إنهُ من دواعي سروري أن أكون هنا في إدنبره, اسكتلندا منشأ الأبر والحقنة من هنا في هذا الاتجاه ب أقل من ميل، في العام 1853 قام رجل إسكتلندي بتسجيل الإبره والمحقنة كأول براءة اختراع لهُ. اسمهُ آلكسندر وود، وكانت في جامعة رويال في كلية الطب. وهذه هي براءة الاختراع. إنَّ ما يعصف بذهني عندما أنظر إليها حتى هذا اليوم هو أنها تبدو تقريبا مطابقة للإبرة المستخدمة اليوم نعم أنَّ عمرها 160 عام
It's a pleasure to be here in Edinburgh, Scotland, the birthplace of the needle and syringe. Less than a mile from here in this direction, in 1853 a Scotsman filed his very first patent on the needle and syringe. His name was Alexander Wood, and it was at the Royal College of Physicians. This is the patent. What blows my mind when I look at it even today is that it looks almost identical to the needle in use today. Yet, it's 160 years old.
لذا لننتقل إلى ميدان اللقاحات معظم اللقاحات تتم بواسطة الإبرة والحقنة, هذه التقنية التي تبلغ من العمر 160 عاما وكل الإمتنان يعود إلى -- في أكثر المجالات أنَّ اللقاحات هي تقنية ناجحة. بعد تنقية المياه وتطهيرها، اللقاحات هي التقنية الأولى التي زادت عمرنا الإفتراضي وجعلت حياتنا تمتد أكثر. وهذا عمل شاق يصعبُ التغلب عليه
So we turn to the field of vaccines. Most vaccines are delivered with the needle and syringe, this 160-year-old technology. And credit where it's due -- on many levels, vaccines are a successful technology. After clean water and sanitation, vaccines are the one technology that has increased our life span the most. That's a pretty hard act to beat.
لكن تماما مثل أي تقنية أخرى اللقاحات لديها نقاط ضعف والإبرة والحقنة هما جزء رئيسي بتلك القصة -- هذه التقنية القديمة لذا دعونا نبدأ بما هو واضح وظاهر: كثير منا لايحبون الأبرة والحقنة وأنا أشاركهم هذا الرأي ومع ذلك ، 20 بالمئة من نسبة السكان يعانون من شيء يسمى بـ رهاب الإبرة. وهو يتعدى بكثير كره الإبرة، إنّهُ التجنب الفعلي لكونهم ملقحين بسبب رهاب الإبرة. وهذه إشكالية من حيث التمهيد للقاحات.
But just like any other technology, vaccines have their shortcomings, and the needle and syringe is a key part within that narrative -- this old technology. So let's start with the obvious: Many of us don't like the needle and syringe. I share that view. However, 20 percent of the population have a thing called needle phobia. That's more than disliking the needle; that is actively avoiding being vaccinated because of needle phobia. And that's problematic in terms of the rollout of vaccines.
والآن ، ترتبط بهذه قضية أخرى رئيسية ألا وهي إصابات الوخز بالإبر وأرقام منظمة الصحة العالمية تشير إلى حوالي 1.3 مليون وفاة كل عام تحدث بسبب انتقال التلوث من خلال إصابات الوخز بالإبر وهذه هي الوفيات المبكرة التي وقعت
Now, related to this is another key issue, which is needlestick injuries. And the WHO has figures that suggest about 1.3 million deaths per year take place due to cross-contamination with needlestick injuries. These are early deaths that take place.
الآن, هذان أمران ربما تكونوا قد سمعتم بهم من قبل لكن هنالك عيبان آخران للإبرة والحقنة من الممكن أنكم لم تسمعوا بهم من قبل أحدهم قد يكبح الجيل القادم من اللقاحات من حيث استجاباتهم المناعية والآخر قد يكون مسؤولا عن مشكلة السلسلة الباردة والتي سأخبركم عنها أيضا.
Now, these are two things that you probably may have heard of, but there are two other shortcomings of the needle and syringe you may not have heard about. One is it could be holding back the next generation of vaccines in terms of their immune responses. And the second is that it could be responsible for the problem of the cold chain that I'll tell you about as well.
سوف أخبركم عن بعض الأعمال التي نقوم بها أنا وفريقي في أستراليا في جامعة كوينزلاند حول تقنية صممت لمعالجة تلك المشاكل الأربع تلك التقنية تدعى "النانوباتش" الآن ، هذه عينة من النانوباتش بالنسبة للعين المجردة تبدو تماماً وكأنها مربع أصغر من طابع بريدي، لكن تحت المجهر ماتراه هو ألاف من النتوءات والبروزات الصغيرة والتي هي محجوبة عن العين البشرية ويوجد هناك حوالي 4,000 نتوء في هذا المربع الخاص مقارنة مع الإبرة. وقد صممتُ هذه النتوءات لتؤدي دورا رئيسياً , وهو أن تعمل مع النظام المناعي في الجلد لذا هي وظيفة مهمة جدا مرتبطة مع "النانوباتش".
I'm going to tell you about some work that my team and I are doing in Australia at the University of Queensland on a technology designed to tackle those four problems. And that technology is called the Nanopatch. Now, this is a specimen of the Nanopatch. To the naked eye it just looks like a square smaller than a postage stamp, but under a microscope what you see are thousands of tiny projections that are invisible to the human eye. And there's about 4,000 projections on this particular square compared to the needle. And I've designed those projections to serve a key role, which is to work with the skin's immune system. So that's a very important function tied in with the Nanopatch.
الآن نصنع النانوباتش مع تقنية تدعى الخرط الأيوني التفاعلي العميق وهذه التقنية الخاصة قد تم اقتباسها من صناعة المواد شبه ناقلة للكهرباء وبالتالي فهي تقنية ذات تكلفة منخفضة وقابلة للطرح بأعداد كبيرة
Now we make the Nanopatch with a technique called deep reactive ion etching. And this particular technique is one that's been borrowed from the semiconductor industry, and therefore is low cost and can be rolled out in large numbers.
نقوم بتجفيف اللقاحات ونسقطها على النانوباتش ونضعها على الجلد. الآن ، أبسط شكل للتطبيق هو استخدام إصبعنا لكن إصبعنا لديه بعض القيود، لذا قمنا بتصميم قضيب وهو جهاز سهل جدا-- ويمكنكم تسميته بالإصبع المتطور وهو جهاز يعمل بقوة ضغط الهواء. ما نقوم به عندما نضع النانوباتش على الجلد هكذا-- (صوت نقرة) عدة أشياء تحدث فوراً. لذلك أولاً ، النتوءات على النانوباتش تخرق الطبقة الخارجية الصلبة عندئذ اللقاح ينبعث بسرعة كبيرة -- في أقل من دقيقة ، في الحقيقة. ثمَّ نستطيع أن نسحب النانوباتش ونطرحهُ جانباً وفي الواقع، يمكننا إعادة استعمال القضيب.
Now we dry-coat vaccines to the projections of the Nanopatch and apply it to the skin. Now, the simplest form of application is using our finger, but our finger has some limitations, so we've devised an applicator. And it's a very simple device -- you could call it a sophisticated finger. It's a spring-operated device. What we do is when we apply the Nanopatch to the skin as so -- (Click) -- immediately a few things happen. So firstly, the projections on the Nanopatch breach through the tough outer layer and the vaccine is very quickly released -- within less than a minute, in fact. Then we can take the Nanopatch off and discard it. And indeed we can make a reuse of the applicator itself.
وبالتالي هذا يعطيك فكرة عن النانوباتش، ومباشرة يمكنك رؤيه بعض المميزات الأساسية لها. تحدثنا عن كونها بلا إبرة، وأن تلك المسقطات التي لايمكننا حتى رؤيتها، وبالطبع، يمكننا تجاوز مشكلة الخوف من الإبر تباعاً.
So that gives you an idea of the Nanopatch, and immediately you can see some key advantages. We've talked about it being needle-free -- these are projections that you can't even see -- and, of course, we get around the needle phobia issue as well.
الآن، لناخذ خطوة للخلف ونفكر عن ميزتان مهمتان جداً. الأولى، تحسين ردة فعل الجهاز المناعي لطريقة التوصيل، والثانية التخلص من السلسلة الباردة.
Now, if we take a step back and think about these other two really important advantages: One is improved immune responses through delivery, and the second is getting rid of the cold chain.
لنبدا بالميزة الأولى، الفكرة المناعية. نحتاج الى وقت حتى نفصلها، ولكن سأحاول شرحها بطريقة مبسطة. ولذلك، سأعود قليلاً للخلف واشرح لكم كيف تعمل اللقاحات بشرح بسيط. اللقاحات تعمل في جسمنا عن طريق انتاج جسيم يعرف باسم "مولد المضاد" وهو نسخه آمنه من الجرثومه. الآن، ذلك الجرثوم، وذلك مولد المضاد، تتحايل على جسمنا بزيادة رده فعل الأجسام المضادة، بحيث تتعلم وتتذكر كييفيه التعالم مع هذا الدخيل. وحين يتسلل الدخيل الحقيقي الجسم يزيد الأجسام المضادة بسرعه للتعامل مع ذلك اللقاح ويحد من العدوى. وذلك ينجح بشكل جيد.
So let's start with the first one, this immunogenicity idea. It takes a little while to get our heads around, but I'll try to explain it in simple terms. So I'll take a step back and explain to you how vaccines work in a simple way. So vaccines work by introducing into our body a thing called an antigen which is a safe form of a germ. Now that safe germ, that antigen, tricks our body into mounting an immune response, learning and remembering how to deal with intruders. When the real intruder comes along the body quickly mounts an immune response to deal with that vaccine and neutralizes the infection. So it does that well.
الآن، الطريقة التي تعمل بها من خلال الأبرة والحقنة، معظم اللقاحات يتم توصيلها بتلك الطريقة بتلك الطريقة القديمة باستعمال الأبرة. ولكن يمكن الجدال بأن الأبرة تبطيء سرعة جاوب المناعة، والتي يوقف المناعة من العمل في مكان دخول الأبرة في الجلد. ولشرح تلك الفكرة، نحتاج لأخذ جولة خلال الجلد، وبداية مع احدى تلك المسقطات وبتطبيق النانوباتش على الجلد. يمكننا رؤيه هذه البيانات. الآن، هذه بيانات حقيقيه وما نشاهده هنا هو اسقاط مفرد من النانوباتش التي تم وضعها على الجلد وتلك الالوان هذ طبقات مختلفة. الآن، ولتوضيح فكرة المقياس لكم، لو تم استعراض إبرة هنا، ستكون كبيرة جداً، أكبر ١٠ مرات من حجم تلك الشاشة، وتكون ١٠ مرات أعمق أيضاً. ستكون خارج المنظومة تماما. يمكنكم مشاهدة تلك المسقطات على داخل الجلد. أن الطبقة الحمرا هي طبقه قاسية من الجلد الميت، ولكن الطبقة البنية، والطبقة الإرجوانية ممتلئه تماما بالخلايا المناعية. وكمثال واحد، في الطبقة البنية هناك نوع معين من الخلايا تسمى خلية لانجيرهانز كل مليمتر مربع من جسمنا ممتليء بخلايا لانجيرهانز، تلك الخلايا المناعية، وغييرها طبعا كما تشاهدون والتي لم نبرزها في هذه الصورة. ولكن يمكنك بوضوح رؤية أن النانوباتش أكملت الأختراق حقاً نقوم باستهداف آلاف والألاف من تلك الخلايا بالتحديد في منطقة بعرض شعره من سطح الجلد.
Now, the way it's done today with the needle and syringe, most vaccines are delivered that way -- with this old technology and the needle. But it could be argued that the needle is holding back our immune responses; it's missing our immune sweet spot in the skin. To describe this idea, we need to take a journey through the skin, starting with one of those projections and applying the Nanopatch to the skin. And we see this kind of data. Now, this is real data -- that thing that we can see there is one projection from the Nanopatch that's been applied to the skin and those colors are different layers. Now, to give you an idea of scale, if the needle was shown here, it would be too big. It would be 10 times bigger than the size of that screen, going 10 times deeper as well. It's off the grid entirely. You can see immediately that we have those projections in the skin. That red layer is a tough outer layer of dead skin, but the brown layer and the magenta layer are jammed full of immune cells. As one example, in the brown layer there's a certain type of cell called a Langerhans cell -- every square millimeter of our body is jammed full of those Langerhans cells, those immune cells, and there's others shown as well that we haven't stained in this image. But you can immediately see that the Nanopatch achieves that penetration indeed. We target thousands upon thousands of these particular cells just residing within a hair's width of the surface of the skin.
الآن، مثل ذاك الشاب الذي اخترع هذه الآداة وصممها لتلك المهمة، وجدت ذلك مثيراً، ولكن ماذا بعد؟ ماذا لو قمت باستهداف تلك الخلايا؟ في عالم اللقاحات، ماذا يعني ذلك؟ صناعة اللقاحات ستصبح أفضل. ستصبح منهجية أكثر. ومع ذلك، مازلتم لا تعرفون حقاً اذا كان اللقاح سيعمل حتى ترفع أكمامك وتتطعم، وتنتظر. مازالت لعبه مقامرة حتى هذا اليوم.
Now, as the guy that's invented this thing and designed it to do that, I found that exciting. But so what? So what if you've targeted cells? In the world of vaccines, what does that mean? The world of vaccines is getting better. It's getting more systematic. However, you still don't really know if a vaccine is going to work until you roll your sleeves up and vaccinate and wait. It's a gambler's game even today.
إذن، وجب علينا القيام بتلك المقامرة. حصلنا على لقاح انفلونزا، وقمنا بوضعه على النانوباتش وقمنا بوضعها على الجلد، وانتظرنا.. وذلك على حيوان حي. انتظرنا لشهر، وهذا ما وجدناه. هذه شريحة بيانات تظهر استجابة الجهاز المناعي الذي قمنا بانتاجه بواسطة النانوباتش مقارنة بالإبرة والحقنة خلال العضل. على المحور الأفقي نشاهد الجرعة بوحده النانوغرام. والمحور العامودي نشاهد استجابة المناعة المنتجة. وذلك الخط المتقطع يشير الى الحد الأدنى للحماية. اذا تجاوزنا ذلك الحد فسيتعبر واقي. واذا كنا أسفله، فهو ليس كذلك. ولذلك معظم الخط الأحمر في معظمة أسفل المنحنى وفي الواقع هناك نقطة واحده فقط باستعمال الأبرة وصلت لدرجة الحماية وذلك مع جرعة كبيره بكمية ٦٠٠٠ نانوغرام. ولكن لاحظ مباشرة الفرق الواضح للمنحنى الذي حققناه والممثل بالخط الأزرق. هذه هي نتيجة المتحققة باستعمال النانوباتش. الجرعة المنقولة باستعمال النانوباتش تعطي منحنى مناعي مختلف جداً. انها فرصه جديدة حقيقية. فجأه، أصبح لدينا رافعة جديده في عالم اللقاحات. ويمكننا دفعها باتجاه واحد، حيث يمكننا أخذ لقاح ناجح ولكن غالي السعر والحصول على الحماية من خلال المئات من الجرعات مقارنة بالإبرة. ويمكن لذلك وبشكل مفاجي خفض قيمة لقاح من ١٠ دولار الى ١٠ سنت، وهذا بالتحديد نقطة مهمة في العالم النامي.
So, we had to do that gamble. We obtained an influenza vaccine, we applied it to our Nanopatches and we applied the Nanopatches to the skin, and we waited -- and this is in the live animal. We waited a month, and this is what we found out. This is a data slide showing the immune responses that we've generated with a Nanopatch compared to the needle and syringe into muscle. So on the horizontal axis we have the dose shown in nanograms. On the vertical axis we have the immune response generated, and that dashed line indicates the protection threshold. If we're above that line it's considered protective; if we're below that line it's not. So the red line is mostly below that curve and indeed there's only one point that is achieved with the needle that's protective, and that's with a high dose of 6,000 nanograms. But notice immediately the distinctly different curve that we achieve with the blue line. That's what's achieved with the Nanopatch; the delivered dose of the Nanopatch is a completely different immunogenicity curve. That's a real fresh opportunity. Suddenly we have a brand new lever in the world of vaccines. We can push it one way, where we can take a vaccine that works but is too expensive and can get protection with a hundredth of the dose compared to the needle. That can take a vaccine that's suddenly 10 dollars down to 10 cents, and that's particularly important within the developing world.
ولكن هناك جانب آخر أيضاً يمكنك آخذ لقاحات غير مجدية وتجعلها تتجاوز ذلك المستوى لتصبح قادرة على الحماية. وبالطبع، في عالم اللقاحات قد يكون ذلك مهماً. لنأخذ بعين الأعتبار أهم ثلاث أمراض: الإيدز, الملاريا، والسل. وهي مسببة لما يقارب ٧ مليون وفاة سنوياً، وأيضاً لا يوجد طريقه تلقيح كافية لأي منها. لذا يحتمل، مع هذه الرافعة التي تقدمها لنا النانوباتش، نستطيع أن نجعل ذلك ممكناً. يمكننا دفع تلك الرافعة لمساعدة المرشحين للحصول على لقاح يتجاوز المستوى. الآن، بالطبع، قمنا بالعمل في مختبري مع العديد من اللقاحات والتي بلغت لمستوى استجابة قريب من هذه المنحيات، مع الذي حققناه مع الأنفلونزا.
But there's another angle to this as well -- you can take vaccines that currently don't work and get them over that line and get them protective. And certainly in the world of vaccines that can be important. Let's consider the big three: HIV, malaria, tuberculosis. They're responsible for about 7 million deaths per year, and there is no adequate vaccination method for any of those. So potentially, with this new lever that we have with the Nanopatch, we can help make that happen. We can push that lever to help get those candidate vaccines over the line. Now, of course, we've worked within my lab with many other vaccines that have attained similar responses and similar curves to this, what we've achieved with influenza.
أود الآن الإنتقال للحديث عن عيب أساسي آخر فيما يخص لقاحات اليوم. وهو الحاجة الى تطوير السلسلة الباردة. كما هو واضح من الأسم - السلسلة الباردة- هي الحاجة لإبقاء اللقاح من مرحلة الإنتاج مرورا لمرحلة حقن اللقاح، بأن يكون مبرداً. الآن، هذا يضعنا في تحديات تسويقية. ولكن لدينا طرق لفعل ذلك. هذه قضية متطرفة قليلا في تلك النقطة ولكنها تساعد لتوضيح التحديات التسويقية، وبالتحديد في البيئات ذات الموارد الفقيرة، والتي تتطلب أن تكون اللقاحات مبردة ومحافظ عليها خلال السلسلة الباردة. اذا كان اللقاح دافيء لحد ما، فأنه سينهار، ولكن بشكل مثير، يمكنه أن بكون بارد جداً وأن اللقاح سينهار.
I'd like to now switch to talk about another key shortcoming of today's vaccines, and that is the need to maintain the cold chain. As the name suggests -- the cold chain -- it's the requirements of keeping a vaccine right from production all the way through to when the vaccine is applied, to keep it refrigerated. Now, that presents some logistical challenges but we have ways to do it. This is a slightly extreme case in point but it helps illustrate the logistical challenges, in particular in resource-poor settings, of what's required to get vaccines refrigerated and maintain the cold chain. If the vaccine is too warm the vaccine breaks down, but interestingly it can be too cold and the vaccine can break down as well.
الآن، الرهان مرتفع جدا. من يقدر أنه في أفريقيا، الى نص اللقاحات المستعمله هناك تعتبر لا تعمل كما يفترض بسبب انه في مرحلة ما، السلسلة الباردة انقطعت. وهذه مشكلة كبيرة، وهي مرتبطة بالإبرة والحقن لان اللقاح عبارة عن سائل، وحينها فهو يحتاج الى تبريد.
Now, the stakes are very high. The WHO estimates that within Africa, up to half the vaccines used there are considered to not be working properly because at some point the cold chain has fallen over. So it's a big problem, and it's tied in with the needle and syringe because it's a liquid form vaccine, and when it's liquid it needs the refrigeration.
ميزة مهمة للنانوباتش أن اللقاح يكون بصوره جافة، وحين يكون جاف، فهو لا يحتاج الى تبريد. في معملي، استعرضنا قدرتنا على ابقاء اللقاح مخزن في درجه حرارة ٢٣ مئوية لمدة تزيد عن سنة بدون أن يفقد نشاطه على الإطلاق. وهذا تطور مهم. (تصفيق) نحن مسرورون بذلك أيضاً. وشيء آخر أنه استطعنا إثبات وبشكل قاطع جدوى النانوباتش ضمن الظروف المخبرية. وكوني عالم، أنا أحب ذلك وأحب العلم. على كل حال، كوني مهندس، تحديداً مهندس حيوي وأيضاً كوني انسان، لن أكون راضياً حتى ننقل ذلك للعالم الخارجي، خارج حدود المعمل وايصاله للناس على نطاق واسع وبالتحديد الناس الأكثر حاجة له.
A key attribute of our Nanopatch is that the vaccine is dry, and when it's dry it doesn't need refrigeration. Within my lab we've shown that we can keep the vaccine stored at 23 degrees Celsius for more than a year without any loss in activity at all. That's an important improvement. (Applause) We're delighted about it as well. And the thing about it is that we have well and truly proven the Nanopatch within the laboratory setting. And as a scientist, I love that and I love science. However, as an engineer, as a biomedical engineer and also as a human being, I'm not going to be satisfied until we've rolled this thing out, taken it out of the lab and got it to people in large numbers and particularly the people that need it the most.
لذلك نحن بدأنا هذه الرحلة، وأيضاً بدأناها بشكل غير اعتيادي. كانت بدايتنا في بابوا في غينيا الجديدة.
So we've commenced this particular journey, and we've commenced this journey in an unusual way. We've started with Papua New Guinea.
الآن، بابوا هي مثال لدولة نامية. تقريباً هي مساويه بالحجم لفرنسا. ولكنها تعاني من العديد من العقبات الحالية في عالم اللقاحات. هناك التسويق: في هذه الدولة، يوجد فقط ٨٠٠ براد يمكن حفظ اللقاحات فيه باردة. العديد منها قديم، مثل هذا في منفذ موريزباي، والعديد لا يعمل وأيضا العديد ليست حيث يفترض أن تكون. هذا تحدي. ولكن أيضاً، باوبا غينيا الجديدة لديها المعدل الأعل عالمياً بالإصابة فيروس الورم الحليمي البشري فيروس الورم الحليمي البشري، و سرطان عنق الرحم [عامل خطر]. مازال اللقاح غير متوفر بكميات كبيرة لانه مرتفع الثمن جداً. لهذان السببان، مع ممزيات النانوباتش، ذهبنا الى ذلك المجال باستعمال النانوباتش، وأخذناها الى باوبا في غينيا الجديدة وسوف نتابع ذلك قريباً جداً.
Now, Papua New Guinea is an example of a developing world country. It's about the same size as France, but it suffers from many of the key barriers existing within the world of today's vaccines. There's the logistics: Within this country there are only 800 refrigerators to keep vaccines chilled. Many of them are old, like this one in Port Moresby, many of them are breaking down and many are not in the Highlands where they are required. That's a challenge. But also, Papua New Guinea has the world's highest incidence of HPV, human papillomavirus, the cervical cancer [risk factor]. Yet, that vaccine is not available in large numbers because it's too expensive. So for those two reasons, with the attributes of the Nanopatch, we've got into the field and worked with the Nanopatch, and taken it to Papua New Guinea and we'll be following that up shortly.
الآن، القيام بهذا النوع من العمل ليس سهلاً. إنه تحد. ولكن لا يوجد في العالم أود عمله أكثر من ذلك. وكما نتطلع للمستقبل أود مشاركتهم فكرة: تلك الفكرة حيث معدل الوفيات السنوي البالغ ١٧ مليون في الوقت الراهن بسبب الأمراض المعدية يصبح الى حاشية تاريخية. ويكون تلك الحاشية التاريخية التي تحققت عن طريق تطوير، تطوير جذري للقاحات. الآن، أقف هنا أمامكم في مكان ميلاد الإبرة والحقنة، جهاز عمره ١٦٠ عاماً، أعرض عليكم طريقة بديلة يمكنها فعلا المساعدة على تحقيق ذلك وهي تلك النانوباتش بمميزاتها كونها بلا إبرة، بلا ألم، وقدرتها على إزالة السلسلة الباردة وتطوير المناعة. شكرا لكم. (تصفيق)
Now, doing this kind of work is not easy. It's challenging, but there's nothing else in the world I'd rather be doing. And as we look ahead I'd like to share with you a thought: It's the thought of a future where the 17 million deaths per year that we currently have due to infectious disease is a historical footnote. And it's a historical footnote that has been achieved by improved, radically improved vaccines. Now standing here today in front of you at the birthplace of the needle and syringe, a device that's 160 years old, I'm presenting to you an alternative approach that could really help make that happen -- and it's the Nanopatch with its attributes of being needle-free, pain-free, the ability for removing the cold chain and improving the immunogenicity. Thank you. (Applause)