How many people here would like to live to be at least 80 years old? Yeah. I think we all have this hopeful expectation of living into old age. Let's project out into the future, to your future "you's," and let's imagine that we're all 85. Now, everyone look at two people. One of you probably has Alzheimer's disease.
Quanti di voi vorrebbero vivere almeno fino a 80 anni? Già. Credo che tutti ci aspettiamo fiduciosamente di arrivare alla vecchiaia. Proviamo a pensare al futuro, al nostro "io" futuro, e immaginiamo di avere 85 anni. Ora, ognuno di voi guardi due persone. Uno di voi probabilmente ha l'Alzheimer.
(Laughter)
(Risate)
Alright, alright. And maybe you're thinking, "Well, it won't be me." Then, OK. You are a caregiver. So --
Ok, va bene. Forse state pensando: "Beh, non io". Bene. Allora siete i badanti. Quindi...
(Laughter)
(Risate)
so in some way, this terrifying disease is likely to affect us all.
in qualche misura, è probabile che questa malattia spaventosa ci riguardi tutti.
Part of the fear around Alzheimer's stems from the sense that there's nothing we can do about it. Despite decades of research, we still have no disease-modifying treatment and no cure. So if we're lucky enough to live long enough, Alzheimer's appears to be our brain's destiny.
La paura dell'Alzheimer in parte è dovuta all'impressione che non ci sia niente da fare. Nonostante decenni di ricerca, non esiste una terapia che modifichi la malattia né una cura. Perciò, se siamo così fortunati da vivere abbastanza il nostro cervello sembra destinato ad avere l'Alzheimer.
But maybe it doesn't have to be. What if I told you we could change these statistics, literally change our brain's destiny, without relying on a cure or advancements in medicine?
Ma forse non è necessariamente così. E se vi dicessi che è possibile cambiare queste statistiche, cambiare davvero il destino del cervello, senza dover attendere una cura o i progressi della medicina?
Let's begin by looking at what we currently understand about the neuroscience of Alzheimer's. Here's a picture of two neurons connecting. The point of connection, this space circled in red, is called the synapse. The synapse is where neurotransmitters are released. This is where signals are transmitted, where communication happens. This is where we think, feel, see, hear, desire ... and remember. And the synapse is where Alzheimer's happens.
Cominciamo dando uno sguardo a ciò che sappiamo ora sulla neuroscienza dell'Alzheimer. Questa immagine mostra la connessione fra due neuroni. Il punto di connessione, l'area nel cerchio rosso, si chiama sinapsi. Nelle sinapsi vengono rilasciati i neurotrasmettitori. Qui si tramettono i segnali, qui avviene la comunicazione. Qui è dove pensiamo, proviamo emozioni, vediamo, sentiamo, desideriamo... e ricordiamo. È nelle sinapsi che nasce l'Alzheimer.
Let's zoom in on the synapse and look at a cartoon representation of what's going on. During the business of communicating information, in addition to releasing neurotransmitters like glutamate into the synapse, neurons also release a small peptide called amyloid beta. Normally, amyloid beta is cleared away metabolized by microglia, the janitor cells of our brains. While the molecular causes of Alzheimer's are still debated, most neuroscientists believe that the disease begins when amyloid beta begins to accumulate. Too much is released, or not enough is cleared away, and the synapse begins to pile up with amyloid beta. And when this happens, it binds to itself, forming sticky aggregates called amyloid plaques.
Guardiamo la sinapsi da vicino e osserviamo uno schema di ciò che succede. Mentre trasmettono le informazioni, oltre a rilasciare nella sinapsi neurotrasmettittori come il glutammato, i neuroni rilasciano un piccolo peptide chiamato beta-amiloide. Di solito il beta-amiloide viene rimosso, metabolizzato dalla microglia, le cellule spazzine del cervello. Mentre ancora si discute sulle cause molecolari dell'Alzheimer, gran parte dei neuroscienziati ritiene che la malattia cominci quando il beta-amiloide inizia ad accumularsi. Se ne produciamo troppo o ne viene rimosso troppo poco il beta-amiloide inizia ad accumularsi nella sinapsi. Quando ciò avviene, si salda formando degli aggregati detti placche amiloidi.
How many people here are 40 years old or older? You're afraid to admit it now. This initial step into the disease, this presence of amyloid plaques accumulating, can already be found in your brains. The only way we could be sure of this would be through a PET scan, because at this point, you are blissfully unaware. You're not showing any impairments in memory, language, or cognition ... yet. We think it takes at least 15 to 20 years of amyloid plaque accumulation before it reaches a tipping point, then triggering a molecular cascade that causes the clinical symptoms of the disease. Prior to the tipping point, your lapses in memory might include things like, "Why did I come in this room?" or "Oh ... what's his name?" or "Where did I put my keys?"
Quanti qui hanno 40 anni o più? Ora avete paura di ammetterlo. Questa fase iniziale della malattia, la presenza di accumuli di placche amiloidi, può già essere in atto nel vostro cervello. Il solo modo per accertarlo è fare una PET, perché a questo punto ne siete beatamente ignari. Non mostrate deficit di memoria o di linguaggio né disturbi cognitivi, per ora. Crediamo ci vogliano almeno 15-20 anni di accumulo di placche amiloidi prima di raggiungere il punto critico in cui si innesca la cascata molecolare che causa i sintomi clinici della malattia. Prima di raggiungere il punto critico, i vostri vuoti di memoria possono riguardare cose tipo: "Perché sono venuto in questa stanza?" oppure "Oh... come si chiama?" o "Dove ho messo le chiavi?"
Now, before you all start freaking out again, because I know half of you did at least one of those in the last 24 hours -- these are all normal kinds of forgetting. In fact, I would argue that these examples might not even involve your memory, because you didn't pay attention to where you put your keys in the first place. After the tipping point, the glitches in memory, language and cognition are different. Instead of eventually finding your keys in your coat pocket or on the table by the door, you find them in the refrigerator, or you find them and you think, "What are these for?"
Ora, prima che vi facciate prendere dall'ansia, perché so che a metà di voi è successo almeno una volta nelle ultime 24 ore, queste sono dimenticanze normali. Mi sento di affermare che questi esempi potrebbero non riguardare la memoria, è solo che non avete fatto attenzione a dove stavate posando le chiavi. Dopo il punto critico, i problemi di memoria e linguaggio e le difficoltà cognitive sono diversi. Invece che ritrovare le chiavi nella tasca del cappotto o sul tavolo dell'ingresso, le trovate dentro il frigorifero, o quando le ritrovate pensate "A cosa servono?"
So what happens when amyloid plaques accumulate to this tipping point? Our microglia janitor cells become hyper-activated, releasing chemicals that cause inflammation and cellular damage. We think they might actually start clearing away the synapses themselves. A crucial neural transport protein called "tau" becomes hyperphosphorylated and twists itself into something called "tangles," which choke off the neurons from the inside. By mid-stage Alzheimer's, we have massive inflammation and tangles and all-out war at the synapse and cell death.
Che succede quando le placche amiloidi si accumulano fino al punto critico? Le cellule spazzine della microglia diventano iperattive e rilasciano sostanze che provocano infiammazione e danno cellulare. Riteniamo che possano cominciare a spazzar via le sinapsi stesse. La proteina di trasporto neuronale "tau", fosforilata in maniera anomala, si avvolge su sé stessa formando i cosiddetti "grovigli" che soffocano i neuroni dall'interno. A uno stadio intermedio dell'Alzheimer si hanno infiammazione e grovigli, una guerra totale alle sinapsi e la morte cellulare.
So if you were a scientist trying to cure this disease, at what point would you ideally want to intervene? Many scientists are betting big on the simplest solution: keep amyloid plaques from reaching that tipping point, which means that drug discovery is largely focused on developing a compound that will prevent, eliminate, or reduce amyloid plaque accumulation. So the cure for Alzheimer's will likely be a preventative medicine. We're going to have to take this pill before we reach that tipping point, before the cascade is triggered, before we start leaving our keys in the refrigerator. We think this is why, to date, these kinds of drugs have failed in clinical trials -- not because the science wasn't sound, but because the people in these trials were already symptomatic. It was too late. Think of amyloid plaques as a lit match. At the tipping point, the match sets fire to the forest. Once the forest is ablaze, it doesn't do any good to blow out the match. You have to blow out the match before the forest catches fire.
Se foste scienziati che cercano una cura per questa malattia, in quale punto riterreste ideale intervenire? Molti scienziati scommettono sulla soluzione più semplice: impedire che le placche amiloidi raggiungano quel punto critico. Significa che la ricerca farmacologica si concentra sullo sviluppo di un composto che prevenga, elimini o riduca l'accumulo di placche amiloidi. Quindi la cura per l'Alzheimer sarà probabilmente un farmaco preventivo. Dovremo prendere questa pillola prima di raggiungere il punto critico, prima che la cascata si inneschi, prima che cominciamo a mettere le chiavi nel frigo. Pensiamo questo sia il motivo per cui questo tipo di farmaci non ha funzionato finora nei trial clinici: non perché la ricerca non ha basi solide, ma che le persone coinvole nei trial presentavano già i sintomi. Era troppo tardi. Immaginate le placche amiloidi come un fiammifero acceso. Arrivato al punto critico il fiammifero dà fuoco al bosco. Una volta che il bosco è in fiamme non serve a niente spegnere il fiammifero. Dobbiamo spegnere il fiammifero prima che il bosco prenda fuoco.
Even before scientists sort this out, this information is actually really good news for us, because it turns out that the way we live can influence the accumulation of amyloid plaques. And so there are things we can do to keep us from reaching that tipping point.
Anche prima che si trovi una soluzione, questa informazione è una notizia molto bella perché risulta che il modo in cui viviamo può influenzare l'accumulo delle placche amiloidi. E così possiamo fare qualcosa per non raggiungere quel punto critico.
Let's picture your risk of Alzheimer's as a see-saw scale. We're going to pile risk factors on one arm, and when that arm hits the floor, you are symptomatic and diagnosed with Alzheimer's. Let's imagine you're 50 years old. You're not a spring chicken anymore, so you've accumulated some amyloid plaques with age. Your scale is tipped a little bit.
Immaginiamo il rischio di Alzheimer come un dondolo. Mettiamo i fattori di rischio su un lato: quando quel lato tocca terra compaiono i sintomi e arriva la diagnosi di Alzheimer. Immaginate di avere 50 anni. Non siete più ragazzini, e dunque con l'età avete accumulato placche amiloidi. Il dondolo pende un po' da un lato.
Now let's look at your DNA. We've all inherited our genes from our moms and our dads. Some of these genes will increase our risk and some will decrease it. If you're like Alice in "Still Alice," you've inherited a rare genetic mutation that cranks out amyloid beta, and this alone will tip your scale arm to the ground. But for most of us, the genes we inherit will only tip the arm a bit. For example, APOE4 is a gene variant that increases amyloid, but you can inherit a copy of APOE4 from mom and dad and still never get Alzheimer's, which means that for most of us, our DNA alone does not determine whether we get Alzheimer's. So what does? We can't do anything about getting older or the genes we've inherited. So far, we haven't changed our brain's destiny.
Ora diamo uno sguardo al vostro DNA. Tutti abbiamo ereditato i geni da nostra madre e nostro padre. Alcuni di questi geni aumentano il rischio mentre altri lo riducono. Se, come Alice in "Still Alice. Perdersi" avete ereditato la rara mutazione genetica che aumenta il beta-amiloide, questo solo fatto spinge il dondolo giù fino a terra. Ma i geni che la gran parte di noi eredita inclinano il dondolo solo di poco. Ad esempio, APOE4 è una variante genetica che aumenta l'amiloide, ma potete ereditare una copia dell'APOE4 da mamma e papà e non contrarre comunque l'Alzheimer. Ciò significa che per la gran parte di noi il DNA da solo non determina il fatto che avremo l'Alzheimer. Cosa lo determina, allora? Non possiamo evitare di invecchiare né possiamo cambiare i geni ereditati. Fin qui non abbiamo cambiato il destino del nostro cervello.
What about sleep? In slow-wave deep sleep, our glial cells rinse cerebral spinal fluid throughout our brains, clearing away metabolic waste that accumulated in our synapses while we were awake. Deep sleep is like a power cleanse for the brain. But what happens if you shortchange yourself on sleep? Many scientists believe that poor sleep hygiene might actually be a predictor of Alzheimer's. A single night of sleep deprivation leads to an increase in amyloid beta. And amyloid accumulation has been shown to disrupt sleep, which in turn causes more amyloid to accumulate. And so now we have this positive feedback loop that's going to accelerate the tipping of that scale.
E il sonno? Nel sonno profondo a onde lente la glia pulisce il liquido cerebrospinale in tutto il cervello, liberandolo dai rifiuti metabolici che si accumulano nelle sinapsi mentre siamo svegli. Il sonno profondo funziona come le grandi pulizie del cervello. Ma che succede se ci concediamo meno sonno del necessario? Molti scienziati ritengono che la frequente carenza di sonno può portare all'Alzheimer. Una sola notte senza dormire causa un aumento di beta-amiloide. E si è visto che l'accumulo di amiloide causa disturbi del sonno che, a loro volta, portano altro accumulo di amiloide. Ed ecco un circolo vizioso che accelera l'inclinazione del dondolo.
What else? Cardiovascular health. High blood pressure, diabetes, obesity, smoking, high cholesterol, have all been shown to increase our risk of developing Alzheimer's. Some autopsy studies have shown that as many as 80 percent of people with Alzheimer's also had cardiovascular disease. Aerobic exercise has been shown in many studies to decrease amyloid beta in animal models of the disease. So a heart-healthy Mediterranean lifestyle and diet can help to counter the tipping of this scale.
Cos'altro? Le condizioni cardiovascolari. È dimostrato che pressione alta, diabete, obesità, fumo, colesterolo alto aumentano il rischio di sviluppare l'Alzheimer. Alcuni studi autoptici dimostrano che l'80% delle persone con l'Alzheimer avevano anche problemi cardiovascolari. La riduzione del beta-amiloide con l'attività aerobica è stata dimostrata nei modelli animali della malattia. Dunque, uno stile di vita sano e la dieta mediterranea possono aiutarci a bilanciare l'inclinazione del dondolo.
So there are many things we can do to prevent or delay the onset of Alzheimer's. But let's say you haven't done any of them. Let's say you're 65; there's Alzheimer's in your family, so you've likely inherited a gene or two that tips your scale arm a bit; you've been burning the candle at both ends for years; you love bacon; and you don't run unless someone's chasing you.
Ci sono quindi molte cose che possiamo fare per prevenire o ritardare la comparsa dell'Alzheimer. Ma ipotizziamo che non ne abbiate fatta nemmeno una. Diciamo che avete 65 anni, che ci sono casi di Alzheimer in famiglia e quindi avete ereditato uno o due geni che fanno inclinare un po' il vostro dondolo. Lavorate come matti da anni, amate la pancetta, e correte solo se vi inseguono.
(Laughter)
(Risate)
Let's imagine that your amyloid plaques have reached that tipping point. Your scale arm has crashed to the floor. You've tripped the cascade, setting fire to the forest, causing inflammation, tangles, and cell death. You should be symptomatic for Alzheimer's. You should be having trouble finding words and keys and remembering what I said at the beginning of this talk. But you might not be.
Immaginiamo che le placche amiloidi abbiano raggiunto il punto critico. Il vostro dondolo si schianta a terra. Avete innescato la cascata, appiccato l'incendio nel bosco, provocando infiammazione, grovigli e morte cellulare. Dovreste mostrare i sintomi dell'Alzheimer. Dovreste avere difficoltà a trovare le parole e le chiave e a ricordare quello che ho detto all'inizio di questo intervento. E invece no.
There's one more thing you can do to protect yourself from experiencing the symptoms of Alzheimer's, even if you have the full-blown disease pathology ablaze in your brain. It has to do with neural plasticity and cognitive reserve. Remember, the experience of having Alzheimer's is ultimately a result of losing synapses. The average brain has over a hundred trillion synapses, which is fantastic; we've got a lot to work with. And this isn't a static number. We gain and lose synapses all the time, through a process called neural plasticity. Every time we learn something new, we are creating and strengthening new neural connections, new synapses.
C'è un'altra cosa che potreste fare per evitare di provare i sintomi dell'Alzheimer, anche se la patologia conclamata vi infiamma il cervello. Ha a che fare con plasticità cerebrale e la riserva cognitiva. Ricordate, avere l'Alzheimer è sostanzialmente il risultato della perdita di sinapsi. Un cervello medio ha oltre centomila miliardi di sinapsi, il che è fantastico, ci si può lavorare moltissimo. E non si tratta di statistiche. Le sinapsi aumentano e diminuiscono continuamente tramite un processo noto come plasticità cerebrale. Ogni volta che impariamo qualcosa di nuovo creiamo e rafforziamo nuove connessioni neurali, nuove sinapsi.
In the Nun Study, 678 nuns, all over the age of 75 when the study began, were followed for more than two decades. They were regularly given physical checkups and cognitive tests, and when they died, their brains were all donated for autopsy. In some of these brains, scientists discovered something surprising. Despite the presence of plaques and tangles and brain shrinkage -- what appeared to be unquestionable Alzheimer's -- the nuns who had belonged to these brains showed no signs of having the disease while they were alive.
Nello studio sulle suore, il cosiddetto "Nun Study" sono state osservate per oltre 20 anni 678 suore che avevano più di 75 anni all'inizio dello studio. Sono state sottoposte a controlli fisici e test cognitivi regolari e quando sono morte, i loro cervelli sono stati donati per le autopsie. In alcuni dei cervelli gli scienziati hanno fatto una scoperta sorprendente: malgrado la presenza di placche e accumuli e del rimpicciolimento del cervello, segni inequivocabili dell'Alzheimer, le suore a cui i cervelli appartenevano non avevano mostrato alcun sintomo della malattia mentre erano in vita.
How can this be? We think it's because these nuns had a high level of cognitive reserve, which is a way of saying that they had more functional synapses. People who have more years of formal education, who have a high degree of literacy, who engage regularly in mentally stimulating activities, all have more cognitive reserve. They have an abundance and a redundancy in neural connections. So even if they have a disease like Alzheimer's compromising some of their synapses, they've got many extra backup connections, and this buffers them from noticing that anything is amiss.
Com'è possibile? Riteniamo che queste suore avessero un livello elevato di riserva cognitiva, che un altro modo per dire che avevano più sinapsi funzionali. Le persone con più anni di istruzione o con un alto grado di cultura, coinvolte regolarmente in attività che stimolano la mente, hanno una maggiore riserva cognitiva, hanno connessioni neuronali in sovrabbondanza. Dunque anche se hanno una malattia come l'Alzheimer che compromette parte delle loro sinapsi, hanno molte connessioni di riserva e ciò permette loro di non accorgersi che c'è qualcosa che non va.
Let's imagine a simplified example. Let's say you only know one thing about a subject. Let's say it's about me. You know that Lisa Genova wrote "Still Alice," and that's the only thing you know about me. You have that single neural connection, that one synapse. Now imagine you have Alzheimer's. You have plaques and tangles and inflammation and microglia devouring that synapse. Now when someone asks you, "Hey, who wrote 'Still Alice?'" you can't remember, because that synapse is either failing or gone. You've forgotten me forever.
Facciamo un esempio semplice. Diciamo che sapete solo una cosa su un certo argomento. Diciamo che parliamo di me. Lisa Genova ha scritto "Still Alice. Perdersi", questa è l'unica cosa che sapete di su me. Avete quell'unica connessione neuronale, quell'unica sinapsi. Ora immaginate di avere l'Alzheimer. Avete placche, grovigli e infiammazione e la microglia divora quella sinapsi. Se vi chiedono: "Ehi, chi ha scritto 'Still Alice. Perdersi'?" non riuscite a ricordarlo perché quella sinapsi è rovinata o morta. Mi avrete dimenticata per sempre.
But what if you had learned more about me? Let's say you learned four things about me. Now imagine you have Alzheimer's, and three of those synapses are damaged or destroyed. You still have a way to detour the wreckage. You can still remember my name. So we can be resilient to the presence of Alzheimer's pathology through the recruitment of yet-undamaged pathways. And we create these pathways, this cognitive reserve, by learning new things. Ideally, we want these new things to be as rich in meaning as possible, recruiting sight and sound and associations and emotion.
E se invece conosceste altre cose di me? Diciamo che sapete quattro cose su di me. Immaginate di avere l'Alzheimer, e che tre di quelle sinapsi siano danneggiate o distrutte. Avrete ancora un modo per aggirare l'ostacolo. Riuscirete ancora ricordare il mio nome. Quindi possiamo essere resilienti alla presenza dell'Alzheimer affidandoci a percorsi non ancora danneggiati. E possiamo creare questi percorsi, questa riserva cognitiva, imparando cose nuove. Sarebbe ideale che queste cose nuove fossero più possibile ricche di senso che facessero ricorso a vista e suono, ad associazioni ed emozioni.
So this really doesn't mean doing crossword puzzles. You don't want to simply retrieve information you've already learned, because this is like traveling down old, familiar streets, cruising neighborhoods you already know. You want to pave new neural roads. Building an Alzheimer's-resistant brain means learning to speak Italian, meeting new friends, reading a book, or listening to a great TED Talk.
Quindi non significa certo fare le parole crociate. Non si tratta semplicemente di ripescare informazioni che avete già imparato, perché sarebbe come viaggiare su strade note, familiari, girando quartieri che già conoscete. Dovrete asfaltare nuove strade neuronali. Costruire un cervello a prova di Alzheimer significa imparare l'italiano, farsi nuovi amici, leggere un libro, o ascoltare un fantastico TED Talk.
And if, despite all of this, you are someday diagnosed with Alzheimer's, there are three lessons I've learned from my grandmother and the dozens of people I've come to know living with this disease. Diagnosis doesn't mean you're dying tomorrow. Keep living. You won't lose your emotional memory. You'll still be able to understand love and joy. You might not remember what I said five minutes ago, but you'll remember how I made you feel. And you are more than what you can remember.
E se, malgrado tutto ciò, un giorno vi fosse diagnosticato l'Alzheimer, ci sono tre lezioni che ho imparato da mia nonna e da decine di persone che ho conosciuto che convivono con questa malattia. La diagnosi non significa che morirete domani. Continuate a vivere. Non perderete la memoria emotiva. Sarete ancora in grado di capire amore e gioia. Potreste non ricordarvi cosa ho detto cinque minuti fa, ma ricorderete come vi ho fatto sentire. Voi siete più di quello che riuscite a ricordare.
Thank you.
Grazie.
(Applause)
(Applausi)