I moved to Boston 10 years ago from Chicago, with an interest in cancer and in chemistry. You might know that chemistry is the science of making molecules or, to my taste, new drugs for cancer. And you might also know that, for science and medicine, Boston is a bit of a candy store. You can't roll a stop sign in Cambridge without hitting a graduate student. The bar is called the Miracle of Science. The billboards say "Lab Space Available."
Я переехал в Бостон 10 лет назад из Чикаго, движимый интересом к раку и химии. Наверное, вам известно, что химия — наука о создании молекул, или новых лекарств от рака, как я бы их назвал. Возможно, вы также знаете, что для науки и медицины Бостон — как магазин сладостей. На каждый знак стоп в Кембридже приходится по одному аспиранту. Этот бар называется «Чудо Науки». Рекламный щит гласит: «Имеется место для лаборатории».
And it's fair to say that in these 10 years, we've witnessed absolutely the start of a scientific revolution -- that of genome medicine. We know more about the patients that enter our clinic now than ever before. And we're able, finally, to answer the question that's been so pressing for so many years: Why do I have cancer? This information is also pretty staggering. You might know that, so far, in just the dawn of this revolution, we know that there are perhaps 40,000 unique mutations affecting more than 10,000 genes, and that there are 500 of these genes that are bona-fide drivers, causes of cancer.
Можно точно сказать, что за эти 10 лет мы наблюдали начало научной революции — генетической медицины. Сейчас о пациентах, попадающих в нашу клинику, мы знаем больше, чем когда-либо раньше. Наконец мы можем ответить на вопрос, мучивший нас столько лет: почему мы болеем раком? А вот ещё поразительный факт. Вы, может быть, знаете, что уже на рассвете этой революции нам известно, что есть примерно 40 тысяч уникальных мутаций, поражающих более 10 тысяч генов, и 500 из этих генов являются главными возбудителями, причинами рака.
Yet comparatively, we have about a dozen targeted medications. And this inadequacy of cancer medicine really hit home when my father was diagnosed with pancreatic cancer. We didn't fly him to Boston. We didn't sequence his genome. It's been known for decades what causes this malignancy. It's three proteins: ras, myc, p53. This is old information we've known since about the 80s, yet there's no medicine I can prescribe to a patient with this or any of the numerous solid tumors caused by these three ... Horsemen of the Apocalypse that is cancer. There's no ras, no myc, no p53 drug.
Однако для сравнения, у нас есть только десяток специализированных препаратов. Эта неадекватность в лечении рака больно ударила по мне, когда моему отцу поставили диагноз: рак поджелудочной железы. Мы не повезли его в Бостон. Мы не секвенировали его геном. Десятилетиями известна причина этого злокачественного образования. Это три белка — Ras, Myc и P53. Нам это известно с 80-х, однако нет лекарства, которое я мог бы прописать пациенту с таким диагнозом, или с любой другой твёрдой опухолью, порождённой этими тремя всадниками апокалипсиса, т.е. рака. Нет лекарства ни от Ras, ни от MIC, ни от P53.
And you might fairly ask: Why is that? And the very unsatisfying yet scientific answer is: it's too hard. That for whatever reason, these three proteins have entered a space, in the language of our field, that's called the undruggable genome -- which is like calling a computer unsurfable or the Moon unwalkable. It's a horrible term of trade. But what it means is that we've failed to identify a greasy pocket in these proteins, into which we, like molecular locksmiths, can fashion an active, small, organic molecule or drug substance.
Вы очевидно спросите: «Почему?» И получите неудовлетворительный, но научно обоснованный ответ: «Это очень сложно». По какой-то причине эти три белка стали известны в нашей области под именем «неизлечимый геном». Это как назвать компьютер — непрограммируемым, а Луну — нехоженой. Ужасный профессиональный термин. Это означает, что нам не удаётся найти в этих белках удобную щёлочку, куда бы мы, молекулярные взломщики, смогли бы вставить активную маленькую органическую молекулу или лекарство.
Now, as I was training in clinical medicine and hematology and oncology and stem-cell transplantation, what we had instead, cascading through the regulatory network at the FDA, were these substances: arsenic, thalidomide, and this chemical derivative of nitrogen mustard gas. And this is the 21st century. And so, I guess you'd say, dissatisfied with the performance and quality of these medicines, I went back to school, in chemistry, with the idea that perhaps by learning the trade of discovery chemistry and approaching it in the context of this brave new world of the open source, the crowd source, the collaborative network that we have access to within academia, that we might more quickly bring powerful and targeted therapies to our patients.
Когда же я учился клинической медицине, гематологии и онкологии, и трансплантации стволовых клеток, вместо этого, из-за бюрократии Управления по контролю за продуктами и лекарствами США, мы имели дело вот с этими веществами: мышьяк, талидомид, и химическая производная азотистого иприта. И это в 21-м веке. Так, неудовлетворённый производительностью и качеством этих лекарств, я вернулся за учебники химии с идеей, что, может быть, изучая химические открытия и рассматривая их в контексте современного мира — всеобщего доступа к информации, массового сотрудничества, присущего академическому сообществу — мы смогли бы быстрее найти действенное и целевое лечение для наших пациентов.
And so, please consider this a work in progress, but I'd like to tell you today a story about a very rare cancer called midline carcinoma, about the undruggable protein target that causes this cancer, called BRD4, and about a molecule developed at my lab at Dana-Farber Cancer Institute, called JQ1, which we affectionately named for Jun Qi, the chemist that made this molecule. Now, BRD4 is an interesting protein.
Поэтому примите это как продолжающуюся работу. Сегодня я хочу рассказать историю очень редкого рака, называемого карциномой средней линии, и целевого белка, неизлечимого целевого белка, вызывающего этот рак, под названием BRD4, и молекулы, разработанной в моей лаборатории в Институте Рака Дана Фарбера, названной JQ1 в честь Джун Ки (Jun Qi), химика, создавшего эту молекулу. BRD4 — интересный белок.
You might ask: with all the things cancer's trying to do to kill our patient, how does it remember it's cancer? When it winds up its genome, divides into two cells and unwinds again, why does it not turn into an eye, into a liver, as it has all the genes necessary to do this? It remembers that it's cancer. And the reason is that cancer, like every cell in the body, places little molecular bookmarks, little Post-it notes, that remind the cell, "I'm cancer; I should keep growing." And those Post-it notes involve this and other proteins of its class -- so-called bromodomains. So we developed an idea, a rationale, that perhaps if we made a molecule that prevented the Post-it note from sticking by entering into the little pocket at the base of this spinning protein, then maybe we could convince cancer cells, certainly those addicted to this BRD4 protein, that they're not cancer.
Возникает вопрос: при всём том, что рак делает, пытаясь убить нашего пациента, как он помнит, кто он — рак? Когда он раскручивает свой геном, делится на две клетки и сворачивается снова, почему он не превращается в глаз, в печень, ведь у него есть все необходимые для этого гены? Он помнит, что он — рак. Причина в том, что рак, как и любая другая клетка тела, делает маленькие молекулярные закладки, липкие жёлтые листочки, которые напоминают: «Я — рак, я должен расти». Это желтые закладки включают этот и другие белки его класса, так называемые бромодомины. Мы разработали идею, объяснение, что если бы мы создали молекулу, предотвращающую прилипание закладки, путём входа в небольшой карман в основании этого вращающегося белка? Тогда мы, возможно, смогли бы убедить раковые клетки — те из них, которые зависят от белка BRD4 — что они — не рак.
And so we started to work on this problem. We developed libraries of compounds and eventually arrived at this and similar substances called JQ1. Now, not being a drug company, we could do certain things, we had certain flexibilities, that I respect that a pharmaceutical industry doesn't have. We just started mailing it to our friends. I have a small lab. We thought we'd just send it to people and see how the molecule behaves. We sent it to Oxford, England, where a group of talented crystallographers provided this picture, which helped us understand exactly how this molecule is so potent for this protein target. It's what we call a perfect fit of shape complementarity, or hand in glove.
Мы начали работать над этим вопросом. Мы разработали библиотеки составляющих и дошли до этого и других похожих веществ, называемого JQ1. Не являясь фармацевтической компанией, мы можем себе кое-что позволить, у нас есть определённая гибкость, которой нет у фармацевтической промышленности. Мы стали рассылать это своим друзьям. У меня маленькая лаборатория. Мы подумали: пошлём молекулу коллегам и посмотрим, как она себя поведёт. Мы послали её в Оксфорд, Англия, где группа талантливых кристаллографов сделала это изображение, которое помогло нам понять точную причину устойчивости этой молекулы в борьбе с целевым белком. Мы называем это идеальным взаимодополнением посадки и формы, или рукой в перчатке.
Now, this is a very rare cancer, this BRD4-addicted cancer. And so we worked with samples of material that were collected by young pathologists at Brigham and Women's Hospital. And as we treated these cells with this molecule, we observed something really striking. The cancer cells -- small, round and rapidly dividing, grew these arms and extensions. They were changing shape. In effect, the cancer cell was forgetting it was cancer and becoming a normal cell.
BRD4-зависимый рак — очень редкий рак. Поэтому мы работали с образцами материала, собранными молодыми патологоанатомами женского госпиталя Бригама. Когда мы применили эту молекулу к этим клеткам, мы заметили нечто изумительное. Раковые клетки, маленькие, круглые и быстрорастущие, вырастили ответвления и отростки. Они изменили форму. На самом деле, раковая клетка начала забывать, что она раковая, и превращаться в нормальную клетку.
This got us very excited. The next step would be to put this molecule into mice. The only problem was there's no mouse model of this rare cancer. And so at the time we were doing this research, I was caring for a 29-year-old firefighter from Connecticut who was very much at the end of life with this incurable cancer. This BRD4-addicted cancer was growing throughout his left lung. And he had a chest tube in that was draining little bits of debris. And every nursing shift, we would throw this material out. And so we approached this patient and asked if he would collaborate with us. Could we take this precious and rare cancerous material from this chest tube and drive it across town and put it into mice and try to do a clinical trial at a stage that with a prototype drug, well, that would be, of course, impossible and, rightly, illegal to do in humans. And he obliged us. At the Lurie Family Center for Animal Imaging, our colleague, Andrew Kung, grew this cancer successfully in mice without ever touching plastic.
Нас это очень обрадовало. Следующим шагом было бы попробовать эту молекулу на мышах. Однако у мышей не бывает этого редкого рака. Во время этих исследований, я ухаживал за 29-летним пожарником из Коннектикута, который был на грани смерти из-за этого неизлечимого рака. BRD4-зависимый рак рос в его левом лёгком, и у него была трубка в груди, фильтровавшая небольшие кусочки мусора. Каждую смену мы выкидывали эти кусочки. Мы обратились к этому пациенту с просьбой о сотрудничестве. Могли бы мы взять этот ценный и редкий раковый материал из его грудной трубки, перевезти его на другой конец города, поместить в мышей и провести клиническое испытание при помощи опытного образца лекарства? Что ж, это невозможно и противозаконно делать с людьми. Но он нас обязал. В Центре визуализации животных семьи Люри, мой коллега Эндрю Кунг вырастил этот рак в мышах, ни разу не воспользовавшись пластиком.
And you can see this PET scan of a mouse -- what we call a pet PET. The cancer is growing as this red, huge mass in the hind limb of this animal. And as we treat it with our compound, this addiction to sugar, this rapid growth, faded. And on the animal on the right, you see that the cancer was responding. We've completed, now, clinical trials in four mouse models of this disease. And every time, we see the same thing. The mice with this cancer that get the drug live, and the ones that don't rapidly perish.
Что и можно видеть на этой томографии мыши. Рак растёт, в виде этой красной огромной массы в задней конечности этого животного. После лечения нашим веществом пристрастие к сахару и быстрый рост исчезли. На животном справа можно видеть, что рак реагирует. Сейчас мы завершили клинические испытания на 4 моделях мышиной версии этого заболевания. Каждый раз мы наблюдали одну и ту же вещь. Больные раком мыши, получающие это лекарство, продолжают жить, а не получащие — умирают.
So we started to wonder, what would a drug company do at this point? Well, they probably would keep this a secret until they turn the prototype drug into an active pharmaceutical substance. So we did just the opposite. We published a paper that described this finding at the earliest prototype stage. We gave the world the chemical identity of this molecule, typically a secret in our discipline. We told people exactly how to make it. We gave them our email address, suggesting that if they write us, we'll send them a free molecule.
Мы задумались, что в этот момент сделала бы фармацевтическая компания? Наверное, они хранили бы это в секрете до тех пор, пока не доработали бы прототип лекарства до действенного фармацевтического вещества. Мы же сделали прямо противоположное. Мы опубликовали статью, описав это открытие на самом раннем этапе. Мы открыли миру химическую формулу молекулы, обычно остающуюся секретом в нашей области. Мы сказали в точности как её синтезировать. Мы дали им наш адрес электронной почты, сказав, что если они нам напишут, мы вышлем им бесплатный образец.
(Laughter)
В сущности, мы попытались максимально увеличить
We basically tried to create the most competitive environment for our lab as possible. And this was, unfortunately, successful.
преимущества соперников нашей лаборатории. К несчастью, нам это удалось. (Смех)
(Laughter)
Ведь как только мы поделились этой молекулой,
Because now, we've shared this molecule, just since December of last year, with 40 laboratories in the United States and 30 more in Europe -- many of them pharmaceutical companies, seeking now to enter this space, to target this rare cancer that, thankfully right now, is quite desirable to study in that industry. But the science that's coming back from all of these laboratories about the use of this molecule has provided us insights we might not have had on our own. Leukemia cells treated with this compound turn into normal white blood cells. Mice with multiple myeloma, an incurable malignancy of the bone marrow, respond dramatically to the treatment with this drug. You might know that fat has memory. I'll nicely demonstrate that for you.
с декабря прошлого года, 40 лабораторий в США и ещё 30 в Европе, многие из них — фармацевтические компании — ищут возможность заняться этой темой, этим редким видом рака, который, к счастью, стал желанной темой для изучения. Однако результаты, присылаемые из всех этих лабораторий об использовании этой молекулы, дали нам понять то, до чего мы, может быть, и не додумались бы сами. Клетки лейкемии, обработанные этим веществом, превращаются в нормальные белые кровяные клетки. Мыши с множественной миеломой, неизлечимой болезнью костного мозга, показали поразительную реакцию на лечение этим лекарством. Вы, наверное, знаете, что у жира есть память. Приятно иметь возможность это показать.
(Laughter)
Эта молекула не позволяет адипоциту,
In fact, this molecule prevents this adipocyte, this fat stem cell, from remembering how to make fat, such that mice on a high-fat diet, like the folks in my hometown of Chicago --
стволовой жировой клетке, запоминать, как превращаться в жир, так что мыши на богатой жиром диете, прямо как люди в моём родном Чикаго,
(Laughter)
не образуют жирную печень,
fail to develop fatty liver, which is a major medical problem.
являющуюся большой проблемой.
What this research taught us -- not just my lab, but our institute, and Harvard Medical School more generally -- is that we have unique resources in academia for drug discovery; that our center, which has tested perhaps more cancer molecules in a scientific way than any other, never made one of its own. For all the reasons you see listed here, we think there's a great opportunity for academic centers to participate in this earliest, conceptually tricky and creative discipline of prototype drug discovery.
Это исследование научило нас — не только мою лабораторию, но весь наш институт и Гарвардскую медицинскую школу в общем — что в академическом сообществе есть уникальные ресурсы для разработки лекарств, при том, что наш центр, который, наверное, научно проверил больше молекул рака, чем любой другой, никогда не разработал ни одного лекарства сам. Все перечисленные здесь причины указывают на огромную возможность для академических центров принять участие в этой ранней, концептуально сложной и творческой дисциплине разработки прототипов лекарств.
So what next? We have this molecule, but it's not a pill yet. It's not orally bioavailable. We need to fix it so we can deliver it to our patients. And everyone in the lab, especially following the interaction with these patients, feels quite compelled to deliver a drug substance based on this molecule. It's here where I'd say that we could use your help and your insights, your collaborative participation. Unlike a drug company, we don't have a pipeline that we can deposit these molecules into. We don't have a team of salespeople and marketeers to tell us how to position this drug against the other. What we do have is the flexibility of an academic center to work with competent, motivated, enthusiastic, hopefully well-funded people to carry these molecules forward into the clinic while preserving our ability to share the prototype drug worldwide.
Что же дальше? У нас есть молекула, но это ещё не таблетка. Она недоступна для орального приёма. И нам нужно над этим работать, чтобы получить возможность дать её нашим пациентам. Каждый в лаборатории, особенно пообщавшись с этими пациентами, ощущает мотивацию создать лекарственный препарат, основанный на этой молекуле. Здесь я должен сказать, что мы могли бы воспользоваться вашей помощью, идеями, вашим конструктивным участием. Мы — не фармацевтическая компания, у нас нет конвейера, на который можно было бы поставить эту молекулу. У нас нет команды продавцов и маркетологов, которые рассказали бы, как позиционировать это лекарство по отношению к другим. Зато у нас есть гибкость академического центра, для работы с компетентными, мотивированными, увлечёнными, и, будем надеяться, хорошо финансируемыми людьми, чтобы довести эту молекулу до клиники, сохраняя нашу возможность поделиться прототипом со всем миром.
This molecule will soon leave our benches and go into a small start-up company called Tensha Therapeutics. And, really, this is the fourth of these molecules to kind of "graduate" from our little pipeline of drug discovery, two of which -- a topical drug for lymphoma of the skin and an oral substance for the treatment of multiple myeloma -- will actually come to the bedside for the first clinical trial in July of this year -- for us, a major and exciting milestone. I want to leave you with just two ideas. The first is: if anything is unique about this research, it's less the science than the strategy. This, for us, was a social experiment -- an experiment in "What would happen if we were as open and honest at the earliest phase of discovery chemistry research as we could be?"
Эта молекула скоро покинет родные пенаты и попадёт в недавно созданную компанию под названием Tensha Therapeutics. На самом деле это четвёртая из этих молекул, своего рода выпускник нашего небольшого конвейера разработки лекарств, два из которых — топическое лекарство для лечения лимфомы кожы и оральное вещество для лечения множественной миеломы — в июле этого года попадут к больным на первое клиническое испытание. Для нас это большое и значимое достижение. Я хочу оставить вам две идеи. Первая: если в этом исследовании и есть что-то уникальное, это в большей степени стратегия, чем наука: для нас это был социальный эксперимент, желание проверить, а что же случится, если мы будем настолько открыты и честны на самой ранней стадии разработки лекарства, насколько это возможно.
This string of letters and numbers and symbols and parentheses that can be texted, I suppose, or Twittered worldwide, is the chemical identity of our pro compound. It's the information that we most need from pharmaceutical companies, the information on how these early prototype drugs might work. Yet this information is largely a secret. And so we seek, really, to download from the amazing successes of the computer-science industry, two principles -- that of open source and that of crowdsourcing -- to quickly, responsibly accelerate the delivery of targeted therapeutics to patients with cancer.
Эта строчка букв и цифр, символов и скобок, которую можно отослать как смс, или в твиттере, является химической формулой нашего компонента. Эта информация, которая нам нужнее всего от фармацевтических компаний, информация, о том, как работает прототип лекарства. Однако в большей степени это секрет. Поэтому мы и хотим воспользоваться огромным успехом двух принципов индустрии программного обеспечения — открытостью и массовым сотрудничеством — чтобы быстро и ответственно ускорить разработку целевых терапий для раковых пациентов.
Now, the business model involves all of you. This research is funded by the public. It's funded by foundations. And one thing I've learned in Boston is that you people will do anything for cancer, and I love that. You bike across the state, you walk up and down the river.
Эта бизнес-модель включает всех вас. Это исследование финансируется обществом. Его финансируют организации. В Бостоне я осознал одну вещь: люди сделают всё ради рака — и это просто прекрасно — хоть на велосипеде через весь штат, хоть походы вдоль реки.
(Laughter)
(Смех)
I've never seen, really, anywhere, this unique support for cancer research. And so I want to thank you for your participation, your collaboration and most of all, for your confidence in our ideas.
Я нигде и никогда не видел такой уникальной поддержки исследований рака. Я хочу поблагодарить всех вас за участие, сотрудничество и, самое главное, за уверенность в наших идеях. (Аплодисменты)
(Applause)