So I'm a neurosurgeon. And like most of my colleagues, I have to deal, every day, with human tragedies. I realize how your life can change from one second to the other after a major stroke or after a car accident. And what is very frustrating for us neurosurgeons is to realize that unlike other organs of the body, the brain has very little ability for self-repair. And after a major injury of your central nervous system, the patients often remain with a severe handicap. And that's probably the reason why I've chosen to be a functional neurosurgeon.
Ben bir beyin cerrahıyım. Ben de birçok meslektaşım gibi, her gün, insan trajedileriyle uğraşmak zorunda kalıyorum. Hayatın birdenbire bir kalp krizi veya bir araba kazasıyla nasıl değişebileceğini görüyorum. Ve biz beyin cerrahlarının morallerini bozan şey vücudumuzdaki diğer organların aksine, beynin kendini onarma yeteneğinin çok az olması. Ve merkezi sinir sisteminiz ağır hasar aldığında, hastalar genellikle ciddi sakatlıklarla kalıyor. Muhtemelen bu benim bir işlevsel beyin cerrahı olmayı seçmemin sebebi.
What is a functional neurosurgeon? It's a doctor who is trying to improve a neurological function through different surgical strategies. You've certainly heard of one of the famous ones called deep brain stimulation, where you implant an electrode in the depths of the brain in order to modulate a circuit of neurons to improve a neurological function. It's really an amazing technology in that it has improved the destiny of patients with Parkinson's disease, with severe tremor, with severe pain. However, neuromodulation does not mean neuro-repair. And the dream of functional neurosurgeons is to repair the brain. I think that we are approaching this dream.
Peki işlevsel beyin cerrahı nedir? Beyinsel bir işlevi değişik cerrahi işlemlerle düzeltmeye çalışan doktordur. Çok ünlü olanlarından birini kesin duymuşsunuzdur, mesela derin beyin stimülasyonu. Bu işlemde sinirsel fonksiyonları geliştirebilmek için beynin derinliklerine bir elektrot yerleştirilerek nöronlar arası bir dolaşım sağlanır. Bu gerçekten harika bir teknoloji çünkü Parkinson hastalığı olan insanların, ciddi titremeleri olanların ve ciddi acılar çekenlerin yaşamını değiştirdi. Fakat, neromodülasyon nöronların onarımı anlamına gelmiyor. Ve işlevsel beyin cerrahlarının hayali beyni onarmak. Bence bu hayale yaklaşıyoruz.
And I would like to show you that we are very close to this. And that with a little bit of help, the brain is able to help itself.
Buna ne kadar yakın olduğumuzu size göstermek istiyorum. Ve birazcık yardımla, beynin de kendini onarabileceğini göstermek istiyorum.
So the story started 15 years ago. At that time, I was a chief resident working days and nights in the emergency room. I often had to take care of patients with head trauma. You have to imagine that when a patient comes in with a severe head trauma, his brain is swelling and he's increasing his intracranial pressure. And in order to save his life, you have to decrease this intracranial pressure. And to do that, you sometimes have to remove a piece of swollen brain. So instead of throwing away these pieces of swollen brain, we decided with Jean-François Brunet, who is a colleague of mine, a biologist, to study them.
Evet, hikaye 15 yıl önce başladı. O zaman, ben baş asistandım, acilde gece gündüz çalışıyordum. Genelde kafa travması olan hastalara bakmak zorunda kalıyordum. Bir düşünün, ciddi kafa travmasıyla gelen bir hasta olduğunda, beyni şişiyor ve bu onun kafatası basıncını artırıyor. Ve onun hayatını kurtarabilmek için, kafatası basıncını azaltmak zorundasın. Bunu yapmak için de, bazen şişen beynin bir kısmının alınması gerekiyor. Böylece, biyolog bir meslektaşım olan, Jean-François Brunet'le bu şişmiş beyin parçalarını atmak yerine incelemeye karar verdik.
What do I mean by that? We wanted to grow cells from these pieces of tissue. It's not an easy task. Growing cells from a piece of tissue is a bit the same as growing very small children out from their family. So you need to find the right nutrients, the warmth, the humidity and all the nice environments to make them thrive. So that's exactly what we had to do with these cells. And after many attempts, Jean-François did it. And that's what he saw under his microscope.
Ne demeye mi çalışıyorum? Bu doku parçalarından hücre büyütmek istedik. Kolay bir iş değil. Bir doku parçasından hücre üretmek, küçücük bir çocuğu ailesinden uzakta büyütmeye çalışmaya benziyor. Yani doğru besinleri, sıcaklığı, nemi ve büyüyebilmeleri için gereken bütün ortamları sağlamanız gerekiyor. Bu hücrelerle yapmamız gereken de aynısıydı. Bir çok denemeden sonra, Jean-François bunu başardı. Ve bu onun mikroskobunun altında gördüğü şey.
And that was, for us, a major surprise. Why? Because this looks exactly the same as a stem cell culture, with large green cells surrounding small, immature cells. And you may remember from biology class that stem cells are immature cells, able to turn into any type of cell of the body. The adult brain has stem cells, but they're very rare and they're located in deep and small niches in the depths of the brain. So it was surprising to get this kind of stem cell culture from the superficial part of swollen brain we had in the operating theater.
Ve bu bizim için çok şaşırtıcıydı. Neden? Çünkü bu kök hücre kültürüyle tamamen aynı görüntüye sahip. Büyük yeşil hücreler, küçük ve olgunlaşmamış hücreleri sarmalıyor. Biyoloji derslerinden hatırlayabileceğiniz gibi kök hücreler olgunlaşmamış ve vücuttaki herhangi bir hücre çeşidine dönüşebilen hücrelerdir. Yetişkinlerin beyninde kök hücreleri bulunur ama çok nadirlerdir, ve beynin derinliklerindeki yoğun ve küçük boşluklarda bulunurlar. O yüzden bu tür kök hücre kültürlerini ameliyathaneden aldığımız şişmiş beynin yüzeysel kısımlarından elde etmek şaşırtıcı bir şeydi.
And there was another intriguing observation: Regular stem cells are very active cells -- cells that divide, divide, divide very quickly. And they never die, they're immortal cells. But these cells behave differently. They divide slowly, and after a few weeks of culture, they even died. So we were in front of a strange new cell population that looked like stem cells but behaved differently.
Ve başka bir ilginç gözlem daha vardı: Normal kök hücreler çok aktiftirler- bu hücreler çabucak bölünür, bölünür, bölünürler. Ve asla ölmezler, ölümsüzdürler. Ama bulduğumuz hücreler farklı davranıyor. Yavaşça bölünüyorlardı, ve birkaç haftalık kültür döneminden sonra öldüler bile. Bu demek oluyor ki kök hücre gibi görünen ama farklı davranan yeni ve tuhaf bir hücre topluluğuyla karşı karşıyaydık.
And it took us a long time to understand where they came from. They come from these cells. These blue and red cells are called doublecortin-positive cells. All of you have them in your brain. They represent four percent of your cortical brain cells. They have a very important role during the development stage. When you were fetuses, they helped your brain to fold itself. But why do they stay in your head? This, we don't know. We think that they may participate in brain repair because we find them in higher concentration close to brain lesions. But it's not so sure. But there is one clear thing -- that from these cells, we got our stem cell culture. And we were in front of a potential new source of cells to repair the brain. And we had to prove this.
Ve nereden geldiklerini anlamak uzun zamanımızı aldı. Bu hücrelerden geliyorlar. Bu mavi ve kırmızı hücrelere çift kortin-pozitif(doublecortin-positive) hücreleri deniyor. Hepinizin beyninde bulunuyorlar. Kortikal hücrelerinizin yüzde dördünü oluşturuyorlar. Bunların gelişim döneminde rolleri çok önemlidir. Sizler daha birer fetüsken, beyninizin kendini katlamasına yardım ettiler. Ama bunlar neden kafanızda kalıyorlar? İşte bunu bilmiyoruz. Beynin onarımında rol aldıklarını düşünüyoruz çünkü beyin lezyonlarının olduğu bölgelerde daha yüksek yoğunlukta bulunduklarını gözlemledik. Ama kesin değil. Ama açık olan bir şey var ki- o da bu hücrelerden, kök hücre kültürümüzü elde ettiğimizdir. Ve önümüzde beyni onarma potansiyeli olan yeni bir hücre kaynağı vardı. Ve bunu kanıtlamamız gerekiyordu.
So to prove it, we decided to design an experimental paradigm. The idea was to biopsy a piece of brain in a non-eloquent area of the brain, and then to culture the cells exactly the way Jean-François did it in his lab. And then label them, to put color in them in order to be able to track them in the brain. And the last step was to re-implant them in the same individual. We call these autologous grafts -- autografts.
Bunun için, deneysel bir örnek geliştirmeye karar verdik. Fikir, aynı Jean-François'nın laboratuvarında yaptığı gibi beynin işlevsel olmayan bir kısmından biyopsiyle parça alınması, ve hücrelerin kültürlenmesiydi. Ve onları işaretledik, yani beyinde hareketlerini takip edebilmek için renklendirdik. Son adım, onları aynı bireye yeniden aşılamaktı. Bunlara otojen nakli -- otogref diyoruz.
So the first question we had, "What will happen if we re-implant these cells in a normal brain, and what will happen if we re-implant the same cells in a lesioned brain?" Thanks to the help of professor Eric Rouiller, we worked with monkeys.
İlk sorumuz şuydu, "Bu hücreleri normal bir beyine yeniden aşılasak ne olur ve aynı hücreleri lezyona uğramış bir beyne yeniden aşılasak ne olur?" Profesör Eric Roullier'in yardımı sayesinde, maymunlarla çalıştık.
So in the first-case scenario, we re-implanted the cells in the normal brain and what we saw is that they completely disappeared after a few weeks, as if they were taken from the brain, they go back home, the space is already busy, they are not needed there, so they disappear.
İlk deney aşamasında, hücreleri normal beyine yeniden aşıladık ve hepsinin bir kaç hafta içerisinde tamamen kaybolduğunu gördük, sanki beyinden götürülmüşler gibi, evlerine geri dönüyorlar, boşluk meşgul durumda, orada ihtiyaç duyulmuyorlar ve kayboluyorlar.
In the second-case scenario, we performed the lesion, we re-implanted exactly the same cells, and in this case, the cells remained -- and they became mature neurons. And that's the image of what we could observe under the microscope. Those are the cells that were re-implanted. And the proof they carry, these little spots, those are the cells that we've labeled in vitro, when they were in culture.
İkinci deney aşamasında, lezyonu oluşturduk, aynı hücreleri yeniden aşıladık, ve bu deneyde, hücreler kaldılar -- ve olgun nöronlara dönüştüler. İşte bu mikroskobun altında gözlemleyebildiğimiz görüntü. Şunlar yeniden aşıladığımız hücreler. Ve taşıdıkları kanıt, şu küçük noktalar, bizim daha kültürdeyken laboratuvarda işaretlediğimiz hücreler.
But we could not stop here, of course. Do these cells also help a monkey to recover after a lesion? So for that, we trained monkeys to perform a manual dexterity task. They had to retrieve food pellets from a tray. They were very good at it. And when they had reached a plateau of performance, we did a lesion in the motor cortex corresponding to the hand motion. So the monkeys were plegic, they could not move their hand anymore. And exactly the same as humans would do, they spontaneously recovered to a certain extent, exactly the same as after a stroke. Patients are completely plegic, and then they try to recover due to a brain plasticity mechanism, they recover to a certain extent, exactly the same for the monkey.
Ama burada duramazdık tabii ki. Peki bu hücreler bir maymunun lezyondan sonra iyileşmesine yardım ediyor muydu? Böylece, maymunları bir el çabukluğu testi yapabilmeleri için eğittik. Bir tepsiden yemek toplarını almaları gerekiyordu. Bunu başarıyla yaptılar. Performansın aksadığı bir dönemdeyse, el hareketini uygulayan motor kortekste lezyon yaptık. Maymunlar plejik(felç) olmuştu, Artık ellerini hareket ettiremiyorlardı. Ve aynı insanlarda olacağı gibi, belli bir dereceye kadar kendiliklerinden iyileştiler, aynı bir kalp krizinden sonra olduğu gibi. Hastalar tamamıyla plejik olurlar, ve daha sonra bir beyin plastisitesi mekanizması sonucu iyileşmeye çalışırlar, bir dereceye kadar iyileşirler, maymunda da aynısı olur.
So when we were sure that the monkey had reached his plateau of spontaneous recovery, we implanted his own cells. So on the left side, you see the monkey that has spontaneously recovered. He's at about 40 to 50 percent of his previous performance before the lesion. He's not so accurate, not so quick. And look now when we re-implant the cells: Two months after re-implantation, the same individual.
Maymunun kendiliğinden iyileşmesinin durduğuna emin olduğumuzda, kendi hücrelerini aşıladık. Sol tarafta kendiliğinden iyileşen maymunu görüyorsunuz. Lezyondan önce geçmiş performansının yüzde 40 ile 50'si kadarını sergileyebiliyor. O kadar hatasız değil, o kadar hızlı da değil. Şimdi bakarsanız, hücreleri yeniden aşıladığımızda: Yeniden aşılamadan iki ay sonra, aynı birey.
(Applause)
(Alkış)
It was also very exciting results for us, I tell you. Since that time, we've understood much more about these cells. We know that we can cryopreserve them, we can use them later on. We know that we can apply them in other neuropathological models, like Parkinson's disease, for example. But our dream is still to implant them in humans. And I really hope that I'll be able to show you soon that the human brain is giving us the tools to repair itself.
Emin olun, sonuçlar bizim için de heyecan vericiydi. O zamandan beri, bu hücreleri çok daha iyi anlıyoruz. Onları dondurarak saklayabileceğimizi biliyoruz, sonradan kullanabiliyoruz. Onları diğer neropatolojik modellere uygulayabileceğimizi biliyoruz, örneğin, Parkinson hastalığı gibi. Hayalimiz ise onları insanlara da aşılayabilmek. Ve umuyorum ki size yakında insan beyninin kendini onarma araçlarını bize verdiğini gösterebileceğim.
Thank you.
Teşekkür ederim.
(Applause)
(Alkış)
Bruno Giussani: Jocelyne, this is amazing, and I'm sure that right now, there are several dozen people in the audience, possibly even a majority, who are thinking, "I know somebody who can use this." I do, in any case. And of course the question is, what are the biggest obstacles before you can go into human clinical trials?
Bruno Giussani: Jocelyne, bu inanılmaz, eminim ki şu an, dinleyiciler arasında birkaç düzine insan, muhtemelen çoğunluk, "Bunu kullanabilecek birini tanıyorum." diye düşünüyor. Ben düşünüyorum bir kere. Soru şu ki, klinik insan testlerine başlamadan önceki en büyük engeller neler?
Jocelyne Bloch: The biggest obstacles are regulations. (Laughs) So, from these exciting results, you need to fill out about two kilograms of papers and forms to be able to go through these kind of trials.
Jocelyne Bloch: En büyük engeller düzenlemeler. (Gülüşmeler) Bu heyecan verici sonuçlardan, bu tarz testlere geçmeden önce iki kilo kadar evrak ve form doldurmanız gerekiyor.
BG: Which is understandable, the brain is delicate, etc.
BG: Bu çok anlaşılır, beyin hassas, vs.
JB: Yes, it is, but it takes a long time and a lot of patience and almost a professional team to do it, you know?
JB: Evet öyle fakat bu uzun zaman, sabır ve neredeyse profesyonel bir takım gerektiriyor, biliyorsun.
BG: If you project yourself -- having done the research and having tried to get permission to start the trials, if you project yourself out in time, how many years before somebody gets into a hospital and this therapy is available?
BG: Eğer kendini gösterebilirsen, araştırmayı yapmış olarak ve testleri başlatma iznini almayı denedikten sonra, zaman içinde kendini gösterirsen, birinin hastaneye gidip bu tedaviyi yaptırabilmesi kaç yılı bulur?
JB: So, it's very difficult to say. It depends, first, on the approval of the trial. Will the regulation allow us to do it soon? And then, you have to perform this kind of study in a small group of patients. So it takes, already, a long time to select the patients, do the treatment and evaluate if it's useful to do this kind of treatment. And then you have to deploy this to a multicentric trial. You have to really prove first that it's useful before offering this treatment up for everybody.
JB: Söylemesi çok zor. Duruma göre değişir, ilk olarak testlerin onayı konusuna bağlı. Düzenleme yakın zamanda bunu yapabilmemize izin verecek mi? Sonrasında, bu tarz araştırmaları küçük bir hasta grubu üzerinde uygulamalısınız. Hastaları seçmek, tedaviyi uygulamak ve bu tarz bir tedaviyi uygulamanın yararlı olup olmadığını değerlendirmek uzun zaman alır. Daha sonra bu çok merkezli bir testte uygulanmalıdır. Tedaviyi herkese sunmadan önce gerçekten işe yaradığını kanıtlamasınız.
BG: And safe, of course. JB: Of course.
BG: Güvenli olduğunu da. JB: Tabii ki.
BG: Jocelyne, thank you for coming to TED and sharing this. BG: Thank you.
BG: Jocelyne, bunu TED'de paylaştığın için teşekkürler. BG: Teşekkür ederiz.
(Applause)
(Alkış)