So this is a talk about gene drives, but I'm going to start by telling you a brief story. 20 years ago, a biologist named Anthony James got obsessed with the idea of making mosquitos that didn't transmit malaria.
Questa è una conferenza sui gene drives, però, vorrei iniziare raccontandovi una breve storia. 20 anni fa un biologo, Anthony James, fu catturato dall'idea di creare delle zanzare che non trasmettessero la malaria.
It was a great idea, and pretty much a complete failure. For one thing, it turned out to be really hard to make a malaria-resistant mosquito. James managed it, finally, just a few years ago, by adding some genes that make it impossible for the malaria parasite to survive inside the mosquito.
Fu una grande idea, ma anche un completo fallimento. Inanzitutto si rese conto che era difficilissimo creare una zanzara immune alla malaria. James, però, ci riuscì, qualche anno fa, aggiungendo alcuni geni grazie ai quali il parassita non riusciva a sopravvivere nella zanzara.
But that just created another problem. Now that you've got a malaria-resistant mosquito, how do you get it to replace all the malaria-carrying mosquitos? There are a couple options, but plan A was basically to breed up a bunch of the new genetically-engineered mosquitos release them into the wild and hope that they pass on their genes. The problem was that you'd have to release literally 10 times the number of native mosquitos to work. So in a village with 10,000 mosquitos, you release an extra 100,000. As you might guess, this was not a very popular strategy with the villagers.
Ma da lì, nacque un altro problema. Ora che si ha una zanzara immune alla malaria, come si fa a sostituire tutte le zanzare portatrici di malaria? Ci sono un paio di opzioni, ma il piano A consisteva nel far riprodurre un numero di zanzare geneticamente modificate, e introdurle nell'ambiente, sperando che trasmettessero i loro geni. Il problema è che, per funzionare, c'è bisogno di un numero di zanzare 10 volte superiore a quelle esistenti. In un villaggio con 10.000 zanzare, bisogna rilasciarne 100.000 in più. Come potete immaginare, ciò non riscosse successo tra gli abitanti del villaggio.
(Laughter)
(Risate)
Then, last January, Anthony James got an email from a biologist named Ethan Bier. Bier said that he and his grad student Valentino Gantz had stumbled on a tool that could not only guarantee that a particular genetic trait would be inherited, but that it would spread incredibly quickly. If they were right, it would basically solve the problem that he and James had been working on for 20 years.
Lo scorso gennaio, invece, Anthony James ricevette un email dal biologo Ethan Bier. Bier e un suo studente, il neolaureato Valentino Gantz, si erano imbattuti in uno strumento che non solo avrebbe garantito la trasmissione di un determinato tratto genetico, ma anche la sua veloce diffusione. Se avessero avuto ragione, avrebbero risolto il problema sul quale James stava lavorando da circa 20 anni.
As a test, they engineered two mosquitos to carry the anti-malaria gene and also this new tool, a gene drive, which I'll explain in a minute. Finally, they set it up so that any mosquitos that had inherited the anti-malaria gene wouldn't have the usual white eyes, but would instead have red eyes. That was pretty much just for convenience so they could tell just at a glance which was which.
Come test, progettarono due zanzare portatrici del gene anti-malaria e anche questo nuovo strumento, il "gene drive", che vi spiegherò tra poco. Infine, lo programmarono affinché ogni zanzara che avesse ereditato il gene anti-malaria avrebbe avuto gli occhi rossi, al posto dei classici occhi bianchi. Lo fecero per comodità, per poterle distinguere a colpo d'occhio.
So they took their two anti-malarial, red-eyed mosquitos and put them in a box with 30 ordinary white-eyed ones, and let them breed. In two generations, those had produced 3,800 grandchildren. That is not the surprising part. This is the surprising part: given that you started with just two red-eyed mosquitos and 30 white-eyed ones, you expect mostly white-eyed descendants. Instead, when James opened the box, all 3,800 mosquitos had red eyes.
Poi presero le loro zanzare anti-malaria dagli occhi rossi e le misero in una scatola, con 30 normali dagli occhi bianchi, affinché si riproducessero. Dopo sole due generazioni, queste zanzare ebbero 3.800 nipoti. Ma non è questa la parte sorprendente. La parte sorprendente è questa: considerate di iniziare con sole due zanzare dagli occhi rossi e 30 dagli occhi bianchi. Vi aspettereste perlopiù discendenti dagli occhi bianchi. Invece, quando James aprì la scatola, tutte le 3.800 zanzare avevano gli occhi rossi.
When I asked Ethan Bier about this moment, he became so excited that he was literally shouting into the phone. That's because getting only red-eyed mosquitos violates a rule that is the absolute cornerstone of biology, Mendelian genetics. I'll keep this quick, but Mendelian genetics says when a male and a female mate, their baby inherits half of its DNA from each parent. So if our original mosquito was aa and our new mosquito is aB, where B is the anti-malarial gene, the babies should come out in four permutations: aa, aB, aa, Ba. Instead, with the new gene drive, they all came out aB. Biologically, that shouldn't even be possible.
Quando gli chiesi di raccontarmi questo momento Ethan Bier era così esaltato che iniziò a urlare al telefono. Perché ottenere solo zanzare dagli occhi rossi vìola una legge che è la base indiscussa della biologia, la genetica Mendeliana. Sarò breve, ma questa legge dice che se un maschio e una femmina si accoppiano, il figlio eredita metà del DNA da ognuno. Quindi se una zanzara originale fosse aa e una nostra nuova fosse aB, dove B è il gene anti-malaria, i figli dovrebbero risultare di quattro permutazioni: aa, aB, aa, Ba. Invece, con il nuovo "gene drive", sono tutti aB. Biologicamente, dovrebbe essere impossibile.
So what happened? The first thing that happened was the arrival of a gene-editing tool known as CRISPR in 2012. Many of you have probably heard about CRISPR, so I'll just say briefly that CRISPR is a tool that allows researchers to edit genes very precisely, easily and quickly. It does this by harnessing a mechanism that already existed in bacteria. Basically, there's a protein that acts like a scissors and cuts the DNA, and there's an RNA molecule that directs the scissors to any point on the genome you want. The result is basically a word processor for genes. You can take an entire gene out, put one in, or even edit just a single letter within a gene. And you can do it in nearly any species.
Quindi cosa è successo? Per prima cosa nel 2012 è arrivato un mezzo per trasformare i geni detto CRISPR. Probabilmente molti ne hanno sentito parlare, quindi dirò solo che CRISPR è un mezzo che consente ai ricercatori di modificare i geni con precisione, facilità e velocità. Ciò viene fatto sfruttando un meccanismo che esiste già nei batteri. In pratica, c'è una proteina che si comporta come una forbice e taglia il DNA, e c'è una molecola di RNA che dirige le forbici su qualsiasi punto del genoma si voglia. Il risultato è in sostanza una videoscrittura per i geni. Si può togliere un intero gene, metterne dentro uno, o anche modificare una sola lettera in un gene. Questo si può fare per quasi ogni specie.
OK, remember how I said that gene drives originally had two problems? The first was that it was hard to engineer a mosquito to be malaria-resistant. That's basically gone now, thanks to CRISPR. But the other problem was logistical. How do you get your trait to spread? This is where it gets clever.
OK, vi ricordate quando ho detto che in origine i gene drive avevano due problemi? Il primo era che è difficile rendere una zanzara immune alla malaria. Questo è stato risolto, grazie al CRISPR. Ma l'altro problema era logistico. Come si fa a diffondere un tratto? Ora si fa interessante.
A couple years ago, a biologist at Harvard named Kevin Esvelt wondered what would happen if you made it so that CRISPR inserted not only your new gene but also the machinery that does the cutting and pasting. In other words, what if CRISPR also copied and pasted itself. You'd end up with a perpetual motion machine for gene editing. And that's exactly what happened. This CRISPR gene drive that Esvelt created not only guarantees that a trait will get passed on, but if it's used in the germline cells, it will automatically copy and paste your new gene into both chromosomes of every single individual. It's like a global search and replace, or in science terms, it makes a heterozygous trait homozygous.
Un po' di anni fa, un biologo a Harvard chiamato Kevin Esvelt si chiese cosa succederebbe se il CRISPR venisse inserito non solo in un nuovo gene ma anche nel macchinario che copia e incolla. In altre parole, cosa succederebbe se CRISPR potesse copiarsi e incollarsi. Si otterrebbe un macchinario dal moto perpetuo per modificare geni. E questo è quello che accadde. Il gene drive CRISPR che Esvelt creò non solo garantisce che un tratto venga ereditato, ma se viene usato in cellule germinali, copierà e incollerà il nuovo gene automaticamente in entrambi i cromosomi di ogni individuo. È come un trova e sostituisci globale, o in termini scientifici, trasforma un tratto eterozigote in omozigote.
So, what does this mean? For one thing, it means we have a very powerful, but also somewhat alarming new tool. Up until now, the fact that gene drives didn't work very well was actually kind of a relief. Normally when we mess around with an organism's genes, we make that thing less evolutionarily fit. So biologists can make all the mutant fruit flies they want without worrying about it. If some escape, natural selection just takes care of them.
Quindi, cosa vuol dire? Per iniziare, significa che abbiamo un mezzo molto potente, ma anche piuttosto allarmante. Finora, il fatto che i gene drive non abbiano funzionato bene è stato un sollievo. Normalmente quando giochiamo con i geni di un organismo, lo rendiamo meno adatto all'evoluzione. Così i biologi possono fare quante mosche della frutta mutanti vogliono senza preoccuparsi. Se qualcuna scappa, la selezione naturale se ne prenderà cura.
What's remarkable and powerful and frightening about gene drives is that that will no longer be true. Assuming that your trait does not have a big evolutionary handicap, like a mosquito that can't fly, the CRISPR-based gene drive will spread the change relentlessly until it is in every single individual in the population. Now, it isn't easy to make a gene drive that works that well, but James and Esvelt think that we can.
Ciò che è sorprendente e potente e spaventoso dei gene drive è che questo non sarà più vero. Presumendo che il tratto non abbia un grande handicap evolutivo, come una zanzara che non vola, un gene drive basato sul CRISPR diffonderà il tratto incessantemente finchè non si troverà in ogni individuo della popolazione. Ora, creare un gene drive che funzioni bene non è facile, ma James ed Esvelt pensano che sia possibile.
The good news is that this opens the door to some remarkable things. If you put an anti-malarial gene drive in just 1 percent of Anopheles mosquitoes, the species that transmits malaria, researchers estimate that it would spread to the entire population in a year. So in a year, you could virtually eliminate malaria. In practice, we're still a few years out from being able to do that, but still, a 1,000 children a day die of malaria. In a year, that number could be almost zero. The same goes for dengue fever, chikungunya, yellow fever.
La buona notizia è che ciò apre la porta a delle cose straordinarie. Se un qualsiasi gene drive anti-malaria venisse inserito nell'1% di zanzare anofele, la specie che trasmette la malaria, i ricercatori stimano che si diffonderebbe nell'intera popolazione in un anno. Quindi in un anno, si potrebbe eliminare la malaria. In pratica, ci vuole ancora qualche anno per poterlo fare, ma comunque, 1.000 bambini ogni giorno muoiono di malaria. In un anno, quel numero potrebbe diventare quasi 0. Lo stesso vale per la dengue, la chikungunya e la febbre gialla.
And it gets better. Say you want to get rid of an invasive species, like get Asian carp out of the Great Lakes. All you have to do is release a gene drive that makes the fish produce only male offspring. In a few generations, there'll be no females left, no more carp. In theory, this means we could restore hundreds of native species that have been pushed to the brink.
E non solo. Se si volesse eliminare una specie invasiva, come eliminare la carpa asiatica dai Great Lakes. Tutto ciò che si dovrebbe fare sarebbe inserire il gene drive che fa avere ai pesci solo figli maschi. In poche generazioni, non ci sarebbero più femmine, quindi neanche carpe. In teoria, ciò significa che potremmo ripopolare centinaia di specie che sono a rischio.
OK, that's the good news, this is the bad news. Gene drives are so effective that even an accidental release could change an entire species, and often very quickly. Anthony James took good precautions. He bred his mosquitos in a bio-containment lab and he also used a species that's not native to the US so that even if some did escape, they'd just die off, there'd be nothing for them to mate with. But it's also true that if a dozen Asian carp with the all-male gene drive accidentally got carried from the Great Lakes back to Asia, they could potentially wipe out the native Asian carp population. And that's not so unlikely, given how connected our world is. In fact, it's why we have an invasive species problem. And that's fish. Things like mosquitos and fruit flies, there's literally no way to contain them. They cross borders and oceans all the time.
OK, questa è la buona notizia, ora viene la cattiva. I gene drive sono così efficaci che anche un rilascio accidentale potrebbe cambiare una specie intera, e spesso molto velocemente. Anthony James prese buone precauzioni. Allevò-le zanzare in un laboratorio di bio contenimento e usò anche specie non autoctone, cosicchè se qualcuna scappasse morirebbe, poiché non si potrebbe accoppiare. Ma è anche vero che se una dozzina di carpe asiatiche con i gene drive maschili fossero accidentalmente portate dai Great Lakes in Asia, potrebbero spazzare via l'intera popolazione di carpe asiatiche. E questo non è improbabile, visto come è connesso il mondo. È per questo che abbiamo un problema di specie invasive. E questi sono solo pesci. Cose come zanzare e mosche della frutta, non c'è alcun modo per contenerle. Attraversano confini e oceani tutto il tempo.
OK, the other piece of bad news is that a gene drive might not stay confined to what we call the target species. That's because of gene flow, which is a fancy way of saying that neighboring species sometimes interbreed. If that happens, it's possible a gene drive could cross over, like Asian carp could infect some other kind of carp. That's not so bad if your drive just promotes a trait, like eye color. In fact, there's a decent chance that we'll see a wave of very weird fruit flies in the near future. But it could be a disaster if your drive is deigned to eliminate the species entirely.
Ora, l'altra cattiva notizia è che il gene drive può non rimanere confinato in quella che chiamiamo specie bersaglio. Accade a causa del flusso genico, che è un modo carino di dire che le specie limitrofe talvolta si incrociano. Se ciò avviene, è possibile che un gene drive venga scambiato, così dalla carpa asiatica a un altro tipo di carpa. Non è così male se il gene drive promuove un tratto, come il colore degli occhi. C'è una discreta possibilità che vedremo delle strane mosche della frutta in futuro. Ma potrebbe essere un disastro se il drive fosse mirato ad eliminare un'intera specie.
The last worrisome thing is that the technology to do this, to genetically engineer an organism and include a gene drive, is something that basically any lab in the world can do. An undergraduate can do it. A talented high schooler with some equipment can do it.
L'ultima cosa preoccupante è che la tecnologia lo faccia: manipolare geneticamente un organismo e introdurre un gene drive è qualcosa che praticamente qualsiasi laboratorio al mondo può fare. Uno studente universitario lo può fare. Un liceale con talento e materiali può farlo.
Now, I'm guessing that this sounds terrifying.
Ora, immagino che questo suoni spaventoso.
(Laughter)
(Risate)
Interestingly though, nearly every scientist I talk to seemed to think that gene drives were not actually that frightening or dangerous. Partly because they believe that scientists will be very cautious and responsible about using them.
La cosa interessante è che quasi ogni scienziato a cui parlo pensa che i gene drive non siano così spaventosi o pericolosi. In parte perchè pensano che gli scienziati saranno molto cauti e responsabili nel usarli.
(Laughter)
(Risate)
So far, that's been true. But gene drives also have some actual limitations. So for one thing, they work only in sexually reproducing species. So thank goodness, they can't be used to engineer viruses or bacteria. Also, the trait spreads only with each successive generation. So changing or eliminating a population is practical only if that species has a fast reproductive cycle, like insects or maybe small vertebrates like mice or fish. In elephants or people, it would take centuries for a trait to spread widely enough to matter.
Finora, è stato così. Ma i gene drive hanno anche dei limiti. Per prima cosa, funzionano solo in specie che si riproducono sessualmente. Per fortuna, non possono essere usati per manipolare virus o batteri. E il tratto si diffonde solo con ogni generazione successiva. Quindi cambiare o eliminare una poplazione è pratico solo se la specie ha un ciclo riproduttivo veloce, come gli insetti o dei piccoli vertebrati come topi o pesci. Negli elefanti o le persone, ci vorebbero secoli per diffondere un tratto in maniera rilevante.
Also, even with CRISPR, it's not that easy to engineer a truly devastating trait. Say you wanted to make a fruit fly that feeds on ordinary fruit instead of rotting fruit, with the aim of sabotaging American agriculture. First, you'd have to figure out which genes control what the fly wants to eat, which is already a very long and complicated project. Then you'd have to alter those genes to change the fly's behavior to whatever you'd want it to be, which is an even longer and more complicated project. And it might not even work, because the genes that control behavior are complex. So if you're a terrorist and have to choose between starting a grueling basic research program that will require years of meticulous lab work and still might not pan out, or just blowing stuff up? You'll probably choose the later.
E anche usando un CRISPR, non è facile costruire un tratto devastante. Diciamo che volete creare una mosca che si ciba di frutta normale e non di frutta marcia, con lo scopo di sabotare l'agricoltura Americana. Per prima cosa, dovreste capire quale gene controlla quello che la mosca vuole mangiare, che è già un progetto lungo e complicato. Poi dovreste cambiare quei geni per cambiare il suo comportamento in qualsiasi cosa vogliate, che è un progetto ancora più lungo e complicato. E potrebbe non funzionare, perché i geni che controllano il comportamento sono complessi. Quindi se siete un terrorista e dovete scegliere tra cominciare una ricerca faticosa che richiederà anni di lavoro e potrebbe non avere alcuna utilità, o far esplodere cose? Probabilmente scegliereste l'ultima.
This is especially true because at least in theory, it should be pretty easy to build what's called a reversal drive. That's one that basically overwrites the change made by the first gene drive. So if you don't like the effects of a change, you can just release a second drive that will cancel it out, at least in theory.
Ciò è particolarmente vero perché almeno in teoria, costruire un drive reversibile dovrebbe essere facile. Questo in pratica sovrascrive il cambiamento del primo gene drive. Quindi se non vi piacesse il cambiamento, potreste rilasciare un secondo drive per cancellarlo, almeno in teoria.
OK, so where does this leave us? We now have the ability to change entire species at will. Should we? Are we gods now? I'm not sure I'd say that. But I would say this: first, some very smart people are even now debating how to regulate gene drives. At the same time, some other very smart people are working hard to create safeguards, like gene drives that self-regulate or peter out after a few generations. That's great. But this technology still requires a conversation. And given the nature of gene drives, that conversation has to be global. What if Kenya wants to use a drive but Tanzania doesn't? Who decides whether to release a gene drive that can fly?
OK, quindi in che situazione siamo? Abbiamo l'abilità di cambiare un intera specie a piacimento. Dovremmo farlo? Siamo dei ora? Non lo direi. Ma dirò questo: primo, alcune persone molto intelligenti stanno dibattendo come regolare i gene drive. Allo stesso tempo, delle altre persone intelligenti stanno lavorando sodo per creare delle tutele, come dei gene drive che regolano se stessi o scompaiono dopo alcune generazioni. Fantastico. Ma questa tecnologia richiede un confronto. E, data la natura dei gene drive, questo confronto deve essere globale. E se il Kenya decidesse di usarli ma la Tanzania no? Chi decide se rilasciare un gene drive che può volare?
I don't have the answer to that question. All we can do going forward, I think, is talk honestly about the risks and benefits and take responsibility for our choices. By that I mean, not just the choice to use a gene drive, but also the choice not to use one. Humans have a tendency to assume that the safest option is to preserve the status quo. But that's not always the case. Gene drives have risks, and those need to be discussed, but malaria exists now and kills 1,000 people a day. To combat it, we spray pesticides that do grave damage to other species, including amphibians and birds.
Non ho la risposta a questa domanda. Tutto ciò che possiamo fare, credo, è parlare onestamente dei rischi e dei benifici e prenderci la responsabilità delle nostre scelte. Intendo dire, non solo la scelta di usare un gene drive, ma anche la scelta di non usarlo. Gli esseri umani hanno la tendenza di presumere che l'opzione più sicura è preservare lo status quo. Ma non è sempre così. I gene drive hanno rischi, e devono essere discussi, ma la malaria esiste oggi e uccide 1.000 persone al giorno. Per combatterla, spruzziamo pesticidi che danneggiano altre specie, come gli anfibi e gli uccelli.
So when you hear about gene drives in the coming months, and trust me, you will be hearing about them, remember that. It can be frightening to act, but sometimes, not acting is worse.
Quindi quando sentirete parlare dei gene drive nei mesi futuri, e credetemi, ne sentirete parlare, ricordatevelo. Fare qualcosa può essere spaventoso, ma talvolta, far niente è peggio.
(Applause)
(Applausi)