I moved to Boston 10 years ago from Chicago, with an interest in cancer and in chemistry. You might know that chemistry is the science of making molecules or, to my taste, new drugs for cancer. And you might also know that, for science and medicine, Boston is a bit of a candy store. You can't roll a stop sign in Cambridge without hitting a graduate student. The bar is called the Miracle of Science. The billboards say "Lab Space Available."
Bundan 10 yıl önce Chicago'dan Boston'a kanser ve kimyaya olan ilgimle taşındım. Belki bilirsiniz ki kimya molekül yapma bilimidir ya da benim için yeni kanser ilaçları demektir. Yine bilebileceğiniz gibi kimya ve ilaç için Boston tam bir cennet. Cambridge'de bir üniversite öğrencisine çarpmadan dur işaretini pas geçemezsiniz. Okulun barının adı ''Bilimin Mucizesi''. Levhalarda ''Laboratuvarda boş yer vardır'' yazıyor.
And it's fair to say that in these 10 years, we've witnessed absolutely the start of a scientific revolution -- that of genome medicine. We know more about the patients that enter our clinic now than ever before. And we're able, finally, to answer the question that's been so pressing for so many years: Why do I have cancer? This information is also pretty staggering. You might know that, so far, in just the dawn of this revolution, we know that there are perhaps 40,000 unique mutations affecting more than 10,000 genes, and that there are 500 of these genes that are bona-fide drivers, causes of cancer.
Bu 10 yıl içinde kesinlikle bilimsel bir devrimin başlangıcına şahit olduğumuzu söyleyebiliriz ve bu devrim genom tıbbıdır. Artık kliniğimize gelen hastalar hakkında hiç olmadığı kadar çok şey biliyoruz. Nihayet yıllardır onlara baskı yapan şu sorunun cevabını verebiliyoruz: Neden kanser oldum? Bu bilgi aynı zamanda çok şaşırtıcı. Daha bu devrimin başlangıcında olsak da biliyoruz ki on binden fazla geni etkileyen kırk bin civarı mutasyon var. Bu genlerin beş yüzü kansere sebep olan birer faktör.
Yet comparatively, we have about a dozen targeted medications. And this inadequacy of cancer medicine really hit home when my father was diagnosed with pancreatic cancer. We didn't fly him to Boston. We didn't sequence his genome. It's been known for decades what causes this malignancy. It's three proteins: ras, myc, p53. This is old information we've known since about the 80s, yet there's no medicine I can prescribe to a patient with this or any of the numerous solid tumors caused by these three ... Horsemen of the Apocalypse that is cancer. There's no ras, no myc, no p53 drug.
Ama karşılastırdığımızda bir düzine kadar hedeflenen ilacımız var. Bu kanser ilaçlarının yetersizliği babama pankreas kanseri teşhisi konulduğunda bizi can evimizden vurdu. Onu Boston'a götürmedik. Genomunu sekanslamadık. Bu kansere neyin sebep olduğu yıllardır biliniyor. Sebebi üç tane protein: ras, myc, p53. Bu yaklaşık 80'lerden beri bildiğimiz eski bir bilgi. Bu veya çok sayıda katı tümörden herhangi birine sahip bir hastaya yazabileceğim bir ilaç yok. Mahşerin Atlıları'nın kanser versiyonu. ras, myc ve p53'ün ilacı yok.
And you might fairly ask: Why is that? And the very unsatisfying yet scientific answer is: it's too hard. That for whatever reason, these three proteins have entered a space, in the language of our field, that's called the undruggable genome -- which is like calling a computer unsurfable or the Moon unwalkable. It's a horrible term of trade. But what it means is that we've failed to identify a greasy pocket in these proteins, into which we, like molecular locksmiths, can fashion an active, small, organic molecule or drug substance.
Doğal olarak sorabilirsiniz: Neden? Hiç tatmin edici olmayan fakat bilimsel cevap: Bu çok zor. Hangi sebeple olursa olsun bu üç protein bizim alanda ''ilaçlanılamaz genom'' diye anılan bölgeye girdi. bu sörf yapılamaz bir bilgisayar ya da yürünemez bir ay demek gibi. Bu korkunç bir ticari koşul. Fakat bu demek oluyor ki biz bu proteinlerde, içine moleküler çilingir gibi küçük ve aktif organik madde veya ilaç maddesi iliştirebileceğimiz kaygan girintiyi tanımlayamadık.
Now, as I was training in clinical medicine and hematology and oncology and stem-cell transplantation, what we had instead, cascading through the regulatory network at the FDA, were these substances: arsenic, thalidomide, and this chemical derivative of nitrogen mustard gas. And this is the 21st century. And so, I guess you'd say, dissatisfied with the performance and quality of these medicines, I went back to school, in chemistry, with the idea that perhaps by learning the trade of discovery chemistry and approaching it in the context of this brave new world of the open source, the crowd source, the collaborative network that we have access to within academia, that we might more quickly bring powerful and targeted therapies to our patients.
Klinik tıp ve hematoloji, onkoloji ve kök hücre nakli konusunda eğitim aldığım için, bunun yerine FDA'daki düzenleyici ağ üzerinden basamaklanan şu maddelerdi: arsenik, talidomit ve bu azot hardal gazının kimyasal türeviydi. Bu 21'inci yüzyıl. Yani ben de bu ilaçların performans ve kalitesinden tatmin olmamış diyebileceğiniz bir şekilde keşif kimyasını öğrenerek ve açık kaynağın, kitle kaynağın akademide erişimimiz olan işbirliği ağımızın cesur yeni dünyası kapsamında yaklaşarak hastalarımıza daha hızlı bir şekilde güçlü ve hedefli tedaviler sağlayabilmek için okula döndüm. Şimdi buna yapılmakta olan bir iş gözüyle bakın
And so, please consider this a work in progress, but I'd like to tell you today a story about a very rare cancer called midline carcinoma, about the undruggable protein target that causes this cancer, called BRD4, and about a molecule developed at my lab at Dana-Farber Cancer Institute, called JQ1, which we affectionately named for Jun Qi, the chemist that made this molecule. Now, BRD4 is an interesting protein.
ama size çok nadir bir kanser olan orta hat karsinomu ile ilgili ve bu kansere sebep olan, ilaçlanamayan, BRD4 adındaki protein hakkında ve Dana-Farber kanser enstitüsündeki laboratuvarımda geliştirilen bunu geliştiren kimyacı Jun Qi'nin isminiz verdiğimiz JQ1 molekülü hakkında bir hikaye anlatacağım. BRD4 ilginç bir protein. Hastalarımızı öldürmek için yaptığı onca şeye bakarak
You might ask: with all the things cancer's trying to do to kill our patient, how does it remember it's cancer? When it winds up its genome, divides into two cells and unwinds again, why does it not turn into an eye, into a liver, as it has all the genes necessary to do this? It remembers that it's cancer. And the reason is that cancer, like every cell in the body, places little molecular bookmarks, little Post-it notes, that remind the cell, "I'm cancer; I should keep growing." And those Post-it notes involve this and other proteins of its class -- so-called bromodomains. So we developed an idea, a rationale, that perhaps if we made a molecule that prevented the Post-it note from sticking by entering into the little pocket at the base of this spinning protein, then maybe we could convince cancer cells, certainly those addicted to this BRD4 protein, that they're not cancer.
kanserin kanser olduğunu nasıl hatırladığını sorabilirsiniz. Bütün genomunu sarmalayıp iki hücreye bölündükten sonra tekrar açtığı zaman ihtiyacı olan genler olmasına rağmen neden göz veya karaciğer hücresine dönüşmüyor? O kanser olduğunu hatırlıyor. Bunun sebebi diğer bütün hücrelerde olduğu gibi kanser, hücreye kanser olduğunu ve sürekli bölünmeye devam etmesi gerektiğini hatılatan küçük post-it notlar gibi moleküler işaretler yerleştiriyor. Bu küçük post-it notlar, bu protein ve onun sınıfında olan bromodomain proteinlerini içeriyor. Biz de düşündük ki eğer biz bu dönen proteinin temelindeki küçük girintiye girerek o post-it'in yapışmasını engelleyen bir protein yaparsak, belki de bu BRD4 proteinine bağımlı olan kanser hücrelerini kanser olmadıklarına ikna edebilirdik. Böylece bu problem üzerine çalışmaya başladık.
And so we started to work on this problem. We developed libraries of compounds and eventually arrived at this and similar substances called JQ1. Now, not being a drug company, we could do certain things, we had certain flexibilities, that I respect that a pharmaceutical industry doesn't have. We just started mailing it to our friends. I have a small lab. We thought we'd just send it to people and see how the molecule behaves. We sent it to Oxford, England, where a group of talented crystallographers provided this picture, which helped us understand exactly how this molecule is so potent for this protein target. It's what we call a perfect fit of shape complementarity, or hand in glove.
Bileşen kütüphaneleri oluşturduk. Sonunda bu ve buna benzeyen JQ1 adındaki maddelere ulaştık. Şimdi bir ilaç şirketi olmadığımız için ilaç şirketlerinin sahip olmadığı bazı esnekliklere sahip olabilir ve onların yapamadığı bazı şeyler yapabilirdik. Arkadaşlarımıza bunu mail atmaya başladık. Benim laboratuvarım küçük. Düşündük ki bu başkalarına gönderip molekülün davranışını görebilirdik. Molekülü, bu protein için tam olarak nasıl bu kadar potent olduğunu anlamamıza yardım eden bu fotoğrafı yollayanın başarılı bir grup kristal bilimcinin olduğunu İngiltere, Oxford'a gönderdik. Buna biz şekil tamamlayıcılığının mükemmel uyumu
Now, this is a very rare cancer, this BRD4-addicted cancer. And so we worked with samples of material that were collected by young pathologists at Brigham and Women's Hospital. And as we treated these cells with this molecule, we observed something really striking. The cancer cells -- small, round and rapidly dividing, grew these arms and extensions. They were changing shape. In effect, the cancer cell was forgetting it was cancer and becoming a normal cell.
ya da eldivenin içindeki el diyoruz. Şimdi bu BRD4'e bağımlı olan çok nadir bir kanser. Biz de Birmingham'daki genç patologlar ve Kadın Hastanesinden aldığımız örneklerle çalıştık. Bu örneklere bu molekülü uyguladığımız zaman çok çarpıcı bir şey gözlemledik. Küçük, yuvarlak, hızla çoğalan, kol ve uzantıları olan kanser hücreleri şekil değiştiriyordu. Aslında, kanser hücresi kanser olduğunu unutup normal hücreye dönüşüyordu.
This got us very excited. The next step would be to put this molecule into mice. The only problem was there's no mouse model of this rare cancer. And so at the time we were doing this research, I was caring for a 29-year-old firefighter from Connecticut who was very much at the end of life with this incurable cancer. This BRD4-addicted cancer was growing throughout his left lung. And he had a chest tube in that was draining little bits of debris. And every nursing shift, we would throw this material out. And so we approached this patient and asked if he would collaborate with us. Could we take this precious and rare cancerous material from this chest tube and drive it across town and put it into mice and try to do a clinical trial at a stage that with a prototype drug, well, that would be, of course, impossible and, rightly, illegal to do in humans. And he obliged us. At the Lurie Family Center for Animal Imaging, our colleague, Andrew Kung, grew this cancer successfully in mice without ever touching plastic.
Bu bizi çok heyecanlandırdı. Normalde bir sonraki hamle, bu molekülü fareye uygulamak olurdu. Ama bu nadir kanser türünde bir fare modeli olmaması problemdi. Biz bu araştırmayı yaparken bu tedavisi olmayan kanserden dolayı hayatının son evresinde olan 29 yaşındaki Connecticut'tan bir itfaiyeci ile ilgileniyordum. Bu BRD4 bağımlısı kanser, onun sol akciğeri boyunca büyüyordu. Küçük birikintileri süzen bir göğüs tüpü vardı. Her hasta bakım vardiyasında bu birikintileri atıyorduk. Bu hastaya gittik ve bizimle işbirliği yapmasını teklif ettik. Onun değerli ve nadir kanserli parçacığını göğüs tüpünden alıp şehrin öbür ucuna götürüp, bir fareye enjekte ederek klinik araştırma yapabilir miydik? Tabii ki bunu insanlarda uygulamak imkansız olurdu ve yasaktı. Ve o bize izin verdi. Lurie Aile Hayvan Görüntüleme Merkezi'nde meslektaşımız Andrew Kung, plastiğe hiç dokunmadan bu kanseri başarılı bir şekilde farede büyüttü. Ve bir farenin PET taramasını burada görebilirsiniz.
And you can see this PET scan of a mouse -- what we call a pet PET. The cancer is growing as this red, huge mass in the hind limb of this animal. And as we treat it with our compound, this addiction to sugar, this rapid growth, faded. And on the animal on the right, you see that the cancer was responding. We've completed, now, clinical trials in four mouse models of this disease. And every time, we see the same thing. The mice with this cancer that get the drug live, and the ones that don't rapidly perish.
Kanser, bu hayvanın arka bacağında bu kırmızı, iri kütle olarak büyüyor. Ve biz onu bizim molekülümüz ile tedavi ettik. Bu şeker bağımlılığı ve hızlı büyüme kayboldu gitti. Sağdaki hayvanda ise kanserin karşılık verdiğini görebilirsiniz. Bu hastalığın dört farklı fare modelinde klinik araştırmalarını tamamladık. Ve her seferinde aynı şeyi gördük. Bu ilacı alan fareler yaşıyor, diğerleri ise hızlıca ölüyordu.
So we started to wonder, what would a drug company do at this point? Well, they probably would keep this a secret until they turn the prototype drug into an active pharmaceutical substance. So we did just the opposite. We published a paper that described this finding at the earliest prototype stage. We gave the world the chemical identity of this molecule, typically a secret in our discipline. We told people exactly how to make it. We gave them our email address, suggesting that if they write us, we'll send them a free molecule.
Bir ilaç şirketi bu durumda ne yapardı diye düşündük. Onlar büyük ihtimalle bu maddeyi aktif bir farmasötik haline getirene kadar bunu bir sır olarak saklarlardı. Biz ise tam tersini yaptık. Bu bulguyu en erken prototip aşamasında açıklayan bir makale yayınladık. Dünyaya bu molekülün kimyasal kimliğini açıkladık. Normalde bizim alanda bu bir sırdır. İnsanlara onu tam olarak nasıl yapacaklarını söyledik. Onlara e-mail adresimizi verip isterlerse molekülü bedavaya gönderebileceğimizi söyledik.
(Laughter)
(Gülüşmeler)
We basically tried to create the most competitive environment for our lab as possible. And this was, unfortunately, successful.
Laboratuvarımız için en çekişmeli ortamı oluşturmak istedik. Ve maalesef bu denememiz başarılı oldu. (Gülüşmeler)
(Laughter)
Because now, we've shared this molecule, just since December of last year, with 40 laboratories in the United States and 30 more in Europe -- many of them pharmaceutical companies, seeking now to enter this space, to target this rare cancer that, thankfully right now, is quite desirable to study in that industry. But the science that's coming back from all of these laboratories about the use of this molecule has provided us insights we might not have had on our own. Leukemia cells treated with this compound turn into normal white blood cells. Mice with multiple myeloma, an incurable malignancy of the bone marrow, respond dramatically to the treatment with this drug. You might know that fat has memory. I'll nicely demonstrate that for you.
Çünkü şimdi, bu molekülü paylaştığımız için, sadece geçen yıl Aralıktan beri Amerika'da 40 laboratuvar ve Avrupa'da 30 laboratuvar --çoğu ilaç şirketi-- bu alana girmeye, bu nadir kanseri hedeflemeye çalışıyor. Neyse ki şu an bu, alanda çalışılmak istenen bir konu. Fakat, bu laboratuvarlardan gelen bu molekül ile ilgili olan çalışmalar, bize belki de tek başımıza sahip olamayacağımız bakış açısı kazandırdı. Bu molekül uygulanan lösemi hücreleri normal beyaz kan hücresine dönüştü. Tedavisi olmayan bir kemik iliği hastalığı olan çoklu miyelomlu fareler bu ilaca çarpıcı bir şekilde cevap verdi. Belki yağların hafızası olduğunu biliyorsunuzdur. Bunu sizin için güzelce açıklayacağım.
(Laughter)
(Gülüşmeler)
In fact, this molecule prevents this adipocyte, this fat stem cell, from remembering how to make fat, such that mice on a high-fat diet, like the folks in my hometown of Chicago --
Aslında, bu molekül, bu adiposit denen yağ kök hücresinin nasıl yağ yapılacağını hatırlamasını engelliyor. Böylelikle şu, tıpkı memleketim Şikago'daki insanlar gibi, yağlı diyete
(Laughter)
tabii olan fare büyük bir tıbbi problem olan yağlı karaciğere yakalanmayacak.
fail to develop fatty liver, which is a major medical problem.
What this research taught us -- not just my lab, but our institute, and Harvard Medical School more generally -- is that we have unique resources in academia for drug discovery; that our center, which has tested perhaps more cancer molecules in a scientific way than any other, never made one of its own. For all the reasons you see listed here, we think there's a great opportunity for academic centers to participate in this earliest, conceptually tricky and creative discipline of prototype drug discovery.
Bu araştırma, sadece benim laboratuvarıma değil bizim enstitümüze, Harvard Tıp Okulu'na öğrettiği şey bizim ilaç keşfi için akademide eşsiz kaynaklarımız olduğu ve diğer hepsinden fazla kanser molekülünü bilimsel olarak test eden merkezimizin kendi kendine yapamadığıdır. Burada listelenen sebeplerden dolayı, bizce akademik merkezler için bu kavramsal olarak ustalık isteyen ve yaratıcı prototip ilaç keşfi disiplinine katılmak için büyük bir fırsat.
So what next? We have this molecule, but it's not a pill yet. It's not orally bioavailable. We need to fix it so we can deliver it to our patients. And everyone in the lab, especially following the interaction with these patients, feels quite compelled to deliver a drug substance based on this molecule. It's here where I'd say that we could use your help and your insights, your collaborative participation. Unlike a drug company, we don't have a pipeline that we can deposit these molecules into. We don't have a team of salespeople and marketeers to tell us how to position this drug against the other. What we do have is the flexibility of an academic center to work with competent, motivated, enthusiastic, hopefully well-funded people to carry these molecules forward into the clinic while preserving our ability to share the prototype drug worldwide.
Peki, sırada ne var? Bu molekülü yaptık fakat o hâlâ bir hap değil. Ağız yoluyla almaya uygun değil. Bunu halledip onu hastalara ulaştırmamız gerekiyor. Laboratuvardaki herkes, özellikle hastalarla etkileşime geçtikten sonra, bu molekülü içeren ilacı yapmaya zorunlu hissetti. Burası, sizin yardımınızı, içgörünüzü, ve işbirlikçi katılımınızı kullanabileceğimizi söyleceğim yer. Bir ilaç şirketinin aksine, bu molekülleri koyabileceğimiz bir ardışık düzeneğimiz yok. Bu molekülü diğerlerinin yanında nasıl konumlandıracağımızı söyleyecek satış ve pazarlamacılarımız yok. Bizim elimizde olan, bu molekülü kliniğe taşımamız için akademik bir merkezin esnekliği sayesinde yeterli, motive, hevesli ve iyi finanse edilmiş insanlarla, prototip ilacımızı dünya çapında paylaşma yeteneğimizi kaybetmeden çalışmak.
This molecule will soon leave our benches and go into a small start-up company called Tensha Therapeutics. And, really, this is the fourth of these molecules to kind of "graduate" from our little pipeline of drug discovery, two of which -- a topical drug for lymphoma of the skin and an oral substance for the treatment of multiple myeloma -- will actually come to the bedside for the first clinical trial in July of this year -- for us, a major and exciting milestone. I want to leave you with just two ideas. The first is: if anything is unique about this research, it's less the science than the strategy. This, for us, was a social experiment -- an experiment in "What would happen if we were as open and honest at the earliest phase of discovery chemistry research as we could be?"
Bu molekül yakında bizi terkedip, küçük bir şirket olan Tensha Therapeutics'e geçiş yapacak. Ve gerçekten, bu bizim küçük ilaç keşif düzeneğimizden mezun olur gibi giden dördüncü molekül; ve bunların ikisi --cilt lenfoması için topikal bir ilaç ile çoklu miyelom için ağızdan alınan bir ilaç-- bu yıl temmuzda ilk klinik araştırma için hasta yataklarına gelecek ki bu bizim için büyük ve heyecan verici bir dönüm noktası. Sizi sadece iki fikir ile bırakmak istiyorum. Birincisi: eğer bu araştırma hakkında bir şey eşsiz ise bu bilimden çok stratejik olmasıdır. Bu bize göre "Keşif kimyası araştırmasının en başında olabileceğimiz kadar dürüst ve açık olursak ne olur?" sorusunun cevabını aradığımız bir sosyal deneydi. Bu sayı ve harfler dizini ve yazıya dökülebilen
This string of letters and numbers and symbols and parentheses that can be texted, I suppose, or Twittered worldwide, is the chemical identity of our pro compound. It's the information that we most need from pharmaceutical companies, the information on how these early prototype drugs might work. Yet this information is largely a secret. And so we seek, really, to download from the amazing successes of the computer-science industry, two principles -- that of open source and that of crowdsourcing -- to quickly, responsibly accelerate the delivery of targeted therapeutics to patients with cancer.
ve sanırım dünya çapında Tivitlenebilen sembol ve parantezler bizim molekülümüzün kimyasal kimliği. Bu ilaç şirketlerinden en çok ihtiyacımız olan bilgi, bu erken prototip ilaçların nasıl çalışabileceğinin bilgisi. Fakat bu bilgi büyük ölçüde bir sır. Ve biz de hedefli tedavileri hızlı ve sorumlu bir şekilde artırmak için bilgisayar biliminin iki en büyük başarısı olan kitlesel açık kaynaktan veri indirmenin yollarını arıyoruz.
Now, the business model involves all of you. This research is funded by the public. It's funded by foundations. And one thing I've learned in Boston is that you people will do anything for cancer, and I love that. You bike across the state, you walk up and down the river.
Şimdi, bu iş modeli, hepinizi kapsıyor. Bu araştırma toplum tarafından fonlanıyor. Kurumlar tarafından fonlanıyor. Ve Boston'da öğrendiğim bir şey ise insanların kanser için her şeyi yapması işte ben buna bayılıyorum. Bütün eyalet boyunca bisiklet sürüyor, nehir boyunca yürüyorsunuz.
(Laughter)
(Gülüşmeler)
I've never seen, really, anywhere, this unique support for cancer research. And so I want to thank you for your participation, your collaboration and most of all, for your confidence in our ideas.
Hiçbir yerde kanser araştırması için böylesine eşsiz bir destek görmedim. Ve ben katılımınız, işbirliğiniz ve en çok da fikirlerinize olan güveniniz için size teşekkür etmek istiyorum. (Alkışlar)
(Applause)