Now, I don't usually like cartoons, I don't think many of them are funny, I find them weird. But I love this cartoon from the New Yorker.
No me suelen gustar las tiras cómicas, la mayoría no me parecen graciosas, me resultan extrañas. Pero me encanta esta viñeta del New Yorker.
(Text: Never, ever think outside the box.) (Laughter)
(Texto: Ni se te ocurra salirte de los límites) (Risas)
So, the guy is telling the cat, don't you dare think outside the box. Well, I'm afraid I used to be the cat. I always wanted to be outside the box. And it's partly because I came to this field from a different background, chemist and a bacterial geneticist. So, what people were saying to me about the cause of cancer, sources of cancer, or, for that matter, why you are who you are, didn't make sense.
El tipo le está diciendo al gato: «no te atrevas a pensar fuera de lo convencional». Pues me temo que yo solía ser el gato. Siempre deseaba pensar creativamente. Y en parte, es debido a que llegué a esta especialidad desde una rama diferente, genetista química y bacteriana. Lo que la gente me decía acerca de la causa del cáncer, la procedencia del cáncer o el motivo por el que somos lo que somos, no tenía sentido.
So, let me quickly try and tell you why I thought that and how I went about it. So, to begin with, however, I have to give you a very, very quick lesson in developmental biology, with apologies to those of you who know some biology. So, when your mom and dad met, there is a fertilized egg, that round thing with that little blip. It grows and then it grows, and then it makes this handsome man.
Permítanme rápidamente explicarles por qué pensaba eso y cómo lo abordé. Para empezar, no obstante, tengo que darles una clase muy rápida de biología del desarrollo, mis disculpas a aquellos que sepan algo de biología. Cuando sus mamás y papás se encontraron, se forma un huevo fertilizado, esa cosa redonda con esa pequeña irregularidad, que crece y crece, hasta convertirse en este hombre atractivo.
(Applause)
(Aplausos)
So, this guy, with all the cells in his body, all have the same genetic information. So how did his nose become his nose, his elbow his elbow, and why doesn't he get up one morning and have his nose turn into his foot? It could. It has the genetic information. You all remember, dolly, it came from a single mammary cell. So, why doesn't it do it? So, have a guess of how many cells he has in his body. Somewhere between 10 trillion to 70 trillion cells in his body. Trillion! Now, how did these cells, all with the same genetic material, make all those tissues? And so, the question I raised before becomes even more interesting if you thought about the enormity of this in every one of your bodies.
Todas las células del cuerpo de este hombre poseen la misma información genética. ¿Cómo se convirtió su nariz en nariz, su codo en codo, y por qué no se levanta una mañana con un pie por nariz? Podría ocurrir. Tiene la información genética. Todos ustedes recordaran a Dolly, salió de una única célula mamaria. Entonces, ¿por qué no ocurre? Intenten adivinar cuántas células tiene él en su cuerpo. Entre 10 y 70 billones de células en su cuerpo. Billones! ¿Cómo estas células, teniendo el mismo material genético, crearon todos esos tejidos? Y la pregunta que hice antes se vuelve incluso más interesante si piensan en esta inmensidad que hay en cada uno de sus cuerpos.
Now, the dominant cancer theory would say that there is a single oncogene in a single cancer cell, and it would make you a cancer victim. Well, this did not make sense to me. Do you even know how a trillion looks? Now, let's look at it. There it comes, these zeroes after zeroes after zeroes. Now, if .0001 of these cells got mutated, and .00001 got cancer, you will be a lump of cancer. You will have cancer all over you. And you're not. Why not?
La teoría del cáncer más extendida dice que si hay un solo oncogén en una sola célula cancerosa, esto nos haría una víctima del cáncer. Bien, esto no tenía sentido para mí. ¿Saben lo que es un billón? Veámoslo. Aquí llega, estos ceros y más ceros y más ceros. Si .0001 de estas células mutaran, y .00001 tuvieran cáncer, seríamos una masa de cáncer. Tendríamos cáncer por todo el cuerpo. Y no es así. ¿Por qué no?
So, I decided over the years, because of a series of experiments that this is because of context and architecture.
Concluí durante los años siguientes, en base a una serie de experimentos, que esto ocurre por el contexto y la arquitectura.
And let me quickly tell you some crucial experiment that was able to actually show this. To begin with, I came to work with this virus that causes that ugly tumor in the chicken. Rous discovered this in 1911. It was the first cancer virus discovered, and when I call it "oncogene," meaning "cancer gene." So, he made a filtrate, he took this filter which was the liquid after he passed the tumor through a filter, and he injected it to another chicken, and he got another tumor.
Y déjenme explicarles rápidamente un experimento crucial que permitió demostrarlo. Para empezar, trabajé con ese virus que causa ese desagradable tumor en los pollos. Rous lo descubrió en 1911. Fue el primer virus del cáncer que se descubrió, y cuando digo «oncogén», quiero decir «gen del cáncer». Hizo un filtrado, cogió este filtro que contenía el líquido del tumor filtrado, lo inyectó en otro pollo, y obtuvo otro tumor.
So, scientists were very excited, and they said, a single oncogene can do it. All you need is a single oncogene. So, they put the cells in cultures, chicken cells, dumped the virus on it, and it would pile up, and they would say, this is malignant and this is normal.
Los científicos se estusiasmaron, y dijeron que un único oncogén podía lograrlo. Todo lo que necesitamos es un único oncogén. Así pues, pusieron las células de pollo en cultivos, depositaron el virus en ellos, y después de que se apilaran dirían, este es maligno y este es normal.
And again this didn't make sense to me. So for various reasons, we took this oncogene, attached it to a blue marker, and we injected it into the embryos. Now look at that. There is that beautiful feather in the embryo. Every one of those blue cells are a cancer gene inside a cancer cell, and they're part of the feather. So, when we dissociated the feather and put it in a dish, we got a mass of blue cells. So, in the chicken you get a tumor, in the embryo you don't, you dissociate, you put it in a dish, you get another tumor. What does that mean? That means that microenvironment and the context which surrounds those cells actually are telling the cancer gene and the cancer cell what to do.
Y seguía sin tener sentido para mí. Por diferentes razones, cogimos este oncogén, lo unimos a un indicador azul, y lo inyectamos en los embriones. Miren eso. Esa preciosa pluma en el embrión. Cada una de esas células azules son un gen del cáncer dentro de una célula cancerosa, y son parte de la pluma. Cuando disociamos la pluma y la pusimos en un plato, obtuvimos una masa de células azules. En el pollo obtenemos un tumor, en el embrión no. Lo separas, lo pones en un plato y obtienes otro tumor. ¿Qué significa esto? Significa que el microambiente y el contexto que rodea a las células les dicen al gen del cáncer y a la célula cancerosa lo que tienen que hacer.
Now, let's take a normal example. The normal example, let's take the human mammary gland. I work on breast cancer. So, here is a lovely human breast. And many of you know how it looks, except that inside that breast, there are all these pretty, developing, tree-like structures. So, we decided that what we like to do is take just a bit of that mammary gland, which is called an "acinus," where there are all these little things inside the breast where the milk goes, and the end of the nipple comes through that little tube when the baby sucks.
Pongamos un ejemplo corriente. Por ejemplo, la glándula mamaria humana. Trabajo en el cáncer de mama. Aquí tenemos una hermosa mama humana. Muchos de ustedes conocen su aspecto, excepto que dentro de esa mama se encuentran todas estas bonitas crecientes ramificaciones. Lo que decidimos hacer fue coger sólo una parte de esa glándula mamaria, llamada «acino», donde se encuentran todas estas cositas dentro de la mama donde se encuentra la leche, y la punta del pezón es el extremo de ese pequeño tubo por el que el bebé succiona.
And we said, wonderful! Look at this pretty structure. We want to make this a structure, and ask the question, how do the cells do that? So, we took the red cells -- you see the red cells are surrounded by blue, other cells that squeeze them, and behind it is material that people thought was mainly inert, and it was just having a structure to keep the shape, and so we first photographed it with the electron microscope years and years ago, and you see this cell is actually quite pretty. It has a bottom, it has a top, it is secreting gobs and gobs of milk, because it just came from an early pregnant mouse.
Y dijimos, ¡maravilloso! ¡Qué bonita estructura!. Queremos crear esta estructura, y preguntarnos, ¿cómo la crean las células? Cogimos las células rojas, que pueden ver que están rodeadas de células azules que las aprietan, y detrás hay material que se pensaba que era principalmente inerte, y que simplemente tenía esa estructura para darle forma, y la fotografiamos por primera vez con el microscopio electrónico hace muchos años, y como pueden comprobar esta célula es bastante bonita. Tiene una parte inferior y superior, segrega gran cantidad de leche, porque procede de un ratón en las primeras fases de gestación.
You take these cells, you put them in a dish, and within three days, they look like that. They completely forget. So you take them out, you put them in a dish, they don't make milk. They completely forget. For example, here is a lovely yellow droplet of milk on the left, there is nothing on the right. Look at the nuclei. The nuclei in the cell on the left is in the animal, the one on the right is in a dish. They are completely different from each other.
Cogemos estas células, las ponemos en un plato, y en no más de 3 días, tienen este aspecto. Olvidan completamente. Las sacas, las pones en un plato, y no producen leche. Olvidan completamente. Por ejemplo, aquí tenemos una preciosa gotita amarilla de leche en la izquierda, no hay nada en la derecha. Miren los núcleos. El núcleo en la célula de la izquierda está en el animal, el de la derecha está en un plato. Son muy diferentes el uno del otro.
So, what does this tell you? This tells you that here also, context overrides. In different contexts, cells do different things. But how does context signal? So, Einstein said that "For an idea that does not first seem insane, there is no hope." So, you can imagine the amount of skepticism I received -- couldn't get money, couldn't do a whole lot of other things, but I'm so glad it all worked out.
¿Qué nos dice esto? Nos dice que el contexto es lo que prevalece. En contextos diferentes, las células hacen cosas diferentes. Pero, ¿cómo el contexto manda la señal? Einstein dijo que «No hay esperanza para una idea que al principio no parezca absurda». Pueden imaginarse cuánto escepticismo recibí; no pude conseguir dinero, no pude hacer muchas otras cosas, pero me alegro que todo saliera bien.
So, we made a section of the mammary gland of the mouse, and all those lovely acini are there, every one of those with the red around them are an acinus, and we said okay, we are going to try and make this, and I said, maybe that red stuff around the acinus that people think there's just a structural scaffold, maybe it has information, maybe it tells the cells what to do, maybe it tells the nucleus what to do. So I said, extracellular matrix, which is this stuff called ECM, signals and actually tells the cells what to do.
Hicimos una incisión en la glándula mamaria del ratón, y ahí estaban todos esos hermosos acinos, todos esos que están rodeados de rojo son acinos, y dijimos, bien, vamos a intentar hacerlo, y dije, quizás esa materia roja alrededor del acino que la gente piensa que es sólo una plataforma estructural contiene información, quizás le dice a las células y al núcleo lo que tienen que hacer. Así que dije, la matriz extracelular, que es esta materia llamada MEC, envía la señal y le dice a las células lo que hacer.
So, we decided to make things that would look like that. We found some gooey material that had the right extracellular matrix in it, we put the cells in it, and lo and behold, in about four days, they got reorganized and on the right, is what we can make in culture. On the left is what's inside the animal, we call it in vivo, and the one in culture was full of milk, the lovely red there is full of milk. So, we Got Milk, for the American audience. All right. And here is this beautiful human cell, and you can imagine that here also, context goes.
Decidimos crear cosas que tendrían ese aspecto. Encontramos algo de materia viscosa conteniendo la correcta célula extracelular, metimos las células, y observen, en aprox. 4 días, se reorganizaron y en la derecha tenemos lo que podemos crear en cultivos. En la izquierda vemos lo que está dentro del animal, lo llamamos «in vivo», y el cultivado estaba lleno de leche, y ahí ese rojo precioso está lleno de leche. Por tanto, «tenemos leche» (conocido slogan en EEUU), para el público americano. Y aquí tenemos esta bonita célula humana, y como pueden suponer, aquí también hay contexto.
So, what do we do now? I made a radical hypothesis. I said, if it's true that architecture is dominant, architecture restored to a cancer cell should make the cancer cell think it's normal. Could this be done? So, we tried it. In order to do that, however, we needed to have a method of distinguishing normal from malignant, and on the left is the single normal cell, human breast, put in three-dimensional gooey gel that has extracellular matrix, it makes all these beautiful structures. On the right, you see it looks very ugly, the cells continue to grow, the normal ones stop. And you see here in higher magnification the normal acinus and the ugly tumor.
¿Qué hacemos ahora? Planteé una hipótesis radical. Dije, si es cierto que la arquitectura prevalece, entonces si la restableciésemos en una célula cancerosa haríamos creer a dicha célula que es normal. ¿Es posible hacerlo? Decidimos intentarlo. Para ello, sin embargo, necesitábamos tener un método para distinguir normal de maligno, y en la izquierda tenemos una célula individual normal de una mama humana, metida en gel viscoso tridimensional con matriz extracelular, creando todas estas bonitas estructuras. En la derecha, tiene un aspecto muy desagradable, las células continúan creciendo, las normales se detienen. Aquí podéis ver con mayor aumento el acino normal y el horrendo tumor.
So we said, what is on the surface of these ugly tumors? Could we calm them down -- they were signaling like crazy and they have pathways all messed up -- and make them to the level of the normal? Well, it was wonderful. Boggles my mind. This is what we got. We can revert the malignant phenotype.
Así que dijimos, ¿Qué hay en la superficie de estos tumores? ¿Podríamos calmarlas? ─enviaban señales sin parar y las secuencias eran un desastre─ ¿Podríamos estabilizarlas a los niveles de las normales? Fue maravilloso. Me dejó fascinada. Esto es lo que logramos. Podemos revertir el fenotipo maligno.
(Applause)
(Aplausos)
And in order to show you that the malignant phenotype I didn't just choose one, here are little movies, sort of fuzzy, but you see that on the left are the malignant cells, all of them are malignant, we add one single inhibitor in the beginning, and look what happens, they all look like that. We inject them into the mouse, the ones on the right, and none of them would make tumors. We inject the other ones in the mouse, 100 percent tumors.
Y para demostrarles que no elegí un fenotipo maligno cualquiera, aquí pueden ver unos cortos vídeos un tanto borrosos, pero en los que en la izquierda pueden ver las células malignas, todas son malignas, añadimos un solo inhibidor al principio, y vean lo que ocurre, todas tienen ese aspecto. Las inyectamos en el ratón, las de la derecha, y ninguna generaría tumores. Inyectamos las otras en el ratón, 100% de tumores.
So, it's a new way of thinking about cancer, it's a hopeful way of thinking about cancer. We should be able to be dealing with these things at this level, and these conclusions say that growth and malignant behavior is regulated at the level of tissue organization and that the tissue organization is dependent on the extracellular matrix and the microenvironment. All right, thus form and function interact dynamically and reciprocally. And here is another five seconds of repose, is my mantra. Form and function.
Es una nueva forma de plantear el cáncer, una forma que nos llena de esperanza. Deberíamos ser capaces de tratar con estas cosas a este nivel, y estas conclusiones nos dicen que el crecimiento y el comportamiento maligno se regulan a nivel de la organización de tejidos, que a su vez depende de la matriz extracelular y el microambiente. Y así, forma y función interactúan dinámica y recíprocamente. Y aquí otros 5 segundos de paz, es mi mantra. Forma y función.
And of course, we now ask, where do we go now? We'd like to take this kind of thinking into the clinic. But before we do that, I'd like you to think that at any given time when you're sitting there, in your 70 trillion cells, the extracellular matrix signaling to your nucleus, the nucleus is signaling to your extracellular matrix and this is how your balance is kept and restored.
Y por supuesto, podemos ahora preguntarnos, ¿A dónde nos dirigimos ahora? Nos gustaría trasladar esta forma de pensar a la clínica. Pero antes, me gustaría que pensaran que en todo momento, estando sentados aquí, en sus 70 billones de células, la matriz extracelular está enviando información a sus núcleos, los cuales envían información a sus matrices extracelulares y así es como su equilibrio se mantiene y restablece.
We have made a lot of discoveries, we have shown that extracellular matrix talks to chromatin. We have shown that there's little pieces of DNA on the specific genes of the mammary gland that actually respond to extracellular matrix. It has taken many years, but it has been very rewarding.
Hemos hecho muchos descubrimientos, hemos demostrado que la matriz extracelular le habla a la cromatina. Hemos demostrado que hay pequeñas partes de ADN en los genes específicos de la glándula mamaria que responden a la matriz extracelular. Nos ha llevado muchos años, pero ha sido muy gratificante.
And before I get to the next slide, I have to tell you that there are so many additional discoveries to be made. There is so much mystery we don't know. And I always say to the students and post-docs I lecture to, don't be arrogant, because arrogance kills curiosity. Curiosity and passion. You need to always think, what else needs to be discovered? And maybe my discovery needs to be added to or maybe it needs to be changed.
Y antes de pasar a la siguiente diapositiva, tengo que decirles que hay muchos más descubrimientos que hacer. Hay tanto que desconocemos. En mis charlas, siempre les digo a los alumnos y post-docs: «No sean arrogantes, porque la arrogancia mata la curiosidad». La curiosidad y la pasión. Siempre deberíamos pensar, ¿qué más necesitamos descubrir? Puede que mi descubrimiento necesite una ampliación o quizás una modificación.
So, we have now made an amazing discovery, a post-doc in the lab who is a physicist asked me, what do the cells do when you put them in? What do they do in the beginning when they do? I said, I don't know, we couldn't look at them. We didn't have high images in the old days. So she, being an imager and a physicist, did this incredible thing. This is a single human breast cell in three dimensions. Look at it. It's constantly doing this. Has a coherent movement. You put the cancer cells there, and they do go all over, they do this. They don't do this. And when we revert the cancer cell, it again does this. Absolutely boggles my mind. So the cell acts like an embryo. What an exciting thing.
Acabamos de hacer un magnífico descubrimiento, un físico post-doctoral del laboratorio me preguntó, ¿qué hacen las células cuando las metes ahí? ¿Qué hacen al principio? Le dije: «no lo sé, no era posible verlas». No disponíamos de imágenes de alta calidad por entonces. Pues esta mujer, que es física y grafista, hizo esta cosa increíble. Esta es una célula de una mama humana en 3D. Mírenla. Hace esto constantemente. Tiene un movimiento regular. Pero si metemos ahí las células cancerosas, se desorganizan y hacen esto otro. No hacen esto. Y cuando revertimos la célula cancerosa, vuelve a moverse así. Me deja totalmente asombrada. La célula actúa como un embrión. ¡Qué cosa más fascinante!.
So I'd like to finish with a poem. Well I used to love English literature, and I debated in college, which one should I do? And unfortunately or fortunately, chemistry won. But here is a poem from Yeats. I'll just read you the last two lines. It's called "Among the School Children." "O body swayed to music / O brightening glance / How [can we know] the dancer from the dance?" And here is Merce Cunningham, I was fortunate to dance with him when I was younger, and here he is a dancer, and while he is dancing, he is both the dancer and the dance. The minute he stops, we have neither. So it's like form and function.
Me gustaría acabar con un poema. Me encantaba la literatura inglesa, y lo meditaba en la facultad, ¿cuál de las 2 debería hacer? Y por suerte o por desgracia, elegí la química. Aquí tenemos un poema de Yeats. Sólo os leeré las 2 últimas líneas. Se titula «Entre niños de escuela». «Oh cuerpo entregado a la música / Oh atisbo luminoso» «¿Cómo podemos separar al danzante de su danza?» Y aquí tenemos a Merce Cunningham, Tuve la fortuna de bailar con él cuando era más joven, Aquí es un danzante, y mientras está danzando, es a la vez el danzante y la danza. En cuanto se para, no es ni una cosa ni la otra. Es como la forma y la función.
Now, I'd like to show you a current picture of my group. I have been fortunate to have had these magnificant students and post-docs who have taught me so much, and I have had many of these groups come and go. They are the future and I try to make them not be afraid of being the cat and being told, don't think outside the box.
Ahora me gustaría mostrarles una foto reciente de mi grupo. He sido muy afortunada de haber tenido estos magníficos alumnos y post-docs que me han enseñado tanto, y muchos de estos grupos han venido y se han ido. Son el futuro e intento hacer que no tengan miedo de ser el gato y de que les digan: «no pienses fuera de lo convencional»
And I'd like to leave you with this thought. On the left is water coming through the shore, taken from a NASA satellite. On the right, there is a coral. Now if you take the mammary gland and spread it and take the fat away, on a dish it looks like that. Do they look the same? Do they have the same patterns? Why is it that nature keeps doing that over and over again?
Y me gustaría dejarles con este pensamiento. A la izquierda hay agua penetrando la orilla, foto sacada de un satélite de la NASA. A la derecha, tenemos un coral. Si cogemos la glándula mamaria, la extendemos y le quitamos la grasa, poniéndola en un plato, obtenemos esto. ¿Son iguales? ¿Tienen las mismas estructuras? ¿Por qué la naturaleza continúa haciéndolas una y otra vez?
And I'd like to submit to you that we have sequenced the human genome, we know everything about the sequence of the gene, the language of the gene, the alphabet of the gene, But we know nothing, but nothing, about the language and alphabet of form. So, it's a wonderful new horizon, it's a wonderful thing to discover for the young and the passionate old, and that's me.
Y me gustaría hacerles saber que hemos secuenciado el genoma humano, lo sabemos todo acerca de la secuencia, el idioma y el alfabeto de los genes, pero no sabemos nada de nada acerca del idioma y el alfabeto de la forma. Es un nuevo horizonte maravilloso, es algo maravilloso que descubrir para los jóvenes y los viejos apasionados como yo.
So go to it!
¡Vayan a por ello!
(Applause)
(Aplausos)