Wie viele von Ihnen würden gerne mindestens 80 Jahre alt werden? Klar. Ich glaube, wir haben alle die hoffnungsvolle Erwartung, alt zu werden. Lassen Sie uns in die Zukunft schauen, auf das "Selbst" in der Zukunft und uns vorstellen, alle 85 zu sein. Nun betrachtet jeder zwei Menschen. Einer von Ihnen hat wahrscheinlich die Alzheimerkrankheit.
How many people here would like to live to be at least 80 years old? Yeah. I think we all have this hopeful expectation of living into old age. Let's project out into the future, to your future "you's," and let's imagine that we're all 85. Now, everyone look at two people. One of you probably has Alzheimer's disease.
(Gelächter)
(Laughter)
Alles gut. Vielleicht denken Sie: "Also, ich werde es nicht sein." Okay, dann sind Sie ein Betreuer. Also –
Alright, alright. And maybe you're thinking, "Well, it won't be me." Then, OK. You are a caregiver. So --
(Gelächter)
(Laughter)
Wahrscheinlich wird diese schreckliche Krankheit uns alle betreffen.
so in some way, this terrifying disease is likely to affect us all.
Ein Teil der Angst rund um Alzheimer entstammt dem Gedanken, dass wir nichts dagegen tun können. Trotz jahrzehntelanger Forschung, gibt es noch keine wirksame Behandlung und keine Heilung. Wenn wir das Glück haben, alt genug zu werden, ist Alzheimer scheinbar das Schicksal unseres Gehirns.
Part of the fear around Alzheimer's stems from the sense that there's nothing we can do about it. Despite decades of research, we still have no disease-modifying treatment and no cure. So if we're lucky enough to live long enough, Alzheimer's appears to be our brain's destiny.
Aber vielleicht muss das nicht so sein. Was, wenn ich Ihnen sagen würde, dass wir diese Statistiken, das Schicksal unseres Gehirns, buchstäblich verändern könnten, ohne auf Heilmittel oder Fortschritte der Medizin angewiesen zu sein.
But maybe it doesn't have to be. What if I told you we could change these statistics, literally change our brain's destiny, without relying on a cure or advancements in medicine?
Schauen wir uns an, was wir aktuell über die Neurowissenschaft von Alzheimer wissen. Auf diesem Bild verbinden sich zwei Neuronen. Der Verbindungspunkt, rot eingekreist, wird Synapse genannt. In der Synapse werden Neurotransmitter freigesetzt. Hier werden Signale übertragten, hier findet Kommunikation statt. Hier denken, fühlen wir, sehen, hören und begehren wir ... hier erinnern wir uns. Alzheimer betrifft die Synapsen.
Let's begin by looking at what we currently understand about the neuroscience of Alzheimer's. Here's a picture of two neurons connecting. The point of connection, this space circled in red, is called the synapse. The synapse is where neurotransmitters are released. This is where signals are transmitted, where communication happens. This is where we think, feel, see, hear, desire ... and remember. And the synapse is where Alzheimer's happens.
Vergrößern wir die Synapse und schauen uns an, was passiert. Während der Informationsweitergabe und der Freisetzung von Neurotransmittern, wie Glutamat, in die Synapse, setzen Neuronen auch ein kleines Peptid frei, das Amyloid-Beta genannt wird. Normalerweise wird Amyloid-Beta von Mikroglia, den Hausmeisterzellen des Gehirns, abgebaut und verstoffwechselt. Während über molekulare Ursachen von Alzheimer noch debattiert wird, glauben die meisten Neurowissenschaftler, dass die Erkrankung beginnt, wenn sich Amyloid-Beta anhäuft. Zu viel wird freigesetzt, oder nicht genug abgebaut und die Synapse wird mit Amyloid-Beta überhäuft. Dadurch bindet sie sich und bildet klebrige Aggregate, die Amyloid-Plaques genannt werden.
Let's zoom in on the synapse and look at a cartoon representation of what's going on. During the business of communicating information, in addition to releasing neurotransmitters like glutamate into the synapse, neurons also release a small peptide called amyloid beta. Normally, amyloid beta is cleared away metabolized by microglia, the janitor cells of our brains. While the molecular causes of Alzheimer's are still debated, most neuroscientists believe that the disease begins when amyloid beta begins to accumulate. Too much is released, or not enough is cleared away, and the synapse begins to pile up with amyloid beta. And when this happens, it binds to itself, forming sticky aggregates called amyloid plaques.
Wie viele Menschen hier sind 40 Jahre alt oder älter? Jetzt haben Sie Angst es zuzugeben. Dieser Schritt in Richtung Krankheit, diese Anhäufung von Amyloid-Plaques, ist bereits in Ihrem Gehirn zu finden. Nur durch ein PET-Scan, können wir uns sicher sein, weil Sie an diesem Punkt noch glücklich und ahnungslos sind. Sie zeigen keine Defizite in Gedächtnis, Sprache oder Wahrnehmung ... noch nicht. Wir glauben, dass es 15 bis 20 Jahre der Anhäufung von Amyloid-Plaques braucht, bis ein entscheidender Wendepunkt erreicht wird, an dem eine molekulare Kaskade ausgelöst wird, die die klinischen Symptome der Erkrankung verursacht. Vor dem entscheidenden Wendepunkt, beinhalten Ihre Gedächtnisentgleisungen vielleicht Dinge wie: "Warum habe ich in diesen Raum betreten?" oder "Oh ... wie war sein Name?" oder "Wo habe ich meine Schlüssel hingelegt?"
How many people here are 40 years old or older? You're afraid to admit it now. This initial step into the disease, this presence of amyloid plaques accumulating, can already be found in your brains. The only way we could be sure of this would be through a PET scan, because at this point, you are blissfully unaware. You're not showing any impairments in memory, language, or cognition ... yet. We think it takes at least 15 to 20 years of amyloid plaque accumulation before it reaches a tipping point, then triggering a molecular cascade that causes the clinical symptoms of the disease. Prior to the tipping point, your lapses in memory might include things like, "Why did I come in this room?" or "Oh ... what's his name?" or "Where did I put my keys?"
Bevor Sie jetzt alle in Panik geraten, weil Sie mindestens eines dieser Dinge in den letzten 24 Stunden, getan haben – das ist alles normales Vergessen. Ich würde sogar behaupten, dass bei diesen Beispielen nicht mal das Gedächtnis involviert ist, weil Sie erst gar nicht aufgepasst haben, wo Sie Ihre Schlüssel hingelegt haben. Nach Erreichen des Kipppunktes sind die Störungen in Gedächtnis, Sprache und Wahrnehmung anders. Anstatt schließlich Ihre Schlüssel in der Jackentasche wiederzufinden, oder auf dem Tisch bei der Tür, finden Sie sie im Kühlschrank, oder Sie finden sie und denken: "Wofür sind sie nochmal?"
Now, before you all start freaking out again, because I know half of you did at least one of those in the last 24 hours -- these are all normal kinds of forgetting. In fact, I would argue that these examples might not even involve your memory, because you didn't pay attention to where you put your keys in the first place. After the tipping point, the glitches in memory, language and cognition are different. Instead of eventually finding your keys in your coat pocket or on the table by the door, you find them in the refrigerator, or you find them and you think, "What are these for?"
Was passiert also, wenn sich Amyloid- Plaques bis zum Kipppunkt anhäufen? Unsere Mikroglia-Hausmeisterzellen werden hyperaktiviert und setzen Chemikalien frei, die zu Entzündungen und Zellschäden führen. Wir glauben, dass sie sogar anfangen, die Synapsen abzubauen. Ein lebenswichtiger Transporteiweißstoff, "Tau" genannt, wird hyperphosphorisiert und verdreht sich zu sogenannten "Tangles", einem Gewirr, das die Neuronen von innen erdrosselt. Im mittleren Alzheimerstadium haben wir massive Entzündungen, Tangles, und Krieg an der Synapse, mit Zellsterben.
So what happens when amyloid plaques accumulate to this tipping point? Our microglia janitor cells become hyper-activated, releasing chemicals that cause inflammation and cellular damage. We think they might actually start clearing away the synapses themselves. A crucial neural transport protein called "tau" becomes hyperphosphorylated and twists itself into something called "tangles," which choke off the neurons from the inside. By mid-stage Alzheimer's, we have massive inflammation and tangles and all-out war at the synapse and cell death.
Wären Sie ein Wissenschaftler, der die Krankheit heilen will, an welchem Punkt würden Sie idealerweise eingreifen? Viele Wissenschaftler schwören auf die einfachste Lösung: Verhindern, dass die Amyloid-Plaques den kritischen Punkt erreichen, was bedeutet, dass ein Medikament entwickelt werden soll, das Plaqueanhäufung vorbeugen, reduzieren oder eliminieren kann. Die Alzheimerbehandlung wird also Thema der Präventivmedizin sein. Wir werden die Tablette nehmen müssen, bevor der Wendpunkt erreicht ist und die Kaskade ausgelöst wird. Bevor wir unsere Schlüssel im Kühlschrank wiederfinden. Das ist der Grund, warum, Studien zufolge, alle Medikamente in klinischen Tests gescheitert sind – nicht weil die Forschung nicht einwandfrei war, sondern weil die Menschen in diesen Versuchen schon Symptome gezeigt haben. Es war zu spät. Denken Sie bei Amyloid-Plaques an ein brennendes Streichholz. Am kritischen Punkt setzt das Streichholz den Wald in Flammen. Wenn der Wald einmal brennt, nützt es nichts mehr, das Streichholz auszupusten. Sie müssen das Streichholz auspusten, bevor es zum Waldbrand kommt.
So if you were a scientist trying to cure this disease, at what point would you ideally want to intervene? Many scientists are betting big on the simplest solution: keep amyloid plaques from reaching that tipping point, which means that drug discovery is largely focused on developing a compound that will prevent, eliminate, or reduce amyloid plaque accumulation. So the cure for Alzheimer's will likely be a preventative medicine. We're going to have to take this pill before we reach that tipping point, before the cascade is triggered, before we start leaving our keys in the refrigerator. We think this is why, to date, these kinds of drugs have failed in clinical trials -- not because the science wasn't sound, but because the people in these trials were already symptomatic. It was too late. Think of amyloid plaques as a lit match. At the tipping point, the match sets fire to the forest. Once the forest is ablaze, it doesn't do any good to blow out the match. You have to blow out the match before the forest catches fire.
Noch bevor Wissenschaftler das regeln, ist diese Information eine wirklich gute Nachricht für uns, weil unser Lebensstil die Anhäufung von Amyloid-Plaques beeinflussen kann. Wir können selbst etwas tun, um das Erreichen des Kipppunktes zu verhindern.
Even before scientists sort this out, this information is actually really good news for us, because it turns out that the way we live can influence the accumulation of amyloid plaques. And so there are things we can do to keep us from reaching that tipping point.
Stellen wir uns das Alzheimerrisiko, bildlich, als Wipp-Skala vor. Wir stapeln Risikofaktoren auf einem Arm und wenn dieser den Boden erreicht, zeigen Sie Symptome und werden mit Alzheimer diagnostiziert. Stellen wir uns vor, Sie seien 50 Jahre alt. Sie sind kein junger Hüpfer mehr, also haben sich, durch das Altern, Amyloid-Plaques angehäuft. Ihre Waage ist leicht gekippt.
Let's picture your risk of Alzheimer's as a see-saw scale. We're going to pile risk factors on one arm, and when that arm hits the floor, you are symptomatic and diagnosed with Alzheimer's. Let's imagine you're 50 years old. You're not a spring chicken anymore, so you've accumulated some amyloid plaques with age. Your scale is tipped a little bit.
Jetzt betrachten wir Ihre DNS. Wir erben alle unsere Gene von unseren Müttern und Vätern. Manche Gene erhöhen das Risiko und andere verringern es. Wenn Sie wie Alice in "Still Alice" sind, haben Sie eine seltene Genmutation geerbt, die Amyloid-Beta ankurbelt und allein das wird die Waagschale bis zum Boden kippen lassen. Bei den meisten werden die geerbten Gene die Waage nur ein bisschen kippen lassen. Zum Beispiel erhöht das Gen APOE4 das Amyloid, aber Sie können eine Kopie des APOE4 vom Vater und der Mutter erben und trotzdem niemals an Alzheimer erkranken, d.h. für die meisten von uns bestimmt nicht allein die DNS, ob wir Alzheimer bekommen. Worauf kommt es also an? Wir können nichts gegen das Altern, oder gegen die ererbten Gene tun. Bis jetzt haben wir das Schicksal unseres Gehirns nicht verändert.
Now let's look at your DNA. We've all inherited our genes from our moms and our dads. Some of these genes will increase our risk and some will decrease it. If you're like Alice in "Still Alice," you've inherited a rare genetic mutation that cranks out amyloid beta, and this alone will tip your scale arm to the ground. But for most of us, the genes we inherit will only tip the arm a bit. For example, APOE4 is a gene variant that increases amyloid, but you can inherit a copy of APOE4 from mom and dad and still never get Alzheimer's, which means that for most of us, our DNA alone does not determine whether we get Alzheimer's. So what does? We can't do anything about getting older or the genes we've inherited. So far, we haven't changed our brain's destiny.
Wie sieht es mit Schlaf aus? Im Tiefschlaf spülen unsere Gliazellen zerebrospinale Flüssigkeit durch unser Gehirn, die Stoffwechselendprodukte aus Synapsen entfert, die sich angehäuft haben, während wir wach waren. Tiefer Schlaf ist wie eine Kraftreinigung für das Gehirn. Aber was passiert bei Schlafmangel? Viele Wissenschaftler glauben, dass schlechte Schlafgewohnheiten, die Alzheimerkrankheit hervorrufen kann. Eine einzige Nacht mit Schlafentzug führt zu vermehrter Bildung von Amyloid-Beta. Und die Anhäufung von Amyloid führt zu gestörtem Schlaf, was wiederum zu weiterer Anhäufung von Amyloid führt. Diese positive Rückkopplungsschleife lässt die Waage bis zum Kipppunkt hochschießen.
What about sleep? In slow-wave deep sleep, our glial cells rinse cerebral spinal fluid throughout our brains, clearing away metabolic waste that accumulated in our synapses while we were awake. Deep sleep is like a power cleanse for the brain. But what happens if you shortchange yourself on sleep? Many scientists believe that poor sleep hygiene might actually be a predictor of Alzheimer's. A single night of sleep deprivation leads to an increase in amyloid beta. And amyloid accumulation has been shown to disrupt sleep, which in turn causes more amyloid to accumulate. And so now we have this positive feedback loop that's going to accelerate the tipping of that scale.
Was noch? Die Gesundheit des Herz-Kreislaufsystems. Bluthochdruck, Diabetes, Fettleibigkeit, Rauchen und hohe Cholesterinwerte, erhöhen das Risiko, an Alzheimer zu erkranken. Autopsien-Studien haben gezeigt, dass 80 % der Menschen mit Alzheimer auch Herzkreislauferkrankungen hatten. Bei Studien an Versuchstieren hat sich gezeigt, dass Amyloid-Beta durch Ausdauersport verringert wird. Also kann ein gesunder, mediteraner Lebensstil und Ernährung helfen, dem Kippen der Waage entgegenzuwirken.
What else? Cardiovascular health. High blood pressure, diabetes, obesity, smoking, high cholesterol, have all been shown to increase our risk of developing Alzheimer's. Some autopsy studies have shown that as many as 80 percent of people with Alzheimer's also had cardiovascular disease. Aerobic exercise has been shown in many studies to decrease amyloid beta in animal models of the disease. So a heart-healthy Mediterranean lifestyle and diet can help to counter the tipping of this scale.
Es gibt also vieles, das wir tun können, um der Entstehung von Alzheimer vorzubeugen oder sie zu verhindern. Aber nehmen wir an, Sie haben nichts davon getan. Sie sind, sagen wir, 65. Alzheimer ist in Ihrer Familie, also haben Sie wahrscheinlich Gene geerbt, die die Waage ein wenig kippen lassen. Sie treiben seid Jahren Raubbau mit Ihrer Gesundheit, Sie lieben gebratenen Speck und Sie laufen nur, wenn jemand Sie jagt.
So there are many things we can do to prevent or delay the onset of Alzheimer's. But let's say you haven't done any of them. Let's say you're 65; there's Alzheimer's in your family, so you've likely inherited a gene or two that tips your scale arm a bit; you've been burning the candle at both ends for years; you love bacon; and you don't run unless someone's chasing you.
(Gelächter)
(Laughter)
Sagen wir, dass Ihre Amyloid-Plaques, den kritischen Punkt erreicht haben. Ihre Waage ist bis auf den Boden gekippt. Sie haben die Kaskade ausgelöst, den Wald in Brand gesetzt, Entzündung, Tangles und Zelltod verursacht. Sie sollten Alzheimersymptome haben. Sie sollten Schwierigkeiten haben, Worte und Ihre Schlüssel zu finden und sich zu erinnern, was ich zu Beginn dieses Vortrags gesagt habe. Aber vielleicht auch nicht.
Let's imagine that your amyloid plaques have reached that tipping point. Your scale arm has crashed to the floor. You've tripped the cascade, setting fire to the forest, causing inflammation, tangles, and cell death. You should be symptomatic for Alzheimer's. You should be having trouble finding words and keys and remembering what I said at the beginning of this talk. But you might not be.
Es gibt noch eines, dass Sie tun können, um sich vor dem Erleben der Alzheimersymptome zu schützen, auch wenn Ihr Gehirn bereits alle Anzeichen der Erkrankung aufweist. Es hat mit neuronaler Plastizität und kognitiven Reserven zu tun. Denken Sie daran, das Erleben der Alzheimerkrankheit hängt mit dem Verlust von Synapsen zusammen. Das durchschnittliche Gehirn hat über einhundert Billionen Synapsen, was fantastisch ist; wir haben viel, das wir nutzen können. Und es ist keine statische Zahl. Wir bilden und verlieren ständig Synapsen, durch einen Vorgang, der neuronale Plastizität genannt wird. Jedes Mal, wenn wir etwas Neues lernen, bilden und stärken wir neue neuronale Verbindungen, neue Synapsen.
There's one more thing you can do to protect yourself from experiencing the symptoms of Alzheimer's, even if you have the full-blown disease pathology ablaze in your brain. It has to do with neural plasticity and cognitive reserve. Remember, the experience of having Alzheimer's is ultimately a result of losing synapses. The average brain has over a hundred trillion synapses, which is fantastic; we've got a lot to work with. And this isn't a static number. We gain and lose synapses all the time, through a process called neural plasticity. Every time we learn something new, we are creating and strengthening new neural connections, new synapses.
In der Nonnenstudie wurden 678 Nonnen, alle über 75, zu Beginn der Studie über mehr als 2 Jahrzehnte beobachtet. Sie erhielten regelmäßige körperliche Untersuchungen und kognitive Tests und als sie starben, wurden ihre Gehirne zur Autopsie freigegeben. In manchen Gehirnen haben Wissenschaftler Überraschendes entdeckt. Trotz Plaques, Tangles und Gehirnschrumpfung -- was ohne Frage auf Alzheimer hinweist -- hatten die Nonnen, zu denen die Gehirne gehörten, keine Anzeichen der Erkrankung gezeigt, als sie noch am Leben waren.
In the Nun Study, 678 nuns, all over the age of 75 when the study began, were followed for more than two decades. They were regularly given physical checkups and cognitive tests, and when they died, their brains were all donated for autopsy. In some of these brains, scientists discovered something surprising. Despite the presence of plaques and tangles and brain shrinkage -- what appeared to be unquestionable Alzheimer's -- the nuns who had belonged to these brains showed no signs of having the disease while they were alive.
Wie kann das sein? Wir glauben, es ist, weil diese Nonnen viele kognitive Reserven hatten, d.h. sie hatten mehr funktionsfähige Synapsen. Menschen mit mehreren Jahren Schulbildung, einem hohen Bildungsgrad, die sich regelmäßig an geistig anregenden Aktivitäten beteiligen, haben mehr kognitive Reserven. Sie haben Nervenverbindungen im Überfluss. Auch wenn sie eine Krankheit wie Alzheimer und beschädigte Synapsen haben, haben sie viele zusätzliche Verbindungen zur Datensicherung, die als Puffer dienen. Sie merken nicht, dass etwas fehlt.
How can this be? We think it's because these nuns had a high level of cognitive reserve, which is a way of saying that they had more functional synapses. People who have more years of formal education, who have a high degree of literacy, who engage regularly in mentally stimulating activities, all have more cognitive reserve. They have an abundance and a redundancy in neural connections. So even if they have a disease like Alzheimer's compromising some of their synapses, they've got many extra backup connections, and this buffers them from noticing that anything is amiss.
Jetzt ein einfaches Beispiel. Sagen wir, Sie wissen nur eine Sache zu einem Thema. Sagen wir, es ist etwas über mich. Sie wissen, dass Lisa Genova "Still Alice" geschrieben hat. Das ist das Einzige, was Sie über mich wissen. Sie haben diese einzige neuronale Verknüpfung, diese eine Synapse. Jetzt stellen Sie sich vor, Sie hätten Alzheimer. Plaques, Tangles, Entzündung und Mikroglia verschlingen die Synapse. Wenn Sie jetzt jemand fragt: "Hey, wer hat "Still Alice" geschrieben?", können Sie sich nicht erinnern, weil die Synapse versagt hat oder fehlt. Sie haben mich für immer vergessen.
Let's imagine a simplified example. Let's say you only know one thing about a subject. Let's say it's about me. You know that Lisa Genova wrote "Still Alice," and that's the only thing you know about me. You have that single neural connection, that one synapse. Now imagine you have Alzheimer's. You have plaques and tangles and inflammation and microglia devouring that synapse. Now when someone asks you, "Hey, who wrote 'Still Alice?'" you can't remember, because that synapse is either failing or gone. You've forgotten me forever.
Aber was, wenn Sie mehr über mich erfahren hätten? Angenommen, Sie wüssten vier Dinge über mich. Jetzt stellen Sie sich vor, Sie hätten Alzheimer und drei der Synapsen wären beschädigt oder zerstört. Sie haben immernoch einen Weg, die Trümmerteile zu umgehen. Sie können sich noch an meinen Namen erinnern. Also können wir uns der Alzheimerpathologie, durch die Stärkung unbeschädigter Bahnen, widersetzen. Wir erschaffen diese Bahnen, diese kognitiven Reserven, indem wir Neues lernen. Idealerweise sollen diese neuen Dinge, so bedeutsam wie möglich sein, Seh- und Hörvermögen einbeziehen, verbunden mit Erinnerungen und Emotionen.
But what if you had learned more about me? Let's say you learned four things about me. Now imagine you have Alzheimer's, and three of those synapses are damaged or destroyed. You still have a way to detour the wreckage. You can still remember my name. So we can be resilient to the presence of Alzheimer's pathology through the recruitment of yet-undamaged pathways. And we create these pathways, this cognitive reserve, by learning new things. Ideally, we want these new things to be as rich in meaning as possible, recruiting sight and sound and associations and emotion.
Das bedeutet also nicht, Kreuzworträtzel zu lösen. Sie wollen nicht einfach vorhandenes Wissen abrufen, weil das einer Reise durch altbekannte Straßen gleicht, dem Herumfahren in Vierteln, die Sie schon kennen. Sie wollen neue Wege bauen. Ein gegen Alzheimer resistentes Gehirn bauen, bedeutet Italienisch lernen, neue Freunde treffen, ein Buch lesen, oder einem großartigen TED-Talk zu hören.
So this really doesn't mean doing crossword puzzles. You don't want to simply retrieve information you've already learned, because this is like traveling down old, familiar streets, cruising neighborhoods you already know. You want to pave new neural roads. Building an Alzheimer's-resistant brain means learning to speak Italian, meeting new friends, reading a book, or listening to a great TED Talk.
Und wenn Sie, trotz all dem, eines Tages mit Alzheimer diagnostiziert werden, gibt es drei Dinge, die ich von meiner Großmutter gelernt habe und von dutzenden von Menschen, die mit dieser Krankheit leben. Die Diagnose bedeutet nicht, dass Sie morgen sterben werden. Leben Sie weiter. Sie werden Ihr emotionales Gedächtnis nicht verlieren. Sie werden weiterhin Liebe und Freude verstehen. Vielleicht können Sie sich nicht erinnern, was ich vor fünf Minuten gesagt habe, aber Sie werden sich erinnern, welches Gefühl ich bei Ihnen ausgelöst habe. Und Sie sind mehr als das, woran Sie sich erinnern können.
And if, despite all of this, you are someday diagnosed with Alzheimer's, there are three lessons I've learned from my grandmother and the dozens of people I've come to know living with this disease. Diagnosis doesn't mean you're dying tomorrow. Keep living. You won't lose your emotional memory. You'll still be able to understand love and joy. You might not remember what I said five minutes ago, but you'll remember how I made you feel. And you are more than what you can remember.
Vielen Dank.
Thank you.
(Applaus)
(Applause)