Now, I don't usually like cartoons, I don't think many of them are funny, I find them weird. But I love this cartoon from the New Yorker.
En général, je n'aime pas les caricatures, je ne pense pas qu'il y en ait beaucoup de drôles, je les trouve bizarres. Mais j'aime ce dessin du New Yorker.
(Text: Never, ever think outside the box.) (Laughter)
(Texte : n'essaye jamais d'être d'original.) (Rires)
So, the guy is telling the cat, don't you dare think outside the box. Well, I'm afraid I used to be the cat. I always wanted to be outside the box. And it's partly because I came to this field from a different background, chemist and a bacterial geneticist. So, what people were saying to me about the cause of cancer, sources of cancer, or, for that matter, why you are who you are, didn't make sense.
Donc, le gars dit au chat, n'essaye jamais d'être d'original. J'ai bien peur d'avoir été ce chat. J'ai toujours voulu être originale. C'est pour cela que j'en suis venue à ce domaine alors qu'auparavant, j'étais dans la chimie et la génétique bactérienne. Les gens me parlaient des causes du cancer, des sources de cancer, ou, d'ailleurs, des raisons pour lesquelles vous êtes qui vous êtes, cela n'avait pas de sens.
So, let me quickly try and tell you why I thought that and how I went about it. So, to begin with, however, I have to give you a very, very quick lesson in developmental biology, with apologies to those of you who know some biology. So, when your mom and dad met, there is a fertilized egg, that round thing with that little blip. It grows and then it grows, and then it makes this handsome man.
Permettez-moi donc, rapidement, d'essayer de vous dire pourquoi j'ai pensé ça et comment je m'y suis prise. Pour commencer, cependant, je dois vous donner une leçon très, très rapide en biologie du développement, avec mes excuses à ceux d'entre vous qui s'y connaissent en biologie. Lorsque votre papa et maman se sont rencontrés, il y a un œuf fécondé, cette chose ronde avec une petite excroissance. Il grandit encore et encore, et puis il fait ce bel homme.
(Applause)
(Applaudissements)
So, this guy, with all the cells in his body, all have the same genetic information. So how did his nose become his nose, his elbow his elbow, and why doesn't he get up one morning and have his nose turn into his foot? It could. It has the genetic information. You all remember, dolly, it came from a single mammary cell. So, why doesn't it do it? So, have a guess of how many cells he has in his body. Somewhere between 10 trillion to 70 trillion cells in his body. Trillion! Now, how did these cells, all with the same genetic material, make all those tissues? And so, the question I raised before becomes even more interesting if you thought about the enormity of this in every one of your bodies.
Cet homme, toutes les cellules de son corps ont les mêmes informations génétiques. Alors comment son nez est-il devenu son nez, son coude son coude, et pourquoi ne se lève-t-il pas un matin pour voir son nez transformé en un pied ? C'est possible. Il dispose des informations génétiques nécessaires. Vous souvenez tous de Dolly, elle a été créée à partir d'une seule cellule mammaire. Alors, pourquoi ça ne se passe pas comme ça ? Devinez combien de cellules il a dans son corps. Quelque chose entre 10 000 millions et 70 000 millions de cellules dans son corps. Des milliers de millions ! Maintenant, comment ces cellules, toutes avec le même matériel génétique, créent tous ces tissus ? La question que j'ai posée plus tôt devient encore plus intéressante si on réfléchit à l'énormité de ce fait dans chacun de vos organes.
Now, the dominant cancer theory would say that there is a single oncogene in a single cancer cell, and it would make you a cancer victim. Well, this did not make sense to me. Do you even know how a trillion looks? Now, let's look at it. There it comes, these zeroes after zeroes after zeroes. Now, if .0001 of these cells got mutated, and .00001 got cancer, you will be a lump of cancer. You will have cancer all over you. And you're not. Why not?
La théorie dominante au sujet du cancer dit que s'il y a un seul oncogène dans une seule cellule cancéreuse, cela fait de vous une victime du cancer. Ça n'avait pas de sens pour moi. Savez-vous à quoi ressemble 1000 milliards ? Voyons ça. Les voilà, tous ces zéros. Si une cellule sur 10 000 mute, et une sur un million est cancéreuse, vous ne serez plus qu'un cancer. Vous aurez le cancer partout en vous. Et ce n'est pas le cas. Pourquoi ?
So, I decided over the years, because of a series of experiments that this is because of context and architecture.
Au fil des ans, j'en suis venue à penser, suite à une série d'expériences, que c'était dû au contexte et à l'architecture.
And let me quickly tell you some crucial experiment that was able to actually show this. To begin with, I came to work with this virus that causes that ugly tumor in the chicken. Rous discovered this in 1911. It was the first cancer virus discovered, and when I call it "oncogene," meaning "cancer gene." So, he made a filtrate, he took this filter which was the liquid after he passed the tumor through a filter, and he injected it to another chicken, and he got another tumor.
Permettez-moi de vous parler rapidement d'une expérience cruciale qui pu le démontrer. Dans un premier temps, j'en suis venue à travailler avec ce virus qui provoque cette vilaine tumeur chez le poulet. Rous l'a découvert en 1911. C'était le premier virus de cancer découvert, je l'appelle « oncogène, » ce qui signifie « gène du cancer. » Il a fait un filtrat, il a pris ce filtre qui est le liquide après avoir passé la tumeur à travers un filtre, et l'a injecté à un autre poulet, il a obtenu une autre tumeur.
So, scientists were very excited, and they said, a single oncogene can do it. All you need is a single oncogene. So, they put the cells in cultures, chicken cells, dumped the virus on it, and it would pile up, and they would say, this is malignant and this is normal.
Les scientifiques ont été très enthousiastes, ils se sont dit, un oncogène seul peut le faire. Il suffit d'un seul oncogène. Ils ont donc mis des cellules en culture, des cellules de poulet, y ont ajouté le virus, et obtenu une accumulation, ils se disaient, c'est malin et c'est normal.
And again this didn't make sense to me. So for various reasons, we took this oncogene, attached it to a blue marker, and we injected it into the embryos. Now look at that. There is that beautiful feather in the embryo. Every one of those blue cells are a cancer gene inside a cancer cell, and they're part of the feather. So, when we dissociated the feather and put it in a dish, we got a mass of blue cells. So, in the chicken you get a tumor, in the embryo you don't, you dissociate, you put it in a dish, you get another tumor. What does that mean? That means that microenvironment and the context which surrounds those cells actually are telling the cancer gene and the cancer cell what to do.
Une fois de plus ça n'avait pas de sens pour moi. Pour diverses raisons, nous avons donc pris cet oncogène, l'avons lié à un marqueur bleu, et l'avons injecté aux embryons. Regardez ça maintenant. L'embryon a cette belle plume. Chacune de ces cellules bleues est un gène du cancer à l'intérieur d'une cellule cancéreuse, et elles font partie de la plume. Lorsque nous avons dissocié la plume et l'avons mise dans un pétri, nous avons obtenu une masse de cellules bleues. Chez le poulet, vous obtenez une tumeur, pas chez l'embryon, vous dissociez, vous le mettez dans un pétri, vous obtenez une autre tumeur. Qu'est-ce que ça veut dire ? Ça veut dire que le microenvironnement et le contexte qui entoure les cellules disent en fait au gène du cancer et à la cellule cancéreuse quoi faire.
Now, let's take a normal example. The normal example, let's take the human mammary gland. I work on breast cancer. So, here is a lovely human breast. And many of you know how it looks, except that inside that breast, there are all these pretty, developing, tree-like structures. So, we decided that what we like to do is take just a bit of that mammary gland, which is called an "acinus," where there are all these little things inside the breast where the milk goes, and the end of the nipple comes through that little tube when the baby sucks.
Maintenant, prenons un exemple normal. Prenons l'exemple normal de la glande mammaire humaine. Je travaille sur le cancer du sein. Voici un joli sein humain. Beaucoup d'entre vous savent à quoi ça ressemble, sauf qu'à l'intérieur de ce sein, il y a toutes ces jolies structures arborescentes qui se développent. Nous avons décidé que ce que nous aimons faire est de prendre un peu de la glande mammaire, ce qu'on appelle un « acinus » où il y a toutes ces petites choses à l'intérieur du sein où va le lait, et le bout du téton vient de ce petit tube lorsque le bébé tète.
And we said, wonderful! Look at this pretty structure. We want to make this a structure, and ask the question, how do the cells do that? So, we took the red cells -- you see the red cells are surrounded by blue, other cells that squeeze them, and behind it is material that people thought was mainly inert, and it was just having a structure to keep the shape, and so we first photographed it with the electron microscope years and years ago, and you see this cell is actually quite pretty. It has a bottom, it has a top, it is secreting gobs and gobs of milk, because it just came from an early pregnant mouse.
Nous avons dit, c'est merveilleux ! Regardez cette jolie structure. Nous voulons en faire une structure et poser la question, Comment les cellules le font-elles ? Nous avons donc pris les globules rouges-- vous voyez que les globules rouges sont entourés de bleu, d'autres cellules qui les compressent, et derrière se trouve un matériau que l'on pensait principalement inerte, juste une structure pour conserver la forme, nous l'avons donc photographié d'abord au microscope électronique il y a bien des années, vous voyez que cette cellule est effectivement très jolie. Elle a un bas, elle a un haut, elle sécrète des tas de lampées de lait, parce qu'elle a été prélevée sur une souris au début de sa gestation.
You take these cells, you put them in a dish, and within three days, they look like that. They completely forget. So you take them out, you put them in a dish, they don't make milk. They completely forget. For example, here is a lovely yellow droplet of milk on the left, there is nothing on the right. Look at the nuclei. The nuclei in the cell on the left is in the animal, the one on the right is in a dish. They are completely different from each other.
Vous prenez ces cellules, vous les mettez dans un pétri, et dans les trois jours, elles ressemblent à ça. Elles oublient complètement. Si vous les sortez, vous les mettez dans un pétri, elles ne font pas de lait. Elles oublient complètement. Par exemple, voici une belle goutte jaune de lait sur la gauche, il n'y a rien sur la droite. Regardez les noyaux. Les noyaux de la cellule à gauche sont chez l'animal, ceux de droite sont dans un pétri. Ils sont complètement différents les uns des autres.
So, what does this tell you? This tells you that here also, context overrides. In different contexts, cells do different things. But how does context signal? So, Einstein said that "For an idea that does not first seem insane, there is no hope." So, you can imagine the amount of skepticism I received -- couldn't get money, couldn't do a whole lot of other things, but I'm so glad it all worked out.
Qu'est-ce que cela nous dit ? Cela nous indique qu'ici aussi, le contexte prend le dessus. Dans des contextes différents, les cellules font des choses différentes. Mais comment le contexte envoie-t-il le signal ? Einstein a dit que « Une idée qui ne semble pas folle au premier abord est sans espoir. » Vous pouvez imaginer la quantité de scepticisme que j'ai reçue -- impossible d'obtenir de l'argent, je ne pouvais pas faire un tas d'autres choses, mais je suis tellement heureuse que ça ait fini par marcher.
So, we made a section of the mammary gland of the mouse, and all those lovely acini are there, every one of those with the red around them are an acinus, and we said okay, we are going to try and make this, and I said, maybe that red stuff around the acinus that people think there's just a structural scaffold, maybe it has information, maybe it tells the cells what to do, maybe it tells the nucleus what to do. So I said, extracellular matrix, which is this stuff called ECM, signals and actually tells the cells what to do.
Nous avons fait une section de la glande mammaire de la souris, toutes ces belles acini là, chacune de ces cellules avec du rouge autour est un acinus, nous nous sommes dit : très bien, nous allons pour essayer de le faire, et j'ai dit, peut-être que ce rouge autour de l'acinus, que les gens pensent n'être qu'un échafaudage structurel, a peut-être des informations, dit peut-être aux cellules quoi faire, peut-être dit au noyau quoi faire. Alors j'ai dit, la matrice extracellulaire, ce truc appelé ECM, envoie des signaux et dit aux cellules quoi faire.
So, we decided to make things that would look like that. We found some gooey material that had the right extracellular matrix in it, we put the cells in it, and lo and behold, in about four days, they got reorganized and on the right, is what we can make in culture. On the left is what's inside the animal, we call it in vivo, and the one in culture was full of milk, the lovely red there is full of milk. So, we Got Milk, for the American audience. All right. And here is this beautiful human cell, and you can imagine that here also, context goes.
Nous avons décidé de créer des choses qui ressembleraient à ça. Nous avons trouvé un matériau gluant qui contenait la bonne matrice extracellulaire, nous y avons mis les cellules et voilà, en quatre jours environ, elles se sont réorganisées et à droite, c'est ce que nous pouvons faire en culture. A gauche c'est ce qui est à l'intérieur de l'animal, nous disons in vivo celle de la culture était pleine de lait, la belle rouge est pleine de lait. Nous avons Got Milk, pour le public américain. [NdT Campagne publicitaire US] Bon. Et voici cette belle cellule humaine, vous pouvez imaginer qu'ici aussi, il s'agit de contexte.
So, what do we do now? I made a radical hypothesis. I said, if it's true that architecture is dominant, architecture restored to a cancer cell should make the cancer cell think it's normal. Could this be done? So, we tried it. In order to do that, however, we needed to have a method of distinguishing normal from malignant, and on the left is the single normal cell, human breast, put in three-dimensional gooey gel that has extracellular matrix, it makes all these beautiful structures. On the right, you see it looks very ugly, the cells continue to grow, the normal ones stop. And you see here in higher magnification the normal acinus and the ugly tumor.
Alors, que faire maintenant ? J'ai fait une hypothèse radicale. J'ai dit, s'il est vrai que l'architecture est dominante, l'architecture restaurée à une cellule cancéreuse devrait faire que la cellule cancéreuse pense qu'elle est normale. Est-ce possible ? Nous avons essayé. Pour ce faire, cependant, nous devions avoir une méthode pour distinguer le normal du malin, sur la gauche se trouve la cellule normale d'un sein humain, mis dans un gel gluant en trois dimensions qui a la matrice extracellulaire, elle crée toutes ces belles structures. Sur la droite, vous voyez que c'est très moche, les cellules continuent de croître, les cellules normales s'arrêtent. Vous voyez ici en fort grossissement l'acinus normal et la méchante tumeur.
So we said, what is on the surface of these ugly tumors? Could we calm them down -- they were signaling like crazy and they have pathways all messed up -- and make them to the level of the normal? Well, it was wonderful. Boggles my mind. This is what we got. We can revert the malignant phenotype.
Donc nous nous sommes demandé : qu'y a-t-il sur la surface de ces vilaines tumeurs ? Pourrions-nous les calmer-- elles envoyaient des tas de signaux par les mauvais canaux -- et les ramener à la normale ? Eh bien, c'était merveilleux. Ça laisse pantois. Voilà ce que nous avons obtenu. Nous pouvons inverser le phénotype malin.
(Applause)
(Applaudissements)
And in order to show you that the malignant phenotype I didn't just choose one, here are little movies, sort of fuzzy, but you see that on the left are the malignant cells, all of them are malignant, we add one single inhibitor in the beginning, and look what happens, they all look like that. We inject them into the mouse, the ones on the right, and none of them would make tumors. We inject the other ones in the mouse, 100 percent tumors.
Pour vous montrer que je n'ai pas choisi qu'un seul phénotype malin, voici des petits films, un peu flous, mais vous voyez sur la gauche les cellules malignes, elles sont toutes malignes, nous ajoutons un seul inhibiteur au début, et regardez ce qui se passe, elles ressemblent toutes à ça. Nous les injectons dans la souris, sur la droite, et aucune d'elles ne fera de tumeurs. Nous injectons les autres chez la souris, 100 pour cent de tumeurs.
So, it's a new way of thinking about cancer, it's a hopeful way of thinking about cancer. We should be able to be dealing with these things at this level, and these conclusions say that growth and malignant behavior is regulated at the level of tissue organization and that the tissue organization is dependent on the extracellular matrix and the microenvironment. All right, thus form and function interact dynamically and reciprocally. And here is another five seconds of repose, is my mantra. Form and function.
C'est donc une nouvelle façon de penser le cancer, c'est une façon optimiste de penser le cancer. Nous devrions être capables de traiter ces choses à ce niveau, et ces conclusions disent que la croissance et le comportement malin sont régulés au niveau de l'organisation tissulaire et que l'organisation tissulaire est dépendante de la matrice extracellulaire et du microenvironnement. Bon, ainsi forme et fonction interagissent dynamiquement et réciproquement. Voici encore cinq secondes de pause, c'est mon mantra. Forme et fonction.
And of course, we now ask, where do we go now? We'd like to take this kind of thinking into the clinic. But before we do that, I'd like you to think that at any given time when you're sitting there, in your 70 trillion cells, the extracellular matrix signaling to your nucleus, the nucleus is signaling to your extracellular matrix and this is how your balance is kept and restored.
Et bien sûr, nous nous demandons maintenant, où allons-nous maintenant ? Nous tenons à amener ce type de réflexion à l'hôpital. Mais avant de le faire, j'aimerais que vous pensiez qu'à un moment donné, quand vous êtes assis là, dans vos 70 000 millions de cellules, la matrice extracellulaire envoie des signaux à votre noyau, le noyau envoie des signaux à votre matrice extracellulaire et c'est comme ça que votre équilibre est conservé et restauré.
We have made a lot of discoveries, we have shown that extracellular matrix talks to chromatin. We have shown that there's little pieces of DNA on the specific genes of the mammary gland that actually respond to extracellular matrix. It has taken many years, but it has been very rewarding.
Nous avons fait beaucoup de découvertes, nous avons montré que cette matrice extracellulaire parle à la chromatine. Nous avons montré qu'il y a de petits bouts d'ADN sur les gènes spécifiques de la glande mammaire qui répondent effectivement à la matrice extracellulaire. Il a fallu de nombreuses années, mais ça a été très enrichissant.
And before I get to the next slide, I have to tell you that there are so many additional discoveries to be made. There is so much mystery we don't know. And I always say to the students and post-docs I lecture to, don't be arrogant, because arrogance kills curiosity. Curiosity and passion. You need to always think, what else needs to be discovered? And maybe my discovery needs to be added to or maybe it needs to be changed.
Avant de passer à la diapositive suivante, je dois vous dire qu'il y a encore tant de découvertes à faire. Il y a tant de mystères que nous ignorons. Je dis toujours aux étudiants et post-doctorants que j'ai en cours, ne soyez pas arrogants, parce que l'arrogance tue la curiosité. La curiosité et la passion. Vous devez toujours penser, que faut-il découvrir d'autre ? Peut-être que ma découverte doit être complétée ou peut-être a-t-elle besoin d'être changée.
So, we have now made an amazing discovery, a post-doc in the lab who is a physicist asked me, what do the cells do when you put them in? What do they do in the beginning when they do? I said, I don't know, we couldn't look at them. We didn't have high images in the old days. So she, being an imager and a physicist, did this incredible thing. This is a single human breast cell in three dimensions. Look at it. It's constantly doing this. Has a coherent movement. You put the cancer cells there, and they do go all over, they do this. They don't do this. And when we revert the cancer cell, it again does this. Absolutely boggles my mind. So the cell acts like an embryo. What an exciting thing.
Nous avons fait une découverte étonnante, une doctorante physicienne du laboratoire m'a demandé, que font les cellules lorsque vous les incorporez ? Que font-elles au début ? J'ai répondu, je ne sais pas, nous ne pouvions pas les voir. Nous n'avions pas les images haute définition autrefois. Alors comme elle est physicienne et spécialiste en imagerie, elle a fait cette chose incroyable. Il s'agit d'une cellule unique d'un sein humain en trois dimensions. Regardez-la. Elle fait ça constamment. Elle a un mouvement cohérent. Vous mettez les cellules cancéreuses là-dedans, et elles vont partout, elles font cela, elles ne font pas ceci. Lorsque nous ramenons la cellule cancéreuse à la normale, elle le fait à nouveau. Ça laisse pantois. La cellule agit donc comme un embryon. C'est passionnant !
So I'd like to finish with a poem. Well I used to love English literature, and I debated in college, which one should I do? And unfortunately or fortunately, chemistry won. But here is a poem from Yeats. I'll just read you the last two lines. It's called "Among the School Children." "O body swayed to music / O brightening glance / How [can we know] the dancer from the dance?" And here is Merce Cunningham, I was fortunate to dance with him when I was younger, and here he is a dancer, and while he is dancing, he is both the dancer and the dance. The minute he stops, we have neither. So it's like form and function.
Je voudrais terminer avec un poème. J'adorais la littérature anglaise à la fac, je me suis demandée, que choisir ? Et malheureusement ou heureusement, la chimie a gagné. Mais voici un poème de Yeats. Je vais vous lire les deux derniers vers. Il s'intitule « Parmi les écoliers. » « Ô forme musicienne, Ô regard qui s'illumine, Comment distinguerons-nous le danseur de la danse? » Et voici Merce Cunningham, j'ai eu la chance de danser avec lui quand j'étais plus jeune, et le voici, lui, un danseur, et alors qu'il danse, il est à la fois le danseur et la danse. Dès qu'il s'arrête, nous n'avons plus ni l'un ni l'autre. C'est comme la forme et la fonction.
Now, I'd like to show you a current picture of my group. I have been fortunate to have had these magnificant students and post-docs who have taught me so much, and I have had many of these groups come and go. They are the future and I try to make them not be afraid of being the cat and being told, don't think outside the box.
Maintenant, j'aimerais vous montrer une photo actuelle de mon groupe. J'ai eu la chance d'avoir eu ces magnifiques étudiants et post-doctorants qui m'ont tant appris et j'ai vu venir et partir beaucoup de ces groupes. Ils sont l'avenir et j'essaie de faire qu'ils n'aient pas peur d'être le chat et qu'on leur dise, n'essaye pas d'être original.
And I'd like to leave you with this thought. On the left is water coming through the shore, taken from a NASA satellite. On the right, there is a coral. Now if you take the mammary gland and spread it and take the fat away, on a dish it looks like that. Do they look the same? Do they have the same patterns? Why is it that nature keeps doing that over and over again?
Je voudrais vous laisser sur cette pensée. Sur la gauche il y a l'eau qui arrive à la rive, prise depuis un satellite de la NASA. Sur la droite, il y a un corail. Si vous prenez de la glande mammaire et l'étalez et enlevez le gras, elle ressemble à ça sur un plat. Ont-ils le même aspect ? Ont-ils les mêmes modèles ? Pourquoi est-ce que la nature reproduit ce modèle encore et encore ?
And I'd like to submit to you that we have sequenced the human genome, we know everything about the sequence of the gene, the language of the gene, the alphabet of the gene, But we know nothing, but nothing, about the language and alphabet of form. So, it's a wonderful new horizon, it's a wonderful thing to discover for the young and the passionate old, and that's me.
J'aimerais vous suggérer que nous avons séquencé le génome humain, nous savons tout sur la séquence du gène, la langue du gène, l'alphabet du gène, Mais nous ne savons rien, mais rien, sur la langue et l'alphabet de la forme. C'est donc un nouvel horizon merveilleux, C'est une chose merveilleuse à découvrir pour les jeunes et les vieux passionnés, dont je fais partie.
So go to it!
Alors allez-y !
(Applause)
(Applaudissements)