So this is a talk about gene drives, but I'm going to start by telling you a brief story. 20 years ago, a biologist named Anthony James got obsessed with the idea of making mosquitos that didn't transmit malaria.
Esta é uma palestra sobre transmissão genética, mas vou começar por contar uma pequena história. Há 20 anos, um biólogo chamado Anthony James ficou obcecado com a ideia de criar mosquitos que não transmitissem a malária.
It was a great idea, and pretty much a complete failure. For one thing, it turned out to be really hard to make a malaria-resistant mosquito. James managed it, finally, just a few years ago, by adding some genes that make it impossible for the malaria parasite to survive inside the mosquito.
A ideia era sensacional, mas revelou-se um fracasso total. Para começar, mostrou-se extremamente difícil criar um mosquito resistente à malária. Finalmente, há uns anos, James conseguiu essa proeza, ao adicionar alguns genes que tornam impossível que o parasita da malária sobreviva dentro do mosquito.
But that just created another problem. Now that you've got a malaria-resistant mosquito, how do you get it to replace all the malaria-carrying mosquitos? There are a couple options, but plan A was basically to breed up a bunch of the new genetically-engineered mosquitos release them into the wild and hope that they pass on their genes. The problem was that you'd have to release literally 10 times the number of native mosquitos to work. So in a village with 10,000 mosquitos, you release an extra 100,000. As you might guess, this was not a very popular strategy with the villagers.
Mas isso acabou por criar outro problema. Após criar um mosquito resistente à malária, o que fazer para substituir todos os mosquitos transmissores da malária? Havia algumas opções, mas o plano A era criar um monte de mosquitos geneticamente modificados, soltá-los na natureza e esperar que transmitissem os seus genes. O problema é que, para isso, teríamos de libertar dez vezes o número de mosquitos nativos. Assim, numa aldeia com 10 mil mosquitos, teríamos de libertar mais de 100 mil. Como podem imaginar, essa estratégia não foi muito bem recebida pelos habitantes.
(Laughter)
(Risos)
Then, last January, Anthony James got an email from a biologist named Ethan Bier. Bier said that he and his grad student Valentino Gantz had stumbled on a tool that could not only guarantee that a particular genetic trait would be inherited, but that it would spread incredibly quickly. If they were right, it would basically solve the problem that he and James had been working on for 20 years.
Mas, em janeiro passado, Anthony James recebeu um e-mail de um biólogo chamado Ethan Bier. Bier dizia que ele e um seu aluno Valentino Gantz, tinham deparado com uma ferramenta que podia garantir o carácter hereditário do gene específico e a sua disseminação com incrível rapidez. Se estivessem certos, isso praticamente resolveria o problema em que ele e James estavam a trabalhar há 20 anos.
As a test, they engineered two mosquitos to carry the anti-malaria gene and also this new tool, a gene drive, which I'll explain in a minute. Finally, they set it up so that any mosquitos that had inherited the anti-malaria gene wouldn't have the usual white eyes, but would instead have red eyes. That was pretty much just for convenience so they could tell just at a glance which was which.
Como teste, criaram dois mosquitos para transportar o gene antimalária, assim como essa nova ferramenta, um gene condutor, que vou explicar dentro de instantes. Fizeram isso de tal forma que qualquer mosquito que herdasse o gene antimalária não tivesse os usuais olhos brancos, mas, em vez disso, olhos vermelhos. Isso foi feito por conveniência, de modo que, só de olhar, soubessem qual era qual.
So they took their two anti-malarial, red-eyed mosquitos and put them in a box with 30 ordinary white-eyed ones, and let them breed. In two generations, those had produced 3,800 grandchildren. That is not the surprising part. This is the surprising part: given that you started with just two red-eyed mosquitos and 30 white-eyed ones, you expect mostly white-eyed descendants. Instead, when James opened the box, all 3,800 mosquitos had red eyes.
Colocaram esses dois mosquitos antimalária, de olhos vermelhos, numa caixa com 30 mosquitos comuns, de olhos brancos, para se cruzarem. Em duas gerações, os mosquitos produziram 3800 netos. Essa não foi a parte surpreendente. A parte surpreendente foi que, como começaram com apenas dois mosquitos de olhos vermelhos e 30 mosquitos de olhos brancos, esperava-se uma maioria de descendentes de olhos brancos. Em vez disso, quando James abriu a caixa, todos os 38000 mosquitos tinham olhos vermelhos.
When I asked Ethan Bier about this moment, he became so excited that he was literally shouting into the phone. That's because getting only red-eyed mosquitos violates a rule that is the absolute cornerstone of biology, Mendelian genetics. I'll keep this quick, but Mendelian genetics says when a male and a female mate, their baby inherits half of its DNA from each parent. So if our original mosquito was aa and our new mosquito is aB, where B is the anti-malarial gene, the babies should come out in four permutations: aa, aB, aa, Ba. Instead, with the new gene drive, they all came out aB. Biologically, that shouldn't even be possible.
Quando perguntei a Ethan Bier sobre aquela situação, ele ficou tão entusiasmado que começou a gritar ao telefone. Conseguir apenas mosquitos de olhos vermelhos viola uma regra que é a pedra fundamental da biologia, as Leis de Mendel. Vou ser breve. As Leis de Mendel dizem que, quando um macho e uma fêmea se cruzam, as crias herdam metade do ADN de cada lado. Assim, se o mosquito inicial era aa, e o novo mosquito é aB, em que B é o gene antimalária, as crias deviam surgir em quatro combinações: aa, aB, aa, Ba. Em vez disso, com o novo gene condutor, apareceram todos aB. Biologicamente, isso nem devia ser possível.
So what happened? The first thing that happened was the arrival of a gene-editing tool known as CRISPR in 2012. Many of you have probably heard about CRISPR, so I'll just say briefly that CRISPR is a tool that allows researchers to edit genes very precisely, easily and quickly. It does this by harnessing a mechanism that already existed in bacteria. Basically, there's a protein that acts like a scissors and cuts the DNA, and there's an RNA molecule that directs the scissors to any point on the genome you want. The result is basically a word processor for genes. You can take an entire gene out, put one in, or even edit just a single letter within a gene. And you can do it in nearly any species.
Então, o que aconteceu? A primeira coisa que aconteceu foi a descoberta de uma ferramenta para alterar o gene, conhecida por CRISPR, em 2012. Provavelmente muitos já ouviram falar do CRISPR, uma ferramenta que permite aos investigadores alterar genes de forma muito precisa, fácil e rápida. Faz-se isso aproveitando um mecanismo já existente na bactéria. Há uma proteína que age como uma tesoura e corta o ADN, e há uma molécula de ARN que guia a tesoura para qualquer ponto do genoma que quisermos. O resultado é um processador de palavras para genes. Podemos retirar um gene inteiro, colocar outro no lugar, ou até alterar uma única letra dentro de um gene. Podemos fazer isso com quase todas as espécies.
OK, remember how I said that gene drives originally had two problems? The first was that it was hard to engineer a mosquito to be malaria-resistant. That's basically gone now, thanks to CRISPR. But the other problem was logistical. How do you get your trait to spread? This is where it gets clever.
Lembram-se de que eu disse que os genes condutores inicialmente tinham dois problemas? O primeiro é que era difícil criar um mosquito para ser resistente à malária. Isso praticamente está resolvido, graças ao CRISPR. Mas o outro problema era de logística. Como se espalha uma característica? É aqui que a coisa fica interessante.
A couple years ago, a biologist at Harvard named Kevin Esvelt wondered what would happen if you made it so that CRISPR inserted not only your new gene but also the machinery that does the cutting and pasting. In other words, what if CRISPR also copied and pasted itself. You'd end up with a perpetual motion machine for gene editing. And that's exactly what happened. This CRISPR gene drive that Esvelt created not only guarantees that a trait will get passed on, but if it's used in the germline cells, it will automatically copy and paste your new gene into both chromosomes of every single individual. It's like a global search and replace, or in science terms, it makes a heterozygous trait homozygous.
Há uns anos, um biólogo de Harvard, chamado Kevin Esvelt imaginou o que aconteceria se o CRISPR não só inserisse um novo gene, mas também o mecanismo que faz o "cortar" e "colar". Por outras palavras, se o CRISPR também copiasse e se colasse a si mesmo, acabaríamos com uma máquina de movimento perpétuo para alteração de genes. Foi exatamente o que aconteceu. Esse gene condutor do CRISPR que Esvelt criou garante que uma característica se transmite, mas, se for usado nas células germinativas, vai automaticamente copiar e colar o seu novo gene em ambos os cromossomos de cada um dos indivíduos. É como uma busca e substituição globais ou, em termos científicos, transforma um heterozigoto em homozigoto.
So, what does this mean? For one thing, it means we have a very powerful, but also somewhat alarming new tool. Up until now, the fact that gene drives didn't work very well was actually kind of a relief. Normally when we mess around with an organism's genes, we make that thing less evolutionarily fit. So biologists can make all the mutant fruit flies they want without worrying about it. If some escape, natural selection just takes care of them.
O que é que isso significa? Para começar, significa que temos uma nova ferramenta muito poderosa, mas também de certa forma alarmante. Até agora, o facto de o gene condutor não ter funcionado muito bem foi na verdade um alívio. Normalmente, ao alterarmos os genes de um organismo, tornamo-los menos aptos a evoluir. Assim, os biólogos podem criar todas as moscas da fruta mutantes que quiserem, sem se preocuparem. Se alguma escapar, a seleção natural vai-se encarregar dela.
What's remarkable and powerful and frightening about gene drives is that that will no longer be true. Assuming that your trait does not have a big evolutionary handicap, like a mosquito that can't fly, the CRISPR-based gene drive will spread the change relentlessly until it is in every single individual in the population. Now, it isn't easy to make a gene drive that works that well, but James and Esvelt think that we can.
O que é impressionante, poderoso e assustador sobre os genes condutores é que isso vai deixar de ser verdade. Assumindo que a sua característica não tem um grande defeito evolutivo, como um mosquito que não pode voar, o gene condutor baseado no CRISPR vai espalhar esta mudança sem cessar até que esteja em todos os indivíduos da população. Não é fácil conseguir que o gene condutor funcione assim tão bem, mas James e Esvelt acham que é possível.
The good news is that this opens the door to some remarkable things. If you put an anti-malarial gene drive in just 1 percent of Anopheles mosquitoes, the species that transmits malaria, researchers estimate that it would spread to the entire population in a year. So in a year, you could virtually eliminate malaria. In practice, we're still a few years out from being able to do that, but still, a 1,000 children a day die of malaria. In a year, that number could be almost zero. The same goes for dengue fever, chikungunya, yellow fever.
Felizmente, isso abre a porta a algumas coisas notáveis. Se colocarmos um gene condutor antimalária em apenas 1% dos mosquitos Anopheles, a espécie que transmite a malária, os investigadores calculam que ele se disseminará por toda a população num ano. Assim, num ano, podíamos praticamente eliminar a malária. Na prática, ainda estamos a uns anos de podermos fazer isso, mas morrem 1000 crianças por dia de malária. Num ano, esse número poderia chegar a zero. O mesmo se aplica à febre dengue, ao chikungunya e à febre amarela.
And it gets better. Say you want to get rid of an invasive species, like get Asian carp out of the Great Lakes. All you have to do is release a gene drive that makes the fish produce only male offspring. In a few generations, there'll be no females left, no more carp. In theory, this means we could restore hundreds of native species that have been pushed to the brink.
E há mais. Digamos que queremos livrar-nos de espécies invasivas, por exemplo, libertar os Grandes Lagos da carpa asiática. Basta libertarmos um gene condutor que faça o peixe produzir apenas crias machos. Em poucas gerações, não haverá fêmeas, acabaram-se as carpas. Em teoria, podemos repor centenas de espécies nativas que estão à beira de extinção.
OK, that's the good news, this is the bad news. Gene drives are so effective that even an accidental release could change an entire species, and often very quickly. Anthony James took good precautions. He bred his mosquitos in a bio-containment lab and he also used a species that's not native to the US so that even if some did escape, they'd just die off, there'd be nothing for them to mate with. But it's also true that if a dozen Asian carp with the all-male gene drive accidentally got carried from the Great Lakes back to Asia, they could potentially wipe out the native Asian carp population. And that's not so unlikely, given how connected our world is. In fact, it's why we have an invasive species problem. And that's fish. Things like mosquitos and fruit flies, there's literally no way to contain them. They cross borders and oceans all the time.
Bem, esta foi a notícia boa, mas também há má notícias. As alterações genéticas são tão eficazes que mesmo uma libertação acidental poderá mudar uma espécie inteira, e normalmente muito depressa. Anthony James tomou boas precauções. Criou mosquitos num laboratório confinado e também usou uma espécie não nativa dos EUA, de modo que, mesmo que alguns se extraviassem, morreriam, porque não teriam ninguém com quem acasalar. Mas também é verdade que, se uma dúzia de carpas asiáticas macho modificadas fossem levadas acidentalmente dos Grandes Lagos para a Ásia, elas podiam acabar com a população nativa de carpas asiáticas. O que não é tão improvável, considerando como o nosso mundo está ligado. É por isso que temos um problema com as espécies invasivas. Estamos a falar de peixes. Não há hipótese de conter coisas como mosquitos e moscas da fruta, Estão sempre a atravessar fronteiras e oceanos.
OK, the other piece of bad news is that a gene drive might not stay confined to what we call the target species. That's because of gene flow, which is a fancy way of saying that neighboring species sometimes interbreed. If that happens, it's possible a gene drive could cross over, like Asian carp could infect some other kind of carp. That's not so bad if your drive just promotes a trait, like eye color. In fact, there's a decent chance that we'll see a wave of very weird fruit flies in the near future. But it could be a disaster if your drive is deigned to eliminate the species entirely.
Ok, a outra parte da má notícia é que o gene condutor pode não ficar restrito ao que chamamos as espécies alvo. Isso ocorre por causa do fluxo do gene, o que é uma forma elegante de dizer que as espécies vizinhas por vezes se cruzam entre si. Se isso acontecer, é possível que esse estímulo genético possa transmitir-se assim como a carpa asiática pode infetar outros tipos de carpas. Não é tão mau assim se o condutor só promover uma característica, como a cor dos olhos. De facto, há uma boa hipótese de que veremos uma onda de moscas da fruta muito estranhas, num futuro próximo. Mas pode ser um desastre se o condutor for concebido
The last worrisome thing is that the technology to do this, to genetically engineer an organism and include a gene drive, is something that basically any lab in the world can do. An undergraduate can do it. A talented high schooler with some equipment can do it.
para eliminar totalmente a espécie. A última coisa preocupante é que a tecnologia para criar geneticamente um organismo e incluir um gene condutor, é algo que qualquer laboratório no mundo pode fazer. Um estudante pode fazê-lo. Um aluno de liceu com talento e com algum equipamento pode fazê-lo.
Now, I'm guessing that this sounds terrifying.
Imagino como isso soa assustador.
(Laughter)
(Risos)
Interestingly though, nearly every scientist I talk to seemed to think that gene drives were not actually that frightening or dangerous. Partly because they believe that scientists will be very cautious and responsible about using them.
Curiosamente, quase todos os cientistas com quem conversei pensavam que as alterações genéticas não são tão assustadoras ou perigosas. Em parte, por acreditarem que os cientistas vão ser cautelosos e responsáveis ao usá-las.
(Laughter)
(Risos)
So far, that's been true. But gene drives also have some actual limitations. So for one thing, they work only in sexually reproducing species. So thank goodness, they can't be used to engineer viruses or bacteria. Also, the trait spreads only with each successive generation. So changing or eliminating a population is practical only if that species has a fast reproductive cycle, like insects or maybe small vertebrates like mice or fish. In elephants or people, it would take centuries for a trait to spread widely enough to matter.
Até agora, isso tem sido verdade. Mas as alterações genéticas também têm limitações reais. Primeiro, por só funcionarem em espécies que se reproduzem sexualmente. Assim, felizmente, não podem ser usados para criar vírus ou bactérias. A característica também só se espalha em cada geração sucessiva. Assim, alterar ou eliminar uma população só é prático se essa espécie tiver um ciclo reprodutivo rápido, como os insetos ou pequenos vertebrados, como os ratos ou os peixes. Nos elefantes e nas pessoas, levaria séculos para espalhar uma característica com uma dimensão que fizesse a diferença.
Also, even with CRISPR, it's not that easy to engineer a truly devastating trait. Say you wanted to make a fruit fly that feeds on ordinary fruit instead of rotting fruit, with the aim of sabotaging American agriculture. First, you'd have to figure out which genes control what the fly wants to eat, which is already a very long and complicated project. Then you'd have to alter those genes to change the fly's behavior to whatever you'd want it to be, which is an even longer and more complicated project. And it might not even work, because the genes that control behavior are complex. So if you're a terrorist and have to choose between starting a grueling basic research program that will require years of meticulous lab work and still might not pan out, or just blowing stuff up? You'll probably choose the later.
Mesmo com o CRISPR, não é fácil criar uma característica devastadora. Digamos que queremos fazer uma mosca da fruta que se alimente de fruta comum em vez de fruta podre, com o objetivo de sabotar a agricultura norte-americana. Primeiro, teríamos de descobrir quais os genes que controlam o que a mosca quer comer, o que já é um projeto muito longo e complicado. Depois, teríamos de alterar esses genes para mudar o comportamento da mosca para aquilo que quiséssemos, um projeto ainda mais longo e mais complicado. E pode nem sequer funcionar, porque os genes que controlam o comportamento são complexos. Um terrorista terá de escolher entre um cansativo programa de investigação, que vai exigir anos de meticuloso trabalho laboratorial e pode não funcionar, ou simplesmente fazer explodir coisas. Provavelmente vai escolher este último.
This is especially true because at least in theory, it should be pretty easy to build what's called a reversal drive. That's one that basically overwrites the change made by the first gene drive. So if you don't like the effects of a change, you can just release a second drive that will cancel it out, at least in theory.
Isso é sobretudo verdadeiro porque, pelo menos em teoria, seria bem fácil construir a chamada alteração inversa que corrige a alteração feita pelo primeiro gene condutor. Assim, se não gostarmos dos efeitos duma mudança, podemos libertar uma segunda alteração que cancele a primeira. pelo menos teoricamente.
OK, so where does this leave us? We now have the ability to change entire species at will. Should we? Are we gods now? I'm not sure I'd say that. But I would say this: first, some very smart people are even now debating how to regulate gene drives. At the same time, some other very smart people are working hard to create safeguards, like gene drives that self-regulate or peter out after a few generations. That's great. But this technology still requires a conversation. And given the nature of gene drives, that conversation has to be global. What if Kenya wants to use a drive but Tanzania doesn't? Who decides whether to release a gene drive that can fly?
Onde é que isso nos coloca? Atualmente temos a capacidade de alterar espécies inteiras à vontade. Devemos fazer isso? Somos deuses agora? Eu não diria isso. Mas diria o seguinte: Primeiro, há pessoas muito inteligentes que estão hoje a discutir como regular os genes condutores. Ao mesmo tempo, outras pessoas muito inteligentes estão a trabalhar para criar salvaguardas, como genes condutores autorregulados ou que acabem ao fim de poucas gerações. Isso é ótimo. Mas esta tecnologia ainda requer um debate. E, dada a natureza dos genes condutores esse debate tem de ser global. E se o Quénia quiser usar um condutor, mas a Tanzânia não quiser? Quem decide se devemos libertar um gene condutor que pode voar?
I don't have the answer to that question. All we can do going forward, I think, is talk honestly about the risks and benefits and take responsibility for our choices. By that I mean, not just the choice to use a gene drive, but also the choice not to use one. Humans have a tendency to assume that the safest option is to preserve the status quo. But that's not always the case. Gene drives have risks, and those need to be discussed, but malaria exists now and kills 1,000 people a day. To combat it, we spray pesticides that do grave damage to other species, including amphibians and birds.
Não tenho resposta para esta pergunta. Penso que tudo o que podemos fazer ao prosseguir, é falar honestamente sobre os riscos e benefícios e assumir a responsabilidade pelas nossas escolhas. Ou seja, não apenas a escolha para usar um gene condutor, mas também a escolha de não usar um outro. Os seres humanos têm a tendência de assumir que a opção mais segura é preservar o status quo. Mas nem sempre é esse o caso. Os genes condutores têm riscos que precisam de ser analisados. A malária existe hoje e mata 1000 pessoas por dia. Para combatê-la, espalhamos pesticidas que causam graves danos a outras espécies, incluindo os anfíbios e as aves.
So when you hear about gene drives in the coming months, and trust me, you will be hearing about them, remember that. It can be frightening to act, but sometimes, not acting is worse.
Assim, quando ouvirem falar de estímulos genéticos nos próximos meses, — e de certeza que vão ouvir falar deles — lembrem-se disso. Pode ser assustador agir, mas, algumas vezes, não agir é pior.
(Applause)
(Aplausos)