So this is a talk about gene drives, but I'm going to start by telling you a brief story. 20 years ago, a biologist named Anthony James got obsessed with the idea of making mosquitos that didn't transmit malaria.
Ik ga het hebben over gen-drives, maar ik begin met jullie een kort verhaal te vertellen. 20 jaar geleden raakte een bioloog genaamd Anthony James geobsedeerd met het idee om muggen te maken die geen malaria overbrengen.
It was a great idea, and pretty much a complete failure. For one thing, it turned out to be really hard to make a malaria-resistant mosquito. James managed it, finally, just a few years ago, by adding some genes that make it impossible for the malaria parasite to survive inside the mosquito.
Het was een geweldig idee en een gigantische flop. Het bleek bijvoorbeeld erg moeilijk om een malaria-resistente mug te maken. Het is James uiteindelijk een paar jaar geleden gelukt, door wat genen toe te voegen die het de malaria-parasiet onmogelijk maken in de mug te overleven.
But that just created another problem. Now that you've got a malaria-resistant mosquito, how do you get it to replace all the malaria-carrying mosquitos? There are a couple options, but plan A was basically to breed up a bunch of the new genetically-engineered mosquitos release them into the wild and hope that they pass on their genes. The problem was that you'd have to release literally 10 times the number of native mosquitos to work. So in a village with 10,000 mosquitos, you release an extra 100,000. As you might guess, this was not a very popular strategy with the villagers.
Maar dat introduceerde een ander probleem. Nu heb je wel een malaria-resistente mug, maar hoe zorg je ervoor dat hij de malaria-dragende muggen gaat vervangen? Je hebt een paar mogelijkheden, maar plan A was in feite om een aantal van die genetisch-gefabriceerde muggen te kweken, ze los te laten en te hopen dat ze hun genen zouden doorgeven. Het probleem was dat je dan 10 keer zoveel muggen moest loslaten op de oorspronkelijke populatie. Dus in een dorp met 10.000 muggen moest je er 100.000 meer loslaten. Je begrijpt misschien, dat de dorpelingen dat niet zo'n goed idee vonden.
(Laughter)
(Gelach)
Then, last January, Anthony James got an email from a biologist named Ethan Bier. Bier said that he and his grad student Valentino Gantz had stumbled on a tool that could not only guarantee that a particular genetic trait would be inherited, but that it would spread incredibly quickly. If they were right, it would basically solve the problem that he and James had been working on for 20 years.
Afgelopen januari echter, kreeg Anthony James een e-mail van een bioloog genaamd Ethan Bier. Bier zei dat hij en zijn student Valentino Gantz iets op het spoor waren gekomen dat niet alleen garandeerde dat een specifieke genetische eigenschap zou worden geërfd, maar ook dat die zich ongelooflijk snel zou verspreiden. Als dat zo was, zou dat in een keer het probleem oplossen waar hij en James al 20 jaar aan werkten.
As a test, they engineered two mosquitos to carry the anti-malaria gene and also this new tool, a gene drive, which I'll explain in a minute. Finally, they set it up so that any mosquitos that had inherited the anti-malaria gene wouldn't have the usual white eyes, but would instead have red eyes. That was pretty much just for convenience so they could tell just at a glance which was which.
Als test maakten ze twee muggen die het anti-malaria-gen droegen en ook dit nieuwe hulpmiddel, een gen-drive, die ik zo zal toelichten. Ze regelden het zo dat muggen die het anti-malaria-gen hadden geërfd, niet de gebruikelijke witte ogen hadden maar in plaats daarvan rode ogen. Dat was gewoon praktisch om ze eenvoudig te kunnen herkennen.
So they took their two anti-malarial, red-eyed mosquitos and put them in a box with 30 ordinary white-eyed ones, and let them breed. In two generations, those had produced 3,800 grandchildren. That is not the surprising part. This is the surprising part: given that you started with just two red-eyed mosquitos and 30 white-eyed ones, you expect mostly white-eyed descendants. Instead, when James opened the box, all 3,800 mosquitos had red eyes.
Ze namen dus die twee anti-malaria-muggen met rode ogen, zetten ze in een doos met 30 gewone muggen met witte ogen en lieten ze vermenigvuldigen. In twee generaties leverde dat 3.800 kleinkinderen op. Dat is niet zo bijzonder. Dit is bijzonder: gezien dat je bent begonnen met slecht twee muggen met rode ogen en 30 met witte, zou je met name witte ogen verwachten bij de nakomelingen. Maar toen ze de doos openmaakten hadden alle 3.800 muggen rode ogen.
When I asked Ethan Bier about this moment, he became so excited that he was literally shouting into the phone. That's because getting only red-eyed mosquitos violates a rule that is the absolute cornerstone of biology, Mendelian genetics. I'll keep this quick, but Mendelian genetics says when a male and a female mate, their baby inherits half of its DNA from each parent. So if our original mosquito was aa and our new mosquito is aB, where B is the anti-malarial gene, the babies should come out in four permutations: aa, aB, aa, Ba. Instead, with the new gene drive, they all came out aB. Biologically, that shouldn't even be possible.
Toen ik Ethan Bier naar dit moment vroeg, werd hij zo opgewonden dat hij in de telefoon stond te schreeuwen. Omdat alleen muggen met rode ogen krijgen een regel overtrad die een absolute hoeksteen is van de biologie: Mendeliaanse genetica. Ik hou dit kort, maar de Mendeliaanse genetica zegt dat bij een paring, de baby van elke ouder de helft van zijn DNA erft. Dus als de originele mug aa was en onze nieuwe mug was aB, waar B staat voor het anti-malaria-gen, zouden de baby's als volgt moeten zijn: aa, aB, aa, Ba. Maar met die nieuwe gen-drive waren ze dus allemaal aB. Biologisch gezien mag dat niet eens kunnen.
So what happened? The first thing that happened was the arrival of a gene-editing tool known as CRISPR in 2012. Many of you have probably heard about CRISPR, so I'll just say briefly that CRISPR is a tool that allows researchers to edit genes very precisely, easily and quickly. It does this by harnessing a mechanism that already existed in bacteria. Basically, there's a protein that acts like a scissors and cuts the DNA, and there's an RNA molecule that directs the scissors to any point on the genome you want. The result is basically a word processor for genes. You can take an entire gene out, put one in, or even edit just a single letter within a gene. And you can do it in nearly any species.
Hoe kan dat? Het eerste wat er gebeurde was dat we in 2012 een gen-editor ontdekten: CRISPR. Je hebt er wellicht al van gehoord, dus laat ik alleen zeggen dat CRISPR het onderzoekers mogelijk maakt om genen heel precies, snel en gemakkelijk aan te passen. Het doet dit met behulp van een mechanisme dat al bestond in bacteriën. Je hebt een eiwit dat functioneert als een schaar die het DNA knipt en je hebt een RNA-molecuul dat de schaar stuurt naar ieder gewenst punt op het genoom. Het resultaat is, zeg maar, een tekstverwerker voor genen. Je kunt een heel gen eruit halen, er een inbrengen, of zelfs een specifieke letter in een gen wijzigen. En dat in bijna iedere soort.
OK, remember how I said that gene drives originally had two problems? The first was that it was hard to engineer a mosquito to be malaria-resistant. That's basically gone now, thanks to CRISPR. But the other problem was logistical. How do you get your trait to spread? This is where it gets clever.
Weet je nog dat ik zei dat gen-drives in het begin twee problemen hadden? De eerste was dat het moeilijk was een mug te creëren die malaria-resistent was. Die brug is nu genomen, dankzij CRISPR. Maar het andere probleem was logistiek. Hoe zorg je voor verspreiding van die nieuwe eigenschap? Hier wordt het slim.
A couple years ago, a biologist at Harvard named Kevin Esvelt wondered what would happen if you made it so that CRISPR inserted not only your new gene but also the machinery that does the cutting and pasting. In other words, what if CRISPR also copied and pasted itself. You'd end up with a perpetual motion machine for gene editing. And that's exactly what happened. This CRISPR gene drive that Esvelt created not only guarantees that a trait will get passed on, but if it's used in the germline cells, it will automatically copy and paste your new gene into both chromosomes of every single individual. It's like a global search and replace, or in science terms, it makes a heterozygous trait homozygous.
Een paar jaar geleden vroeg Harvardbioloog Kevin Esvelt zich af wat er zou gebeuren als je zorgde dat CRISPR niet alleen een nieuw gen inbracht, maar ook het gereedschap dat knipt en plakt. Oftewel, wat als CRISPR ook zichzelf kopieerde. Dan zou je een perpetuum mobile voor gen-mutaties krijgen. En dat gebeurde ook. Die CRISPR gen-drive, die Esvelt creëerde, garandeert niet alleen dat een eigenschap wordt doorgegeven, maar als het wordt gebruikt in de kiembaancellen zal het automatisch je nieuwe gen kopiëren naar beide chromosomen van ieder individu. Het is net een algemene zoek en vervangoperatie, of exact gezegd maakt het een heterozygote eigenschap homozygoot.
So, what does this mean? For one thing, it means we have a very powerful, but also somewhat alarming new tool. Up until now, the fact that gene drives didn't work very well was actually kind of a relief. Normally when we mess around with an organism's genes, we make that thing less evolutionarily fit. So biologists can make all the mutant fruit flies they want without worrying about it. If some escape, natural selection just takes care of them.
Wat betekent dat? Om te beginnen betekent dat, dat we een heel krachtig maar ook een beetje gevaarlijk nieuw gereedschap hebben. Tot nu toe was het feit dat gen-drives niet goed werkten eigenlijk wel geruststellend. Als we normaal gesproken rommelen met de genen van een organisme wordt het er niet weerbaarder op. Biologen kunnen dus zonder zorgen fruitvliegjes muteren zoveel ze willen. Ontsnappen ze, dan ruimt natuurlijke selectie ze wel op.
What's remarkable and powerful and frightening about gene drives is that that will no longer be true. Assuming that your trait does not have a big evolutionary handicap, like a mosquito that can't fly, the CRISPR-based gene drive will spread the change relentlessly until it is in every single individual in the population. Now, it isn't easy to make a gene drive that works that well, but James and Esvelt think that we can.
Wat opmerkelijk, krachtig en eng is aan gen-drives is dat dat niet langer opgaat. Ervan uitgaande dat je eigenschap geen grote evolutionaire handicap heeft, zoals een mug die niet kan vliegen, zal de CRISPR gen-drive de verandering meedogenloos verspreiden tot ieder individu in de populatie het heeft. Nu is het niet zo eenvoudig een gen-drive te maken die goed werkt, maar James en Esvelt denken dat het kan.
The good news is that this opens the door to some remarkable things. If you put an anti-malarial gene drive in just 1 percent of Anopheles mosquitoes, the species that transmits malaria, researchers estimate that it would spread to the entire population in a year. So in a year, you could virtually eliminate malaria. In practice, we're still a few years out from being able to do that, but still, a 1,000 children a day die of malaria. In a year, that number could be almost zero. The same goes for dengue fever, chikungunya, yellow fever.
Het goede nieuws is dat dit de deur opent naar wat opmerkelijke ontwikkelingen. Als je een antimalaria-gen-drive inbrengt in slechts 1 procent van de Anopheles-muggen, de soort die malaria verspreidt, schatten de onderzoekers dat het binnen een jaar de hele populatie bereikt. In een jaar zou je dus malaria kunnen uitroeien. In de praktijk zal het nog een paar jaar duren voor we zover zijn, maar dan nog: er sterven 1.000 kinderen per dag aan malaria. Dat cijfer zou in een jaar bijna nul kunnen zijn. Hetzelfde geldt voor denguekoorts, Chikungunya, gele koorts.
And it gets better. Say you want to get rid of an invasive species, like get Asian carp out of the Great Lakes. All you have to do is release a gene drive that makes the fish produce only male offspring. In a few generations, there'll be no females left, no more carp. In theory, this means we could restore hundreds of native species that have been pushed to the brink.
Het wordt nog mooier. Stel je wilt een invasieve soort kwijt, bijvoorbeeld Aziatische karpers uit de Great Lakes. Een kwestie van een gen-drive uitzetten die maakt dat de nakomelingen allemaal mannetjes zijn. In een paar generaties zijn er geen vrouwtjes meer: einde karpers. Theoretisch zouden we honderden oorspronkelijke soorten kunnen redden die nu met de rug tegen de muur staan.
OK, that's the good news, this is the bad news. Gene drives are so effective that even an accidental release could change an entire species, and often very quickly. Anthony James took good precautions. He bred his mosquitos in a bio-containment lab and he also used a species that's not native to the US so that even if some did escape, they'd just die off, there'd be nothing for them to mate with. But it's also true that if a dozen Asian carp with the all-male gene drive accidentally got carried from the Great Lakes back to Asia, they could potentially wipe out the native Asian carp population. And that's not so unlikely, given how connected our world is. In fact, it's why we have an invasive species problem. And that's fish. Things like mosquitos and fruit flies, there's literally no way to contain them. They cross borders and oceans all the time.
Goed, voor zover het goede nieuws; nu het slechte nieuws. Gen-drives zijn zo effectief dat ze een hele soort kunnen veranderen, zelfs als ze abusievelijk worden uitgezet, en vaak ook heel snel. Anthony James nam goede voorzorgsmaatregelen. Hij kweekte zijn muggen in een bio-containmentlab en hij gebruikte een soort die niet in de VS voorkomt, dus zelfs mochten er een paar ontsnappen dan zouden ze uitsterven, omdat er geen partners zijn. Maar het is ook zo, dat als een tiental van die gemuteerde Aziatische karpers per ongeluk van de Great Lakes terug naar Azië zouden worden gebracht, ze in potentie daar de hele Aziatische karperpopulatie zouden kunnen uitroeien. Niet onvoorstelbaar, alles staat tegenwoordig in verbinding met elkaar; vandaar juist de problemen met invasieve soorten. En dat is nog maar vis. Als we het hebben over fruitvliegjes of muggen, die zijn helemaal niet te beheersen. Die reizen voortdurend internationaal en intercontinentaal.
OK, the other piece of bad news is that a gene drive might not stay confined to what we call the target species. That's because of gene flow, which is a fancy way of saying that neighboring species sometimes interbreed. If that happens, it's possible a gene drive could cross over, like Asian carp could infect some other kind of carp. That's not so bad if your drive just promotes a trait, like eye color. In fact, there's a decent chance that we'll see a wave of very weird fruit flies in the near future. But it could be a disaster if your drive is deigned to eliminate the species entirely.
Het andere slechte nieuws is dat een gen-drive zich misschien niet beperkt tot wat we noemen de doelsoort. Dat komt door de gen-overdracht, een mooi woord voor incidentele kruisingen met gerelateerde soorten. De gen-drive zou dan op de andere soort over kunnen gaan en Aziatische karpers zouden andere karpers kunnen infecteren. Dat geeft niet als het alleen een eigenschap bevordert, zoals kleur. En er is inderdaad een redelijke kans dat we binnenkort hele vreemde fruitvliegjes gaan zien. Maar het kan een ramp zijn als je drive is bedoeld om een hele soort uit te roeien.
The last worrisome thing is that the technology to do this, to genetically engineer an organism and include a gene drive, is something that basically any lab in the world can do. An undergraduate can do it. A talented high schooler with some equipment can do it.
Een laatste zorgelijk punt is dat deze techniek, om een organisme genetisch te manipuleren en een gen-drive te geven, iets is wat in principe ieder lab in de wereld kan doen. Een student kan het. Een middelbare scholier met een beetje talent en spullen kan het.
Now, I'm guessing that this sounds terrifying.
Ik neem aan dat dit huiveringwekkend klinkt.
(Laughter)
(Gelach)
Interestingly though, nearly every scientist I talk to seemed to think that gene drives were not actually that frightening or dangerous. Partly because they believe that scientists will be very cautious and responsible about using them.
Het is interessant dat bijna iedere wetenschapper die ik spreek, schijnt te vinden dat gen-drives feitelijk niet zo angstaanjagend zijn. Deels omdat ze geloven dat wetenschappers ze heel consciëntieus zullen gebruiken.
(Laughter)
(Gelach)
So far, that's been true. But gene drives also have some actual limitations. So for one thing, they work only in sexually reproducing species. So thank goodness, they can't be used to engineer viruses or bacteria. Also, the trait spreads only with each successive generation. So changing or eliminating a population is practical only if that species has a fast reproductive cycle, like insects or maybe small vertebrates like mice or fish. In elephants or people, it would take centuries for a trait to spread widely enough to matter.
Tot dusver is dat ook zo. Maar gen-drives hebben ook echte beperkingen. Een daarvan is dat ze alleen werken bij soorten die zich seksueel voortplanten. Gelukkig kunnen ze dus niet worden gebruikt voor virussen of bacteriën. En de eigenschap verspreid zich alleen bij iedere nieuwe generatie. Dus een populatie veranderen of uitroeien is alleen praktisch als die soort zich snel voortplant, zoals insecten of kleine gewervelden, zoals muizen of vissen. In olifanten of mensen zou het eeuwen duren voordat een eigenschap zich significant zou verspreiden.
Also, even with CRISPR, it's not that easy to engineer a truly devastating trait. Say you wanted to make a fruit fly that feeds on ordinary fruit instead of rotting fruit, with the aim of sabotaging American agriculture. First, you'd have to figure out which genes control what the fly wants to eat, which is already a very long and complicated project. Then you'd have to alter those genes to change the fly's behavior to whatever you'd want it to be, which is an even longer and more complicated project. And it might not even work, because the genes that control behavior are complex. So if you're a terrorist and have to choose between starting a grueling basic research program that will require years of meticulous lab work and still might not pan out, or just blowing stuff up? You'll probably choose the later.
Ook is het zelfs met CRISPR niet makkelijk om iets desastreus te maken. Stel, je wilt een fruitvlieg maken die gezond fruit eet in plaats van rottend fruit, omdat je de Amerikaanse landbouw wilt saboteren. Eerst zou je uit moeten vinden welke genen bepalen wat de vlieg wil eten, wat al een heel lang en moeilijk project is. Dan zou je die genen moeten muteren teneinde zijn gedrag te veranderen op de manier zoals jij wil, wat een nog langer en moeilijker project is. Misschien werkt het niet eens, want de genen die het gedrag bepalen zijn erg complex. Dus als je een terrorist bent en je hebt de keuze tussen een slopend onderzoek dat jaren nauwgezet labwerk vergt en dan misschien nog niet werkt, of gewoon dingen opblazen? Dan kies je waarschijnlijk het laatste.
This is especially true because at least in theory, it should be pretty easy to build what's called a reversal drive. That's one that basically overwrites the change made by the first gene drive. So if you don't like the effects of a change, you can just release a second drive that will cancel it out, at least in theory.
Dat is met name zo, omdat het in theorie niet zo moeilijk is om een omgekeerde drive te maken. Die maakt in feite dat wat de eerste drive heeft veranderd, weer ongedaan. Dus bij tegenvallende effecten kun je een tweede drive uitbrengen die de eerste teniet doet. In theorie dan.
OK, so where does this leave us? We now have the ability to change entire species at will. Should we? Are we gods now? I'm not sure I'd say that. But I would say this: first, some very smart people are even now debating how to regulate gene drives. At the same time, some other very smart people are working hard to create safeguards, like gene drives that self-regulate or peter out after a few generations. That's great. But this technology still requires a conversation. And given the nature of gene drives, that conversation has to be global. What if Kenya wants to use a drive but Tanzania doesn't? Who decides whether to release a gene drive that can fly?
Dus waar staan we nu? We hebben nu het vermogen om soorten te veranderen zoals wij het willen. Willen we dat? Zijn we nu goden? Zo zou ik het niet zeggen. Maar dit wel: ten eerste bespreken heel verstandige mensen nu al hoe gen-drives te reguleren. Op hetzelfde moment werken er ook hele intelligente mensen aan veiligheidsmaatregelen, zoals zelfregulerende gen-drives of drives die slechts enkele generaties werken. Dat is mooi. Maar deze technologie moet wel bediscussieerd worden. En gezien de aard van de drives moet dat mondiaal gebeuren. Want wat als Kenia een drive wil gebruiken maar Tanzania niet? Wie beslist of er een gen-drive wordt uitgezet die kan vliegen?
I don't have the answer to that question. All we can do going forward, I think, is talk honestly about the risks and benefits and take responsibility for our choices. By that I mean, not just the choice to use a gene drive, but also the choice not to use one. Humans have a tendency to assume that the safest option is to preserve the status quo. But that's not always the case. Gene drives have risks, and those need to be discussed, but malaria exists now and kills 1,000 people a day. To combat it, we spray pesticides that do grave damage to other species, including amphibians and birds.
Ik weet het antwoord niet. Het enige wat we kunnen doen, denk ik, is eerlijk bespreken wat de voor- en nadelen zijn en verantwoordelijkheid nemen voor onze keuzes. Daarmee bedoel ik niet alleen de keuze om een gen-drive te gebruiken, maar ook de keuze om dat niet te doen. Mensen hebben de neiging te denken dat de veiligste optie is om maar niets te veranderen. Maar dat is niet altijd zo. Gen-drives hebben risico's en die dienen bediscussieerd, maar malaria bestaat en het doodt 1.000 mensen per dag. We bestrijden het nu met pesticides die andere organismen schade toebrengen, waaronder amfibieën en vogels.
So when you hear about gene drives in the coming months, and trust me, you will be hearing about them, remember that. It can be frightening to act, but sometimes, not acting is worse.
Als je dus de komende maanden hoort over gen-drives, en geloof me, je zult erover horen, onthoud dat dan. Het kan eng zijn om iets te doen, maar soms is niets doen erger.
(Applause)
(Applaus)