I moved to Boston 10 years ago from Chicago, with an interest in cancer and in chemistry. You might know that chemistry is the science of making molecules or, to my taste, new drugs for cancer. And you might also know that, for science and medicine, Boston is a bit of a candy store. You can't roll a stop sign in Cambridge without hitting a graduate student. The bar is called the Miracle of Science. The billboards say "Lab Space Available."
M-am mutat la Boston acum 10 ani, din Chicago, având un interes în cancer și chimie. S-ar putea să știți despre chimie că este știința care face molecule -- sau cum îmi place mie să zic, noi medicamente pentru cancer. Și s-ar putea să știți că, pentru știință și medicină, Boston este un fel de magazin de dulciuri. Nu puteți să rostogoliți un semn de oprire în Cambridge fără să loviți un absolvent. Barul se numește Miracolul Științei. Panourile spun 'Spațiu de laborator disponibil.'
And it's fair to say that in these 10 years, we've witnessed absolutely the start of a scientific revolution -- that of genome medicine. We know more about the patients that enter our clinic now than ever before. And we're able, finally, to answer the question that's been so pressing for so many years: Why do I have cancer? This information is also pretty staggering. You might know that, so far, in just the dawn of this revolution, we know that there are perhaps 40,000 unique mutations affecting more than 10,000 genes, and that there are 500 of these genes that are bona-fide drivers, causes of cancer.
Și e corect să spui că în acești 10 ani, am fost sigur martorii începutului unei revoluții științifice -- aceea a medicinei genomului. Știm mai mult acum despre pacienții care intră în clinica noastră decât oricând înainte. Și suntem capabili, în final, să răspundem la întrebarea care a fost așa de disputată de-a lungul timpului: de ce am cancer? Această informație este destul de amețitoare. Poate știți asta, până în prezent doar în zorii acestei revoluții, știm că sunt poate 40,000 de mutații unice care afectează mai mult de 10, 000 de gene, și că sunt 500 din aceste gene care sunt conducători clari, pentru cauzele cancerului.
Yet comparatively, we have about a dozen targeted medications. And this inadequacy of cancer medicine really hit home when my father was diagnosed with pancreatic cancer. We didn't fly him to Boston. We didn't sequence his genome. It's been known for decades what causes this malignancy. It's three proteins: ras, myc, p53. This is old information we've known since about the 80s, yet there's no medicine I can prescribe to a patient with this or any of the numerous solid tumors caused by these three ... Horsemen of the Apocalypse that is cancer. There's no ras, no myc, no p53 drug.
Totuși comparativ, avem aproape o duzină de medicații țintă. Și această nepotrivire de medicație canceroasă chiar a lovit în sânul familiei mele în momentul în care tatăl meu a fost diagnosticat cu cancer pancreatic. Nu l-am dus în Boston. Nu am secvențat genomul lui. Este știut de zeci de ani ce cauzează această tumoare malignă. Sunt trei proteine -- Ras, MIC și P53. Aceasta este informație veche pe care o știm de prin anii '80, și totuși nu există medicament pe care îl pot prescrie unui pacient cu această sau oricare din numeroasele tumori solide cauzate de acești trei călăreți ai apocalipsei care este cancerul. Nu există medicament nici pentru Ras, nici pentru MIC, nici pentru P53.
And you might fairly ask: Why is that? And the very unsatisfying yet scientific answer is: it's too hard. That for whatever reason, these three proteins have entered a space, in the language of our field, that's called the undruggable genome -- which is like calling a computer unsurfable or the Moon unwalkable. It's a horrible term of trade. But what it means is that we've failed to identify a greasy pocket in these proteins, into which we, like molecular locksmiths, can fashion an active, small, organic molecule or drug substance.
Și e relevant să întrebați: de ce oare? Iar răspunsul foarte nesatisfăcător, deși științific este 'pentru că este foarte greu'. De aceea din nu știu ce motiv, aceste trei proteine au intrat într-un spațiu în limbajul domeniului nostru care este numit 'genomul nemedicamentos -- care este ca și cum ai numi un computer 'nefolositor' sau Luna neaccesibilă oamenilor. Este un termen oribil al comerțului. Dar ceea ce înseamnă este că noi nu reușim să identificăm un buzunar unsuros în aceste proteine, în care noi, ca și moleculele lăcătușe, putem să activăm o moleculă mică și organică sau conținutul unui medicament.
Now, as I was training in clinical medicine and hematology and oncology and stem-cell transplantation, what we had instead, cascading through the regulatory network at the FDA, were these substances: arsenic, thalidomide, and this chemical derivative of nitrogen mustard gas. And this is the 21st century. And so, I guess you'd say, dissatisfied with the performance and quality of these medicines, I went back to school, in chemistry, with the idea that perhaps by learning the trade of discovery chemistry and approaching it in the context of this brave new world of the open source, the crowd source, the collaborative network that we have access to within academia, that we might more quickly bring powerful and targeted therapies to our patients.
Acum că m-am format în medicina clinică și hematologie și oncologie și transplantul de celule stem, ceea ce avem noi în schimb, prin intermediul rețelei de reglementare de la FDA, sunt aceste substanțe -- arsenic, thalidomidă și acest derivat chimic de azot gaz muștar. Și acesta este secolul 21. Și astfel, cred că ați spune, nesatisfăcut de performanța și calitatea acestor medicamente, M-am întors în învățământ în chimie în ideea că poate învățând comerțul descoperirii chimiei și abordând-o în contextul acestei lumi noi și curajoase a sursei libere, sursa- mulțimii, rețeaua de colaborare la care avem acces în cadrul academiei, că am putea mai repede să aducem terapii orientate și puternice pacienților noștri.
And so, please consider this a work in progress, but I'd like to tell you today a story about a very rare cancer called midline carcinoma, about the undruggable protein target that causes this cancer, called BRD4, and about a molecule developed at my lab at Dana-Farber Cancer Institute, called JQ1, which we affectionately named for Jun Qi, the chemist that made this molecule. Now, BRD4 is an interesting protein.
Așa că vă rog să considerați această muncă în desfășurare, dar aș dori să vă spun azi o poveste despre un cancer foarte rar numit carcinomul liniei mediane, despre proteina țintă, obiectivul de proteină nemedicamentoasă care cauzează acest cancer, numit BRD4, și despre o moleculă dezvoltată în laboratorul meu la Institutul de Cancer Dana Farber numită JQ1, pe care am numit-o afectuos după Jun Qi, chimistul care a făcut această moleculă. Acum BRD4 este o proteină interesantă.
You might ask: with all the things cancer's trying to do to kill our patient, how does it remember it's cancer? When it winds up its genome, divides into two cells and unwinds again, why does it not turn into an eye, into a liver, as it has all the genes necessary to do this? It remembers that it's cancer. And the reason is that cancer, like every cell in the body, places little molecular bookmarks, little Post-it notes, that remind the cell, "I'm cancer; I should keep growing." And those Post-it notes involve this and other proteins of its class -- so-called bromodomains. So we developed an idea, a rationale, that perhaps if we made a molecule that prevented the Post-it note from sticking by entering into the little pocket at the base of this spinning protein, then maybe we could convince cancer cells, certainly those addicted to this BRD4 protein, that they're not cancer.
Ați putea să vă întrebați, cu toate lucrurile pe care cancerul le face ca să ne omoare pacientul, cum își aduce aminte că e cancer? Când se sfârșește genomul său, se împarte în două celule și se răsfiră din nou, de ce nu se transformă într-un ochi, într-un ficat, dacă are toate genele necesare să facă asta? Își aduce aminte că este cancer. Și motivul pentru care este cancer, la fel ca fiecare celulă din organism, plasează niște marcaje moleculare, mici notițe, care îi amintesc celulei ''Sunt cancer, ar trebui să continui să cresc''. Și aceste notițe implică aceasta și alte proteine din grupa sa -- așa-numitele ''domenii bromo''. Așa că am dezvoltat o idee, un raționament, care poate, dacă am face o moleculă care ar împiedica notița să se lipească intrând în buzunărașul de la baza acestei proteine filate, atunci poate am putea convinge celulele canceroase, cu siguranță pe acelea dependente de proteina BRD4, că ele nu sunt cancer.
And so we started to work on this problem. We developed libraries of compounds and eventually arrived at this and similar substances called JQ1. Now, not being a drug company, we could do certain things, we had certain flexibilities, that I respect that a pharmaceutical industry doesn't have. We just started mailing it to our friends. I have a small lab. We thought we'd just send it to people and see how the molecule behaves. We sent it to Oxford, England, where a group of talented crystallographers provided this picture, which helped us understand exactly how this molecule is so potent for this protein target. It's what we call a perfect fit of shape complementarity, or hand in glove.
Și așa că am început să lucrăm la această problemă. Am dezvoltat biblioteci de compuși și eventual am ajuns la asta și la substanțe similare numite JQ1. Acum nefiind o companie de medicamente, am putea face anumite lucruri, avem anumite flexibilități, pe care le respect, că o industrie farmaceutică nu le are. Doar am început să îl trimitem prietenilor noștri. Am un laborator mic. Ne-am gândit doar să îl trimit oamenilor și să vedem cum se comportă moleculele. Și l-am trimis la Oxford, Anglia unde un grup de graficieni de cristale talentați ne-a oferit această imagine, care ne-a ajutat să înțelegem exact cum această moleculă este așa potentă pentru acest obiectiv al proteinei. Este ceea ce numim potrivire perfectă de formă a complementarității , sau se potrivește ca o mănușă.
Now, this is a very rare cancer, this BRD4-addicted cancer. And so we worked with samples of material that were collected by young pathologists at Brigham and Women's Hospital. And as we treated these cells with this molecule, we observed something really striking. The cancer cells -- small, round and rapidly dividing, grew these arms and extensions. They were changing shape. In effect, the cancer cell was forgetting it was cancer and becoming a normal cell.
Acum acesta este un cancer foarte rar, acest cancer dependent de BRD4. Așa că am lucrat cu mostre de material care au fost colectate de tineri patologi la Spitalul Brigham Women's. Și pe parcurs ce am tratat aceste celule cu această moleculă, am observat ceva cu adevărat frapant. Celulele canceroase, mici, rotunde și care se înmulțesc rapid, au crescut aceste brațe și extensii. Ele își schimbau forma. De fapt, celula canceroasă a uitat că era cancer și a devenit o celulă normală.
This got us very excited. The next step would be to put this molecule into mice. The only problem was there's no mouse model of this rare cancer. And so at the time we were doing this research, I was caring for a 29-year-old firefighter from Connecticut who was very much at the end of life with this incurable cancer. This BRD4-addicted cancer was growing throughout his left lung. And he had a chest tube in that was draining little bits of debris. And every nursing shift, we would throw this material out. And so we approached this patient and asked if he would collaborate with us. Could we take this precious and rare cancerous material from this chest tube and drive it across town and put it into mice and try to do a clinical trial at a stage that with a prototype drug, well, that would be, of course, impossible and, rightly, illegal to do in humans. And he obliged us. At the Lurie Family Center for Animal Imaging, our colleague, Andrew Kung, grew this cancer successfully in mice without ever touching plastic.
Asta ne-a entuziasmat foarte tare. Următorul pas ar fi să punem această moleculă în șoareci. Singura problemă era că nu exista un model de șoarece pentru acest cancer rar. Și astfel, în timpul în care făceam această cercetare, îngrijeam un pompier de 29 de ani din Connecticut care era foarte aproape de sfârșitul vieții cu acest cancer incurabil. Acest cancer dependent de BRD4 creștea prin tot plămânul său stâng, și el avea un tub în piept prin care se scurgea fărâmițe de reziduuri. asistenta fiecărei noi ture arunca aceste substanțe afară. Și noi am abordat acest pacient și l-am întrebat dacă ar colabora cu noi. Am putea noi să luăm acest material canceros rar și prețios din tubul din pieptul lui și să-l ducem prin tot orașul și să îl punem în șoareci și să încercăm să facem un studiu clinic și să îl aducem într-o altă etapă cu un medicament prototip? Ei asta ar fi imposibil și , chiar ilegal ca să îl facem pe oameni. Și el ne-a facut pe plac. La Centrul de Familie Lurie pentru Imaginea Animalelor, colegul meu, Andrew Kung, a crescut cu succes acest cancer în șoareci fără să atingă vreodată plasticul.
And you can see this PET scan of a mouse -- what we call a pet PET. The cancer is growing as this red, huge mass in the hind limb of this animal. And as we treat it with our compound, this addiction to sugar, this rapid growth, faded. And on the animal on the right, you see that the cancer was responding. We've completed, now, clinical trials in four mouse models of this disease. And every time, we see the same thing. The mice with this cancer that get the drug live, and the ones that don't rapidly perish.
Și puteți să vedeți această scanare PET a unui șoarece -- ceea ce numim scanare de emisii de pozitroni pe un animal de companie.(nt.joc de cuvinte) Cancerul crește ca această masă roșie, uriașă la nivelul membrelor superioare ale acestui animal. Și pe măsură ce îl tratăm cu compusele noastre, această dependență de zahăr, această creștere rapidă, s-a stins. Și pe animalul din dreapta, vedeți că a răspuns cancerul. Am completat acum studii clinice în patru modele de șoareci cu această boală. Și de fiecare dată, vedem același lucru. Șoarecii cu acest cancer care au luat medicamentele pe viu, și acei care nu mor rapid.
So we started to wonder, what would a drug company do at this point? Well, they probably would keep this a secret until they turn the prototype drug into an active pharmaceutical substance. So we did just the opposite. We published a paper that described this finding at the earliest prototype stage. We gave the world the chemical identity of this molecule, typically a secret in our discipline. We told people exactly how to make it. We gave them our email address, suggesting that if they write us, we'll send them a free molecule.
Așa că am început să ne întrebăm, ce ar face o companie de medicamente în acest moment? Probabil ei ar ține asta secret până când ar transforma prototipul unui medicament într-o substanță activă farmaceutică. Așa că am făcut exact opusul. Am publicat o lucrare care a descris această descoperire la cel mai devreme stadiu de prototip. Am oferit lumii identitatea chimică a acestei molecule, în mod normal, un secret în disciplina noastră. Am spus oamenilor exact cum să o facă. Le-am oferit adresa noastră de e-mail, sugerând că, dacă ne scriu, o să le trimitem o moleculă gratis.
(Laughter)
Practic am încercat să creăm
We basically tried to create the most competitive environment for our lab as possible. And this was, unfortunately, successful.
cel mai competitiv mediu posibil pentru laboratorul nostru. Și asta a fost, din nefericire, plină de succes. (Râsete)
(Laughter)
Pentru că acum când am împărțit această moleculă
Because now, we've shared this molecule, just since December of last year, with 40 laboratories in the United States and 30 more in Europe -- many of them pharmaceutical companies, seeking now to enter this space, to target this rare cancer that, thankfully right now, is quite desirable to study in that industry. But the science that's coming back from all of these laboratories about the use of this molecule has provided us insights we might not have had on our own. Leukemia cells treated with this compound turn into normal white blood cells. Mice with multiple myeloma, an incurable malignancy of the bone marrow, respond dramatically to the treatment with this drug. You might know that fat has memory. I'll nicely demonstrate that for you.
doar din Decembrie, anul trecut, cu 40 de laboratoare în Statele Unite și mai mult de 30 în Europa -- multe dintre ele companii farmaceutice caută acum să intre în acest spațiu, să vizeze acest cancer rar care, mulțumitor chiar acum, este destul de dorit să fie studiat în acea industrie. Dar știința care vine înapoi din toate aceste laboratoare despre folosirea acestei molecule ne-a oferit perspective pe care nu le-am fi putut avea. Celulele leucemiei tratate cu această componentă se transformă în leucocite normale. Șoareci cu mielom multiplu, o tumoare incurabilă a măduvei osoase, răspunde în mod dramatic la tratamentul cu acest medicament. S-ar putea să știți că grăsimea are memorie. E bine că am putut să vă demonstrez asta vouă.
(Laughter)
Și de fapt, această moleculă
In fact, this molecule prevents this adipocyte, this fat stem cell, from remembering how to make fat, such that mice on a high-fat diet, like the folks in my hometown of Chicago --
împiedică această adipocită, această celulă stem grasă, din a-și aminti cum să îngrașe în așa fel că șoarecii la o dietă ridicată de îngrășare, ca locuitorii din orașul meu natal Chicago,
(Laughter)
nu reușesc să dezvolte ficat gras,
fail to develop fatty liver, which is a major medical problem.
care este o problemă medicală majoră.
What this research taught us -- not just my lab, but our institute, and Harvard Medical School more generally -- is that we have unique resources in academia for drug discovery; that our center, which has tested perhaps more cancer molecules in a scientific way than any other, never made one of its own. For all the reasons you see listed here, we think there's a great opportunity for academic centers to participate in this earliest, conceptually tricky and creative discipline of prototype drug discovery.
Ceea ce această cercetare ne-a învățat -- nu doar laboratorul meu, dar institutul nostru, și Școala Medicală de la Harvard în general -- este faptul că noi avem resurse unice în academie pentru descoperirea medicamentelor -- că centrul nostru care a testat poate mai multe celule canceroase într-un mod științific decât oricare altul, nu a făcut niciodată unul de unul singur. Pentru toate motivele pe care le vedeți enumerate aici, credem că este o șansă mare pentru centrele academice să participe în această primă, conceptual-dificilă și creativă disciplină a descoperirii medicamentului prototip.
So what next? We have this molecule, but it's not a pill yet. It's not orally bioavailable. We need to fix it so we can deliver it to our patients. And everyone in the lab, especially following the interaction with these patients, feels quite compelled to deliver a drug substance based on this molecule. It's here where I'd say that we could use your help and your insights, your collaborative participation. Unlike a drug company, we don't have a pipeline that we can deposit these molecules into. We don't have a team of salespeople and marketeers to tell us how to position this drug against the other. What we do have is the flexibility of an academic center to work with competent, motivated, enthusiastic, hopefully well-funded people to carry these molecules forward into the clinic while preserving our ability to share the prototype drug worldwide.
Deci, ce urmează? Avem această moleculă, dar nu este încă o pastilă. Nu este disponibilă oral. Trebuie să o pregătim, pentru a o putea trimite pacienților noștri. Și fiecare din laborator, în mod special urmând interacțiunea cu acești pacienți, se simte destul de obligat să ofere o substanță medicamentoasă bazată pe această moleculă. Aici trebuie să spun că am putea să oferim ajutorul vostru și perspectivele voastre, participarea voastră colaboratoare. Spre deosebire de o companie medicamentoasă, noi nu avem o conductă în care putem depozita aceste molecule. Noi nu avem o echipă de vânzători și agenți de marketing care ne pot spune cum să poziționăm acest medicament împotriva altora. Ceea ce avem noi este flexibilitatea centrului academic de a munci cu oameni competenți, motivați, entuziaști, din fericire bine-finanțați pentru a transmite aceste molecule în clinică în timp ce păstrează abilitatea noastră de a împărți medicamentul prototip în întreaga lume.
This molecule will soon leave our benches and go into a small start-up company called Tensha Therapeutics. And, really, this is the fourth of these molecules to kind of "graduate" from our little pipeline of drug discovery, two of which -- a topical drug for lymphoma of the skin and an oral substance for the treatment of multiple myeloma -- will actually come to the bedside for the first clinical trial in July of this year -- for us, a major and exciting milestone. I want to leave you with just two ideas. The first is: if anything is unique about this research, it's less the science than the strategy. This, for us, was a social experiment -- an experiment in "What would happen if we were as open and honest at the earliest phase of discovery chemistry research as we could be?"
Această moleculă în curând va părăsi băncile noastre și va intra într-o companie aflată la început, numită Tensha Therapeutics. Și într-adevăr aceasta este a patra dintre aceste molecule care aproape a absolvit din mica noastră conductă de descoperire de medicamente, două dintre care -- un medicament de actualitate pentru limfomul pielii, o substanță orală pentru tratamentul mielomului multiplu -- va ajunge de fapt pe noptieră pentru primul studiu clinic în luna Iulie a acestui an. Pentru noi, este un important și interesant punct de reper. Vreau să vă las cu doar două idei. Prima este că dacă este ceva unic la această cercetare, este mai puțin știința decât strategia -- că asta pentru noi a fost un experiment social, un experiment în care am vrut sa vedem ce s-ar întâmpla dacă noi am fi așa de deschiși și sinceri la prima fază a descoperirii cercetării chimice pe cât am putea fi.
This string of letters and numbers and symbols and parentheses that can be texted, I suppose, or Twittered worldwide, is the chemical identity of our pro compound. It's the information that we most need from pharmaceutical companies, the information on how these early prototype drugs might work. Yet this information is largely a secret. And so we seek, really, to download from the amazing successes of the computer-science industry, two principles -- that of open source and that of crowdsourcing -- to quickly, responsibly accelerate the delivery of targeted therapeutics to patients with cancer.
Acest șir de litere și numere și simboluri și paranteze care pot fi scrise, bănuiesc, sau ciripite în lumea întreagă, este identitatea chimică a noastră de compuși pro. Este informația de care avem cea mai mare nevoie din companiile farmaceutice, informația despre cum aceste prime medicamente prototip ar putea funcționa. Totuși această informație este în mare parte un secret. Și astfel căutăm noi într-adevăr să descărcăm din succesele uimitoare ale industriei științei computerelor, două principii: acela al sursei deschise și acela al sursei din mulțime pentru a accelera repede, responsabil livrarea terapeutică vizată pacienților cu cancer.
Now, the business model involves all of you. This research is funded by the public. It's funded by foundations. And one thing I've learned in Boston is that you people will do anything for cancer, and I love that. You bike across the state, you walk up and down the river.
Acum modelul afacerilor vă implică pe voi toți. Această cercetare este finanțată de public. Este finanțată de fundații. Și un lucru pe care l-am învățat în Boston este că voi oamenii nu veți face orice pentru cancer -- și îmi place asta. Voi mergeți cu bicicleta de-a lungul țării. Voi mergeți pe jos de-a lungul râului.
(Laughter)
(Râsete)
I've never seen, really, anywhere, this unique support for cancer research. And so I want to thank you for your participation, your collaboration and most of all, for your confidence in our ideas.
Chiar nu am văzut nicăieri această susținere unică pentru cercetarea cancerului. Și astfel vreau să vă mulțumesc pentru participare și colaborare și nu în ultimul rând pentru încrederea voastră în ideile noastre. (Aplauze)
(Applause)