל תעיז לחשוב מחוץ לקופסה." אני חוששת שפעם הייתי כמו החתול הזה. תמיד רציתי להיות מחוץ לריבוע. חלקית מפני שהגעתי לתחום הזה מרקע שונה. הייתי כימאית וגנטיקאית של חיידקים. ומה שאמרו לי על הגורם לסרטן, על מקורות הסרטן, ובאותו עניין, מדוע אתם כפי שאתם, לא נשמע לי הגיוני.
So, let me quickly try and tell you why I thought that and how I went about it. So, to begin with, however, I have to give you a very, very quick lesson in developmental biology, with apologies to those of you who know some biology. So, when your mom and dad met, there is a fertilized egg, that round thing with that little blip. It grows and then it grows, and then it makes this handsome man.
אנסה לספר לכם בקצרה מדוע חשבתי כך ואיך פעלתי לאור זאת. אך ראשית כל, עלי לתת לכם שיעור קצר מאד בביולוגיה התפתחותית. ואני מבקשת סליחה ממי שיודעים קצת ביולוגיה. כשאמא ואבא נפגשו, נוצרה ביצית מופרית, הדבר העגול הזה עם הכתם הקטן שם. היא גדלה וגדלה, עד שהיא יוצרת את הגבר הנאה הזה.
(Applause)
[מחיאות כפיים]
So, this guy, with all the cells in his body, all have the same genetic information. So how did his nose become his nose, his elbow his elbow, and why doesn't he get up one morning and have his nose turn into his foot? It could. It has the genetic information. You all remember, dolly, it came from a single mammary cell. So, why doesn't it do it? So, have a guess of how many cells he has in his body. Somewhere between 10 trillion to 70 trillion cells in his body. Trillion! Now, how did these cells, all with the same genetic material, make all those tissues? And so, the question I raised before becomes even more interesting if you thought about the enormity of this in every one of your bodies.
הבחור הזה, כל התאים שבגופו, כולם מכילים אותו מידע גנטי. שקובע איך האף שלו או המרפק שלו נעשו כאלה, ומדוע הוא לא קם בוקר אחד ומגלה שאפו הפך לכף-רגל. זה אפשרי. זה אותו מידע גנטי. כולכם זוכרים את דולי, היא נוצרה מתא-עטין בודד. אז מדוע זה לא קורה? נחשו כמה תאים יש בגופו. משהו בין 10 ל-70 טריליון תאים. טריליון! ואיך התאים האלה, שבכולם יש אותו חומר גנטי, יצרו את כל הרקמות האלה? כך שהשאלה ששאלתי קודם מעניינת עוד יותר אם חושבים על הכמות העצומה הזו בגוף של כל אחד מכם.
Now, the dominant cancer theory would say that there is a single oncogene in a single cancer cell, and it would make you a cancer victim. Well, this did not make sense to me. Do you even know how a trillion looks? Now, let's look at it. There it comes, these zeroes after zeroes after zeroes. Now, if .0001 of these cells got mutated, and .00001 got cancer, you will be a lump of cancer. You will have cancer all over you. And you're not. Why not?
תיאוריית הסרטן הרווחת קובעת שיש אונקוגן (גן סרטני) יחיד בתא סרטני יחיד והוא שיהפוך אתכם קורבן לסרטן. ובכן, זה לא נשמע לי הגיוני. האם אתם בכלל יודעים איך נראה טריליון? הבה ונראה את זה. הנה זה בא. אפסים אחרי אפסים אחרי אפסים. אם רק 0.0001 מכל התאים האלה יעברו מוטציה, ורק 0.0001 ייעשו סרטניים, תהפכו לגוש סרטני. יהיה לכם סרטן בכל הגוף. וזה לא קורה. מדוע לא?
So, I decided over the years, because of a series of experiments that this is because of context and architecture.
אז עם השנים החלטתי, בעקבות סדרת ניסויים שזה תלוי בהקשר ובמבנה.
And let me quickly tell you some crucial experiment that was able to actually show this. To begin with, I came to work with this virus that causes that ugly tumor in the chicken. Rous discovered this in 1911. It was the first cancer virus discovered, and when I call it "oncogene," meaning "cancer gene." So, he made a filtrate, he took this filter which was the liquid after he passed the tumor through a filter, and he injected it to another chicken, and he got another tumor.
אספר לכם בקצרה על כמה ניסויים מכריעים שהצליחו להוכיח זאת. תחילה, עבדתי עם הנגיף שגורם לגידול המכוער הזה אצל תרנגולות. ראוס גילה אותו ב-1911. זה היה נגיף הסרטן הראשון שנתגלה, וכשאני מכנה אותו "אונקוגן", הפירוש הוא "גן סרטני". הוא הכין תסנין, לקח את התסנין הזה, שהיה הנוזל שנותר אחרי שהעביר את הגידול במסנן, הזריק את זה לעוף אחר, וקיבל גידול נוסף.
So, scientists were very excited, and they said, a single oncogene can do it. All you need is a single oncogene. So, they put the cells in cultures, chicken cells, dumped the virus on it, and it would pile up, and they would say, this is malignant and this is normal.
המדענים התרגשו מאד, ואמרו שאונקוגן אחד מסוגל לעשות את זה. דרוש רק אונקוגן בודד. הם הניחו את התאים בתרביות, את תאי התרנגולת, שפכו על זה את הנגיף, וזה התגבש, והם אמרו, זה ממאיר וזה בריא.
And again this didn't make sense to me. So for various reasons, we took this oncogene, attached it to a blue marker, and we injected it into the embryos. Now look at that. There is that beautiful feather in the embryo. Every one of those blue cells are a cancer gene inside a cancer cell, and they're part of the feather. So, when we dissociated the feather and put it in a dish, we got a mass of blue cells. So, in the chicken you get a tumor, in the embryo you don't, you dissociate, you put it in a dish, you get another tumor. What does that mean? That means that microenvironment and the context which surrounds those cells actually are telling the cancer gene and the cancer cell what to do.
ושוב זה לא נשמע לי הגיוני. אם כן, מכל מיני סיבות לקחנו את האונקוגן הזה הצמדנו אותו לצובען כחול והזרקנו אותו לעוברים. כעת הביטו בנוצה היפהפיה הזו של העובר . כל אחת מהנקודות הכחולות האלה היא גן סרטני. בתוך תא סרטני, והם חלק מהנוצה. וכשהפרדנו את הנוצה ושמנו אותה בצלוחית, קיבלנו מסה של תאים כחולים. אז בתרנגולת יש גידול, בעובר לא, מפרידים, שמים בצלוחית, ומקבלים גידול נוסף. מה המשמעות של זה? המשמעות היא שהמיקרו-סביבה וההקשר שסביב תאים אלה הם בעצם אלה שאומרים לגן הסרטני ולתא הסרטני מה לעשות.
Now, let's take a normal example. The normal example, let's take the human mammary gland. I work on breast cancer. So, here is a lovely human breast. And many of you know how it looks, except that inside that breast, there are all these pretty, developing, tree-like structures. So, we decided that what we like to do is take just a bit of that mammary gland, which is called an "acinus," where there are all these little things inside the breast where the milk goes, and the end of the nipple comes through that little tube when the baby sucks.
ניקח דוגמה בריאה. כדוגמה בריאה, ניקח את בלוטת החלב האנושית. אני עובדת בתחום סרטן השד. הנה שד אנושי יפה. רבים מכם יודעים איך הוא נראה. אבל בתוך השד ישנם כל אלה: מבנים נאים, מתפתחים, דמויי-עץ. אז החלטנו לקחת מבלוטת החלב הזו משהו שקרוי "אונית", כל הדברים הקטנים האלה שנמצאים בתוך השד שבהם נוצר החלב, וקצה הפיטמה, ועובר דרך הצינורית הקטנה שממנה יונק התינוק.
And we said, wonderful! Look at this pretty structure. We want to make this a structure, and ask the question, how do the cells do that? So, we took the red cells -- you see the red cells are surrounded by blue, other cells that squeeze them, and behind it is material that people thought was mainly inert, and it was just having a structure to keep the shape, and so we first photographed it with the electron microscope years and years ago, and you see this cell is actually quite pretty. It has a bottom, it has a top, it is secreting gobs and gobs of milk, because it just came from an early pregnant mouse.
ואמרנו, מצוין. הביטו במבנה היפה הזה. רצינו ליצור את זה כמבנה ולבחון, איך התאים עושים זאת? אז לקחנו את התאים האדומים-- אתם רואים שהתאים האדומים מוקפים בתאים כחולים, תאים אחרים שמוחצים אותם, ומאחוריהם ישנו חומר שבעבר נחשב בעיקרו לאדיש, והוא רק חומר מבני שנועד לשמור על הצורה. אז תחילה צילמנו את זה במיקרוסקופ אלקטרוני, לפני שנים רבות, ואתם רואים שהתא הזה יפה למדי, יש לו תחתית, יש לו חלק עליון, הוא מפריש כמויות של חלב, כי הוא נלקח זה עתה מעכברה בתחילת ההריון.
You take these cells, you put them in a dish, and within three days, they look like that. They completely forget. So you take them out, you put them in a dish, they don't make milk. They completely forget. For example, here is a lovely yellow droplet of milk on the left, there is nothing on the right. Look at the nuclei. The nuclei in the cell on the left is in the animal, the one on the right is in a dish. They are completely different from each other.
לוקחים את התאים האלה, שמים אותם בצלוחית, ותוך 3 ימים זה נראה ככה. הם שוכחים הכל. אז אם מוציאים ומניחים אותם בצלוחית, הם לא מייצרים חלב. הם שוכחים זאת לגמרי. למשל, הנה טיפה צהובה ויפה של חלב בצד שמאל. בצד ימין אין כלום. הביטו בגרעיני התא. גרעין התא שמשמאל נמצא בחיה, וזה שמימין נמצא בצלוחית. הם שונים לגמרי זה מזה.
So, what does this tell you? This tells you that here also, context overrides. In different contexts, cells do different things. But how does context signal? So, Einstein said that "For an idea that does not first seem insane, there is no hope." So, you can imagine the amount of skepticism I received -- couldn't get money, couldn't do a whole lot of other things, but I'm so glad it all worked out.
מה זה אומר לכם? זה אומר שגם כאן ההקשר הוא שקובע. בהקשרים שונים, תאים עושים דברים שונים. אבל איך ההקשר מאותת? איינשטיין אמר, "אין תקווה לרעיון שלא נראה על פניו לא-שפוי." אז אתם יכולים לדמיין את מידת הספקנות שבה נתקלתי-- לא יכולתי לגייס כספים, לא יכולתי לעשות הרבה דברים אחרים, אבל אני כל-כך שמחה שהכל הצליח.
So, we made a section of the mammary gland of the mouse, and all those lovely acini are there, every one of those with the red around them are an acinus, and we said okay, we are going to try and make this, and I said, maybe that red stuff around the acinus that people think there's just a structural scaffold, maybe it has information, maybe it tells the cells what to do, maybe it tells the nucleus what to do. So I said, extracellular matrix, which is this stuff called ECM, signals and actually tells the cells what to do.
עשינו חיתוך של בלוטת החלב של העכברה, והיו שם כל האוניות היפות האלה כל אחת מאלו, עם אדום מסביב, היא אונית, ואמרנו, בסדר, ננסה לעשות זאת, ואני אמרתי, אולי החומר האדום סביב האונית, שנחשב קודם לפיגום, אולי הוא מכיל מידע, אולי הוא אומר לתאים, לגרעין, מה לעשות. אמרתי שהמטריצה חוץ-תאית, שזה החומר הזה, מאותתת ובעצם אומרת לתאים מה לעשות.
So, we decided to make things that would look like that. We found some gooey material that had the right extracellular matrix in it, we put the cells in it, and lo and behold, in about four days, they got reorganized and on the right, is what we can make in culture. On the left is what's inside the animal, we call it in vivo, and the one in culture was full of milk, the lovely red there is full of milk. So, we Got Milk, for the American audience. All right. And here is this beautiful human cell, and you can imagine that here also, context goes.
החלטנו לעשות דברים שייראו כך. מצאנו חומר דביק מסוים בעל מטריצה חוץ-תאית מתאימה, שמנו בו את התאים, והפלא ופלא, תוך 4 ימים הם התארגנו מחדש ובצד ימין, זה מה שעשינו בתרבית, ומשמאל זה בתוך החיה, בגוף החי. ומה שבתרבית היה מלא חלב. האדום היפה הזה שם מלא חלב. אז "יש חלב", עבור האמריקאים שביניכם. בסדר. הנה התא האנושי היפה הזה, ואתם ודאי מתארים לעצמכם שגם כאן ההקשר קובע.
So, what do we do now? I made a radical hypothesis. I said, if it's true that architecture is dominant, architecture restored to a cancer cell should make the cancer cell think it's normal. Could this be done? So, we tried it. In order to do that, however, we needed to have a method of distinguishing normal from malignant, and on the left is the single normal cell, human breast, put in three-dimensional gooey gel that has extracellular matrix, it makes all these beautiful structures. On the right, you see it looks very ugly, the cells continue to grow, the normal ones stop. And you see here in higher magnification the normal acinus and the ugly tumor.
אז מה עושים כעת? הנחתי הנחה קיצונית. אם נכון שהארכיטקטורה היא הדומיננטית, אז שיקום הארכיטקטורה עבור התא הסרטני צריכה לגרום לתא הסרטני לחשוב שהוא בריא. האם זה ניתן לביצוע? אז ניסינו זאת. אבל לשם כך נזקקנו לשיטה להבחין בין ממאיר לבריא, משמאל, זה התא הבריא, משד אנושי, שהונח בג'ל דביק תלת-מימדי בעל מטריצה חוץ-תאית, הוא יוצר את כל המבנים היפים האלה. מימין, אתם רואים שזה מאד מכוער, התאים ממשיכים לצמוח, התא הבריא הפסיק. וכאן רואים בהגדלה רבה יותר את האונית הבריאה ואת הגידול המכוער.
So we said, what is on the surface of these ugly tumors? Could we calm them down -- they were signaling like crazy and they have pathways all messed up -- and make them to the level of the normal? Well, it was wonderful. Boggles my mind. This is what we got. We can revert the malignant phenotype.
שאלנו, מה יש על פני השטח של הגידולים המכוערים האלה? האם נוכל למתן את זה-- הם מאותתים בטירוף וכל הראקציות שלהם מבולגנות-- ולהוריד אותם לרמה הבריאה? זה היה נהדר. ממש הדהים אותי. זה מה שקיבלנו. אנו יכולים להפוך את כיוון הפנוטיפ הממאיר.
(Applause)
[מחיאות כפיים]
And in order to show you that the malignant phenotype I didn't just choose one, here are little movies, sort of fuzzy, but you see that on the left are the malignant cells, all of them are malignant, we add one single inhibitor in the beginning, and look what happens, they all look like that. We inject them into the mouse, the ones on the right, and none of them would make tumors. We inject the other ones in the mouse, 100 percent tumors.
וכדי להראות לכם את הפנוטיפ הממאיר לא בחרתי רק אחד כזה, הנה סרטונים קצרים, קצת מטושטשים, אך רואים בצד שמאל את התאים הממאירים, כל אלה ממאירים, הוספנו חומר מדכא אחד בהתחלה, וראו מה קורה. כולם נראים כך. הזרקנו אותם לעכברה, את אלה שמימין, ואף לא אחד מהם יצר גידול. הזרקנו את האחרים לעכברה - מאה אחוז גידולים.
So, it's a new way of thinking about cancer, it's a hopeful way of thinking about cancer. We should be able to be dealing with these things at this level, and these conclusions say that growth and malignant behavior is regulated at the level of tissue organization and that the tissue organization is dependent on the extracellular matrix and the microenvironment. All right, thus form and function interact dynamically and reciprocally. And here is another five seconds of repose, is my mantra. Form and function.
אז זאת צורת חשיבה חדשה על הסרטן, צורת חשיבה מלאת תקווה על הסרטן. עלינו לדעת להתמודד עם דברים אלה ברמה הזו, ומסקנות אלה אומרות שהגידול וההתנהגות הממאירה מווסתים ברמת ארגון הרקמות ושרמת ארגון הרקמות תלויה במטריצה החוץ-תאית ובמיקרו-סביבה. בסדר, כך הצורה והתפקוד פועלים ביחסי-גומלין דינמיים. והנה עוד חמש שניות של התרגעות, זו המנטרה שלי. צורה ותפקוד.
And of course, we now ask, where do we go now? We'd like to take this kind of thinking into the clinic. But before we do that, I'd like you to think that at any given time when you're sitting there, in your 70 trillion cells, the extracellular matrix signaling to your nucleus, the nucleus is signaling to your extracellular matrix and this is how your balance is kept and restored.
וכמובן, כעת אנו שואלים, איך ממשיכים מכאן? אנו רוצים להביא את צורת החשיבה הזו אל הקליניקה. אך לפני כן, אני רוצה שתחשבו שבכל רגע ורגע שאתם יושבים כאן, ב-70 טריליון התאים שלכם, המטריצה החוץ-תאית מאותתת לגרעיני התאים שלכם, גרעיני התאים שלכם מאותתים למטריצה החוץ-תאית וכך נשמר ומשתקם האיזון אצלכם.
We have made a lot of discoveries, we have shown that extracellular matrix talks to chromatin. We have shown that there's little pieces of DNA on the specific genes of the mammary gland that actually respond to extracellular matrix. It has taken many years, but it has been very rewarding.
יש לנו המון תגליות, הוכחנו שהמטריצה החוץ-תאית מדברת עם הכרומטין. הוכחנו שיש פיסות דנ"א קטנות על הגנים הספציפיים של בלוטת החלב שמגיבים למטריצה החוץ-תאית. נדרשו לכך שנים רבות, אבל הסיפוק רב מאד.
And before I get to the next slide, I have to tell you that there are so many additional discoveries to be made. There is so much mystery we don't know. And I always say to the students and post-docs I lecture to, don't be arrogant, because arrogance kills curiosity. Curiosity and passion. You need to always think, what else needs to be discovered? And maybe my discovery needs to be added to or maybe it needs to be changed.
ולפני שאעבור לשקופית הבאה, עלי לומר לכם שיש לגלות עוד המון תגליות. יש תעלומות כה רבות שאנו לא יודעים. ואני תמיד אומרת לסטודנטים ולבוגרים להם אני מרצה אל תהיו שחצנים, כי השחצנות הורגת את הסקרנות. סקרנות ולהט. תמיד צריך לחשוב: מה עוד צריך לגלות? אולי צריך להוסיף על התגלית שלי, או אולי לשנותה.
So, we have now made an amazing discovery, a post-doc in the lab who is a physicist asked me, what do the cells do when you put them in? What do they do in the beginning when they do? I said, I don't know, we couldn't look at them. We didn't have high images in the old days. So she, being an imager and a physicist, did this incredible thing. This is a single human breast cell in three dimensions. Look at it. It's constantly doing this. Has a coherent movement. You put the cancer cells there, and they do go all over, they do this. They don't do this. And when we revert the cancer cell, it again does this. Absolutely boggles my mind. So the cell acts like an embryo. What an exciting thing.
וכעת גילינו תגלית מדהימה, בוגרת ופיזיקאית שעובדת במעבדה שאלה אותי, מה התאים עושים כשמכניסים אותם? מה הם עושים מיד בהתחלה? אמרתי, איני יודעת. לא יכולנו לצפות בהם. בימים ההם לא היה לנו צילום בהפרדה גבוהה. אז בתור צלמת ופיזיקאית, היא עשתה את הדבר המדהים הזה. זהו תא בודד של שד אנושי בתלת-מימד. הביטו בו. הוא כל הזמן עושה את זה. יש לו תנועה עקבית. מכניסים תאים סרטניים, וגם הם עושים את זה. כך, ולא כך. וכשהפכנו את תהליך התא הסרטני, הוא חזר לעשות את זה. זה הדהים אותי לגמרי. אז התאים מתנהגים כמו עוברים. איזה דבר מרגש.
So I'd like to finish with a poem. Well I used to love English literature, and I debated in college, which one should I do? And unfortunately or fortunately, chemistry won. But here is a poem from Yeats. I'll just read you the last two lines. It's called "Among the School Children." "O body swayed to music / O brightening glance / How [can we know] the dancer from the dance?" And here is Merce Cunningham, I was fortunate to dance with him when I was younger, and here he is a dancer, and while he is dancing, he is both the dancer and the dance. The minute he stops, we have neither. So it's like form and function.
ברצוני לסיים בשיר. פעם אהבתי ספרות אנגלית, ובקולג' היו לי לבטים מה ללמוד. למרבה המזל או לרוע המזל הכימיה ניצחה. זהו שיר מאת ייטס. אקרא לכם רק את שתי השורות האחרונות. הוא קרוי: "בין ילדי בית הספר" "גוף מתנועע עם המוסיקה/ מבט מאיר/ היאך נבדיל בין המחולל למחול?" וזהו מרס קנינגהם, נפל בחלקי לרקוד איתו כשהייתי צעירה יותר, וכאן הוא רקדן, וכשהוא רוקד, הוא גם הרקדן וגם הריקוד. ברגע שהוא עוצר, שניהם נעלמים. בדיוק כמו צורה ותפקוד.
Now, I'd like to show you a current picture of my group. I have been fortunate to have had these magnificant students and post-docs who have taught me so much, and I have had many of these groups come and go. They are the future and I try to make them not be afraid of being the cat and being told, don't think outside the box.
ברצוני להראות לכם תמונה עכשווית של הצוות שלי. התמזל מזלי, לעבוד עם כל הסטודנטים והבוגרים הנפלאים האלה שלימדו אותי כה הרבה, וכבר עבדתי עם צוותים רבים. הם העתיד, ואני משתדלת לגרום לכך שלא יחששו להיות החתול שאומרים לו, אל תחשוב מחוץ לריבוע.
And I'd like to leave you with this thought. On the left is water coming through the shore, taken from a NASA satellite. On the right, there is a coral. Now if you take the mammary gland and spread it and take the fat away, on a dish it looks like that. Do they look the same? Do they have the same patterns? Why is it that nature keeps doing that over and over again?
ואני רוצה להשאיר אתכם עם המחשבה הזו. משמאל, אלה מים בשפך נהר תמונה שצולמה מלווין של נאס"א. מימין, זהו אלמוג. אם תקחו את בלוטת החלב ותפרשו אותה על צלוחית בלי השומן, היא תיראה כך. האם הם נראים זהים? האם יש להם אותם דפוסים? מדוע הטבע עושה זאת שוב ושוב?
And I'd like to submit to you that we have sequenced the human genome, we know everything about the sequence of the gene, the language of the gene, the alphabet of the gene, But we know nothing, but nothing, about the language and alphabet of form. So, it's a wonderful new horizon, it's a wonderful thing to discover for the young and the passionate old, and that's me.
ואני רוצה לטעון בפניכם שכבר ריצפנו את הגנום האנושי, אנו יודעים הכל על רצף הגנים, על שפת הגנים, על האלף-בית של הגנים, אך איננו יודעים דבר, ממש כלום, על השפה והאלף-בית של הצורה. כך שזהו אופק חדש ונפלא, דבר נפלא שיתגלה ע"י הצעירים והזקנים מלאי הלהט, שזו אני.
So go to it!
אז קדימה לעבודה!
(Applause)
[מחיאות כפיים]