По принцип не харесвам анимациите, не мисля, че повечето от тях са смешни, мисля, че са странни. Но обичам този комикс от "Ню Йоркър",
Now, I don't usually like cartoons, I don't think many of them are funny, I find them weird. But I love this cartoon from the New Yorker.
(Текст: Никога не мисли извън кутията.) (Смях)
(Text: Never, ever think outside the box.) (Laughter)
И така, мъжът казва на котката: не си позволявай да мислиш извън кутията. Е, опасявам се, че преди аз бях котката. Винаги исках да бъда извън кутията. Отчасти това е защото аз навлязох в тази област от различна среда, като химик и бактериален генетик. И това, което хората ми казваха за причинителите на рака, източниците на рака или, фактически, защо ти си този, който си, нямаше смисъл.
So, the guy is telling the cat, don't you dare think outside the box. Well, I'm afraid I used to be the cat. I always wanted to be outside the box. And it's partly because I came to this field from a different background, chemist and a bacterial geneticist. So, what people were saying to me about the cause of cancer, sources of cancer, or, for that matter, why you are who you are, didn't make sense.
Така че, позволете ми да ви обясня набързо защо си мислих това и как подходих към него. За да започнем, обаче, трябва да ви дам един много, много бърз урок по еволюционна биология, с извинение към тези от вас, които разбират от биология. Така, когато вашите майка и баща са се срещнали е имало оплодена яйцеклетка, това кръгло нещо с този малък израстък. Тя расте и расте и след това образува този красив мъж.
So, let me quickly try and tell you why I thought that and how I went about it. So, to begin with, however, I have to give you a very, very quick lesson in developmental biology, with apologies to those of you who know some biology. So, when your mom and dad met, there is a fertilized egg, that round thing with that little blip. It grows and then it grows, and then it makes this handsome man.
(Аплодисменти)
(Applause)
Този мъж, с всичките клетки в тялото му, всички имат същата генетична информация. И как неговият нос е станал негов нос, как лакътят му е станал лакът и защо не се събужда някоя сутрин и не открива, че носът му се е превърнал в крак? Това може да се случи. Носът му има генетичната информация. Всички помните Доли, тя произлезе от една единствена клетка от млечна жлеза. Тогава защо не става? Познайте колко клетки има той в тялото си. Има някъде между 10 и 70 трилиона клетки в тялото му. Трилиони! И сега, как тези клетки, всички със същия генетичен материал, са направили тези тъкани? Така въпросът, който зададох преди става дори по-интересен, ако мислите за мащаба на това в телата на всички от вас.
So, this guy, with all the cells in his body, all have the same genetic information. So how did his nose become his nose, his elbow his elbow, and why doesn't he get up one morning and have his nose turn into his foot? It could. It has the genetic information. You all remember, dolly, it came from a single mammary cell. So, why doesn't it do it? So, have a guess of how many cells he has in his body. Somewhere between 10 trillion to 70 trillion cells in his body. Trillion! Now, how did these cells, all with the same genetic material, make all those tissues? And so, the question I raised before becomes even more interesting if you thought about the enormity of this in every one of your bodies.
Сега доминиращата теория за рака би казала, че има един единствен онкоген в една единствена ракова клетка, който би ви направил жертва на рака. Е, това беше неразбираемо за мен. Вие дори знаете ли как изглежда един трилион? Сега нека го погледнем. Ето го, тези нули, след нули, след нули. Сега, ако 0,0001 от тези клетки мутират и 0,00001 получат рак, ще бъдете бучка рак. Ще имате рак навсякъде. А нямате. Защо не?
Now, the dominant cancer theory would say that there is a single oncogene in a single cancer cell, and it would make you a cancer victim. Well, this did not make sense to me. Do you even know how a trillion looks? Now, let's look at it. There it comes, these zeroes after zeroes after zeroes. Now, if .0001 of these cells got mutated, and .00001 got cancer, you will be a lump of cancer. You will have cancer all over you. And you're not. Why not?
И така, аз реших през годините след серия от експерименти, че това е заради условията и архитектурата.
So, I decided over the years, because of a series of experiments that this is because of context and architecture.
И ми позволете да ви разкажа набързо за важен експеримент, който всъщност успя да покаже това. За начало, аз почнах да работя с този вирус, който причинява този грозен тумор при кокошките. Раус го е открил през 1911. Това е бил първият открит раков вирус и когато го наричам "онкоген", означава "раков ген". Той направил филтрат, взел този филтрат, който представлявал течността, която се получила след като филтрирал тумора, и го инжектирал в друга кокошка и се получил друг тумор.
And let me quickly tell you some crucial experiment that was able to actually show this. To begin with, I came to work with this virus that causes that ugly tumor in the chicken. Rous discovered this in 1911. It was the first cancer virus discovered, and when I call it "oncogene," meaning "cancer gene." So, he made a filtrate, he took this filter which was the liquid after he passed the tumor through a filter, and he injected it to another chicken, and he got another tumor.
Учените били много развълнувани и казали, че един онкоген върши всичко. Нужен е само един онкоген. Така, че те култивираха клетките, клетки от кокошки, хвърлиха вируса върху тях, и той образува купчини, и те казваха: това е злокачествено, а това е нормално.
So, scientists were very excited, and they said, a single oncogene can do it. All you need is a single oncogene. So, they put the cells in cultures, chicken cells, dumped the virus on it, and it would pile up, and they would say, this is malignant and this is normal.
Това отново беше неразбираемо за мен. Поради различни причини ние взехме този онкоген, свързахме го със син маркер и го инжектирахме в ембрионите. Сега вижте това. Ето го това красиво перо в ембриона. Всяка една от тези сини клетки е раков ген в ракова клетка и те са част от перото. Когато разградихме перото и го сложихме в паничка, получихме купчина от сини клетки. Така при кокошката се получава тумор, при ембриона - не, разграждате го, слагате го в паничка и получавате друг тумор. Какво означава това? Това означава, че микросредата и условията, които обграждат тези клетки всъщност казват на раковия ген и на раковата клетка какво да правят.
And again this didn't make sense to me. So for various reasons, we took this oncogene, attached it to a blue marker, and we injected it into the embryos. Now look at that. There is that beautiful feather in the embryo. Every one of those blue cells are a cancer gene inside a cancer cell, and they're part of the feather. So, when we dissociated the feather and put it in a dish, we got a mass of blue cells. So, in the chicken you get a tumor, in the embryo you don't, you dissociate, you put it in a dish, you get another tumor. What does that mean? That means that microenvironment and the context which surrounds those cells actually are telling the cancer gene and the cancer cell what to do.
Сега, нека вземем обичаен пример. За обичаен пример, нека вземем човешката млечна жлеза. Работя върху рака на гърдата. И така, ето една прекрасна човешка гърда. И много от вас знаят как изглежда, само че вътре в тази гърда ги има всички тези хубави, развиващи се, дървовидни структури. Ние решихме, че това, което искаме да направим е да вземем само част от тази млечна жлеза, която се казва "ацинус", където има всички тези малки неща вътре в гърдата където преминава млякото и краят на зърното идва през тази малка тръбичка когато бебето суче.
Now, let's take a normal example. The normal example, let's take the human mammary gland. I work on breast cancer. So, here is a lovely human breast. And many of you know how it looks, except that inside that breast, there are all these pretty, developing, tree-like structures. So, we decided that what we like to do is take just a bit of that mammary gland, which is called an "acinus," where there are all these little things inside the breast where the milk goes, and the end of the nipple comes through that little tube when the baby sucks.
И казахме, чудесно! Вижте тази красива структура. Ние искаме да направим тази структура и да зададем въпроса: как клетките правят това? Така ние взехме червените клетки - виждате, че червените клетки са заобиколени от синьо - други клетки, които ги притискат и зад него има материя, за която хората мислеха, че е предимно неподвижна и че е просто структура да поддържа формата, така че ние първо я снимахме с електронния микроскоп преди много много години и както виждате, тази клетка всъщност е доста хубава. Има долна част, има горна част, секретира много много мляко, понеже е взета от мишка в ранна бременност.
And we said, wonderful! Look at this pretty structure. We want to make this a structure, and ask the question, how do the cells do that? So, we took the red cells -- you see the red cells are surrounded by blue, other cells that squeeze them, and behind it is material that people thought was mainly inert, and it was just having a structure to keep the shape, and so we first photographed it with the electron microscope years and years ago, and you see this cell is actually quite pretty. It has a bottom, it has a top, it is secreting gobs and gobs of milk, because it just came from an early pregnant mouse.
Взимате тези клетки, слагате ги в паничка, и след три дни те изглеждат така. Те напълно забравят. Изваждате ги, слагате ги в паничка и те не произвеждат мляко. Те забравят всичко. Например, тук отляво има една прекрасна жълта капчица мляко, а отдясно няма нищо. Вижте ядрата. Ядрото в клетката отляво е в животното, това отдясно е в паничка. Те са напълно различни едно от друго.
You take these cells, you put them in a dish, and within three days, they look like that. They completely forget. So you take them out, you put them in a dish, they don't make milk. They completely forget. For example, here is a lovely yellow droplet of milk on the left, there is nothing on the right. Look at the nuclei. The nuclei in the cell on the left is in the animal, the one on the right is in a dish. They are completely different from each other.
И какво ви подсказва това? Това ви казва, че тук също така условията доминират. При различни условия клетките правят различни неща. Но какво сигнализират условията? Айнщайн е казал: "Ако първоначално една идея не звучи абсурдно, няма надежда тя да се осъществи." Така че можете да си представите количеството скептицизъм, който аз срещнах - не можех да получа пари, не можех да правя още много други неща, но толкова се радвам, че всичко е наред сега.
So, what does this tell you? This tells you that here also, context overrides. In different contexts, cells do different things. But how does context signal? So, Einstein said that "For an idea that does not first seem insane, there is no hope." So, you can imagine the amount of skepticism I received -- couldn't get money, couldn't do a whole lot of other things, but I'm so glad it all worked out.
Ние направихме разрез на млечната жлеза на мишката и всички тези прекрасни ацини са там, всички тези с червено около тях са ацини, и си казахме: добре, ще направим това и аз казах, че може би червеното нещо около ацинуса, за което хората мислят че е просто структурно скеле, може би то носи информация, може би то казва на клетките какво да правят, може би то казва на ядрото какво да прави. Така, че аз казах, извънклетъчният матрикс, който е това нещо наречено накратко ИКМ, сигнализира и всъщност казва на клетките какво да правят.
So, we made a section of the mammary gland of the mouse, and all those lovely acini are there, every one of those with the red around them are an acinus, and we said okay, we are going to try and make this, and I said, maybe that red stuff around the acinus that people think there's just a structural scaffold, maybe it has information, maybe it tells the cells what to do, maybe it tells the nucleus what to do. So I said, extracellular matrix, which is this stuff called ECM, signals and actually tells the cells what to do.
Така, ние решихме да направим неща, които ще изглеждат точно така. Намерихме лепкав материал, който имаше правилният извънклетъчен матрикс в него, сложихме клетките в него и ето, за около четири дни, те се реорганизираха и отдясно е това, което ние можем да култивираме. Отляво е това, което е вътре в животното, наричаме го "ин виво", и култивираното беше пълно с мляко, прекрасното червено там е пълно с мляко. Така, че "Имаме мляко", за американската публика. Добре. И ето я тази красива човешка клетка и можете да си представите, че тук също условията са важни.
So, we decided to make things that would look like that. We found some gooey material that had the right extracellular matrix in it, we put the cells in it, and lo and behold, in about four days, they got reorganized and on the right, is what we can make in culture. On the left is what's inside the animal, we call it in vivo, and the one in culture was full of milk, the lovely red there is full of milk. So, we Got Milk, for the American audience. All right. And here is this beautiful human cell, and you can imagine that here also, context goes.
Така, че какво правим сега? Аз направих радикална хипотеза. Казах, ако е истина, че клетъчната архитектура е доминантна, то възстановената архитектура на раковата клетка би трябвало да накара раковата клетка да си мисли, че е нормална. Може ли това да се направи? Така, ние опитахме. За да можем да направим това, обаче, ни трябваше метод за различаване на нормалното от злокачественото и отляво е тази една нормална клетка от човешка гърда, сложена в триизмерен лепкав гел, който има извънклетъчен матрикс, той прави всички тези красиви структури. Отдясно, виждате, че изглежда много грозно, клетките продължават да растат, а нормалните спират. И виждате тук, под високо увеличение нормалния ацинус и грозния тумор.
So, what do we do now? I made a radical hypothesis. I said, if it's true that architecture is dominant, architecture restored to a cancer cell should make the cancer cell think it's normal. Could this be done? So, we tried it. In order to do that, however, we needed to have a method of distinguishing normal from malignant, and on the left is the single normal cell, human breast, put in three-dimensional gooey gel that has extracellular matrix, it makes all these beautiful structures. On the right, you see it looks very ugly, the cells continue to grow, the normal ones stop. And you see here in higher magnification the normal acinus and the ugly tumor.
Така, че ние се запитахме, какво има на повърхността на тези грозни тумори? Можем ли да ги успокоим - те сигнализираха като луди и пътищата им бяха сбъркани - и да ги върнем към нормалното ниво? Е, това беше чудесно. Изумително. Получихме това. Можем да преобърнем злокачествения фенотип.
So we said, what is on the surface of these ugly tumors? Could we calm them down -- they were signaling like crazy and they have pathways all messed up -- and make them to the level of the normal? Well, it was wonderful. Boggles my mind. This is what we got. We can revert the malignant phenotype.
(Аплодисменти)
(Applause)
И за да ви покажа този злокачественият фенотип, не избрах само един, ето кратки клипчета, малко неясни, но виждате, че отляво са злокачествените клетки, всички от тях са злокачествени, слагаме един единствен инхибитор в началото и вижте какво се случва, всички те изглеждат така. Инжектираме ги в мишката, тези отдясно, и никой от тях няма да създаде тумори. Инжектираме другите в мишката - 100 процента тумори.
And in order to show you that the malignant phenotype I didn't just choose one, here are little movies, sort of fuzzy, but you see that on the left are the malignant cells, all of them are malignant, we add one single inhibitor in the beginning, and look what happens, they all look like that. We inject them into the mouse, the ones on the right, and none of them would make tumors. We inject the other ones in the mouse, 100 percent tumors.
Така, че това е нов начин да се мисли за рака, това е обнадеждаващ начин да се мисли за рака. Ние би трябвало да можем да се справяме с тези неща на това ниво, и тези заключения показват, че растежа и злокачественото поведение са регулирани на нивото на тъканната организация и, че тъканната организация е зависима от извънклетъчния матрикс и микросредата. Добре, така формата и функцията си взаимодействат динамично и реципрочно. И ето още пет секунди за отдих, е моята мантра. Форма и функция.
So, it's a new way of thinking about cancer, it's a hopeful way of thinking about cancer. We should be able to be dealing with these things at this level, and these conclusions say that growth and malignant behavior is regulated at the level of tissue organization and that the tissue organization is dependent on the extracellular matrix and the microenvironment. All right, thus form and function interact dynamically and reciprocally. And here is another five seconds of repose, is my mantra. Form and function.
И разбира се, сега питаме: какво правим оттук нататък? Бихме искали да пренесем този начин на мислене в клиниките. Но преди да направим това, бих искала да се замислите, че по всяко време докато седите там, във вашите 70 трилиона клетки, извънклетъчният матрикс праща сигнали до вашето ядро, ядрото праща сигнали до вашия извънклетъчен матрикс и по този начин вашият баланс се пази и възстановява.
And of course, we now ask, where do we go now? We'd like to take this kind of thinking into the clinic. But before we do that, I'd like you to think that at any given time when you're sitting there, in your 70 trillion cells, the extracellular matrix signaling to your nucleus, the nucleus is signaling to your extracellular matrix and this is how your balance is kept and restored.
Ние сме направили много открития, показали сме, че извънклетъчният матрикс общува с хроматина. Показали сме, че има малки парченца ДНК на специалните гени на млечната жлеза, които всъщност отговарят на извънклетъчния матрикс. Отнело е много години, но e било много възнаграждаващо.
We have made a lot of discoveries, we have shown that extracellular matrix talks to chromatin. We have shown that there's little pieces of DNA on the specific genes of the mammary gland that actually respond to extracellular matrix. It has taken many years, but it has been very rewarding.
И преди да премина към следващата картинка, трябва да ви кажа, че има още много допълнителни открития да бъдат направени. Има толкова много мистерии, които не познаваме. И аз винаги казвам на студентите и на след-докторантите, които обучавам: не бъдете арогантни, защото арогантността убива любопитството. Любопитството и страстта. Винаги трябва да мислите: какво още трябва да бъде открито? И може би моето откритие трябва да бъде допълнено или може би трябва да бъде променено.
And before I get to the next slide, I have to tell you that there are so many additional discoveries to be made. There is so much mystery we don't know. And I always say to the students and post-docs I lecture to, don't be arrogant, because arrogance kills curiosity. Curiosity and passion. You need to always think, what else needs to be discovered? And maybe my discovery needs to be added to or maybe it needs to be changed.
Така, сега ние сме направили страхотно откритие, след-докторант в лабораторията, която е физик ме попита какво правят клетките когато ги сложиш там? Какво правят в самото начало? Аз казах: не знам, не можахме да ги видим. Нямахме тези висококачествени изображения преди. Така, че тя, която беше художник и физик, направи невероятно нещо. Това е една единствена клетка от човешка гърда в три измерения. Вижте я. Тя постоянно прави това. Има ясно, последователно движение. Слагате раковите клетки там и те се разпръскват навсякъде, те правят това. Те не правят това. И когато възвърнем раковата клетка, тя отново прави това. Абсолютно изумително. Така, клетката се държи като ембрион. Колко вълнуващо нещо.
So, we have now made an amazing discovery, a post-doc in the lab who is a physicist asked me, what do the cells do when you put them in? What do they do in the beginning when they do? I said, I don't know, we couldn't look at them. We didn't have high images in the old days. So she, being an imager and a physicist, did this incredible thing. This is a single human breast cell in three dimensions. Look at it. It's constantly doing this. Has a coherent movement. You put the cancer cells there, and they do go all over, they do this. They don't do this. And when we revert the cancer cell, it again does this. Absolutely boggles my mind. So the cell acts like an embryo. What an exciting thing.
Така, бих желала да завърша със стихотворение. Е, преди обичах английската литература и обмислях в университета: какво да следвам? И за нещастие или за щастие, химията победи. Но ето едно стихотворение от Йейтс, ще ви прочета само последните два стиха. Казва се "Между учениците". "О, тяло носещо се с музиката / О, светъл поглед / Как да разпознаем танцьора от танца?" Ето го и Мърс Кънингам, имах късмета да танцувам с него когато бях по-млада и ето тук той е танцьор и докато танцува, той е едновременно танцьорът и танца. Минутата когато той спира, той е нито едно от двете. Така, че това е като формата и функцията.
So I'd like to finish with a poem. Well I used to love English literature, and I debated in college, which one should I do? And unfortunately or fortunately, chemistry won. But here is a poem from Yeats. I'll just read you the last two lines. It's called "Among the School Children." "O body swayed to music / O brightening glance / How [can we know] the dancer from the dance?" And here is Merce Cunningham, I was fortunate to dance with him when I was younger, and here he is a dancer, and while he is dancing, he is both the dancer and the dance. The minute he stops, we have neither. So it's like form and function.
Сега бих искала да ви покажа скорошна снимка на моята група. Имала съм късмета да имам тези чудесни студенти и след-докторанти, които са ме научили на толкова много и много от тези групи идват и си отиват. Те са бъдещето и аз се опитвам да ги окуража да не се страхуват да бъдат котката и да им бъде казвано: не мислете извън кутията.
Now, I'd like to show you a current picture of my group. I have been fortunate to have had these magnificant students and post-docs who have taught me so much, and I have had many of these groups come and go. They are the future and I try to make them not be afraid of being the cat and being told, don't think outside the box.
И бих искала да ви оставя с тази мисъл. Отляво има вода, прииждаща от брега, заснета от сателит на NASA. Отдясно има корал. Сега, ако вземете млечната жлеза и я разгърнете и премахнете мазнините, в паничка, тя изглежда точно така. Не изглеждат ли еднакво? Нямат ли същият модел? Защо природата продължава да създава това отново и отново?
And I'd like to leave you with this thought. On the left is water coming through the shore, taken from a NASA satellite. On the right, there is a coral. Now if you take the mammary gland and spread it and take the fat away, on a dish it looks like that. Do they look the same? Do they have the same patterns? Why is it that nature keeps doing that over and over again?
И бих искала да ви предам, че ние сме разкодирали човешкия геном, ние знаем всичко за секвенцията на гена, за езика на гена, за азбуката на гена. Но ние не знаем нищо, нищо за езика и азбуката на формата. Така, че това е прекрасен нов хоризонт, Това е чудесно нещо да откриеш - за младите и за ентусиазираните стари, и това съм аз.
And I'd like to submit to you that we have sequenced the human genome, we know everything about the sequence of the gene, the language of the gene, the alphabet of the gene, But we know nothing, but nothing, about the language and alphabet of form. So, it's a wonderful new horizon, it's a wonderful thing to discover for the young and the passionate old, and that's me.
Така, че почвайте!
So go to it!
(Аплодисменти)
(Applause)