I moved to Boston 10 years ago from Chicago, with an interest in cancer and in chemistry. You might know that chemistry is the science of making molecules or, to my taste, new drugs for cancer. And you might also know that, for science and medicine, Boston is a bit of a candy store. You can't roll a stop sign in Cambridge without hitting a graduate student. The bar is called the Miracle of Science. The billboards say "Lab Space Available."
Eu me mudei para Boston de Chicago há dez anos, com interesse em câncer e química. Vocês devem saber que química é a ciência de criar moléculas -- ou, a meu ver, novas drogas contra o câncer. E vocês também devem saber que, para a ciência e a medicina, Boston é como uma loja de doces. Você não consegue furar um sinal em Cambridge sem atingir um estudante universitário. Um bar se chama Miracle of Science (Milagre da Ciência). Os outdoors anunciam vagas em laboratórios.
And it's fair to say that in these 10 years, we've witnessed absolutely the start of a scientific revolution -- that of genome medicine. We know more about the patients that enter our clinic now than ever before. And we're able, finally, to answer the question that's been so pressing for so many years: Why do I have cancer? This information is also pretty staggering. You might know that, so far, in just the dawn of this revolution, we know that there are perhaps 40,000 unique mutations affecting more than 10,000 genes, and that there are 500 of these genes that are bona-fide drivers, causes of cancer.
E posso dizer que, nesses 10 anos, testemunhamos com certeza o começo de uma revolução científica -- a da medicina genômica. Nós sabemos mais hoje sobre os pacientes que entram em nossas clínicas do que nunca. E nós somos capazes, finalmente, de responder a pergunta que tem sido premente por tantos anos: por que eu tenho câncer? Esta informação também é assustadora. Você deve saber que, até hoje, ainda no início dessa revolução, sabemos que existem cerca de 40.000 mutações diferentes que afetam mais que 10.000 genes, e que existem 500 desses genes que são verdadeiros indutores, causadores do câncer
Yet comparatively, we have about a dozen targeted medications. And this inadequacy of cancer medicine really hit home when my father was diagnosed with pancreatic cancer. We didn't fly him to Boston. We didn't sequence his genome. It's been known for decades what causes this malignancy. It's three proteins: ras, myc, p53. This is old information we've known since about the 80s, yet there's no medicine I can prescribe to a patient with this or any of the numerous solid tumors caused by these three ... Horsemen of the Apocalypse that is cancer. There's no ras, no myc, no p53 drug.
E ainda assim, comparativamente, temos cerca de uma dúzia de medicamentos direcionados. E essa desproporção de medicamentos para o câncer realmente se tornou óbvia quando meu pai foi diagnosticado com câncer de pâncreas. Nós não o levamos para Boston. Nós não sequenciamos seu genoma. Já sabemos há décadas o que causa essa doença. São três poteínas -- Ras, MIC e P53. Já temos essa informação desde os anos 80, e ainda assim não existe medicamento que possa ser receitado a um paciente com esse ou qualquer outro dos vários tumores causados por esses três cavaleiros do apocalipse, que é o câncer. Não existe medicamento para Ras, MIC ou P53.
And you might fairly ask: Why is that? And the very unsatisfying yet scientific answer is: it's too hard. That for whatever reason, these three proteins have entered a space, in the language of our field, that's called the undruggable genome -- which is like calling a computer unsurfable or the Moon unwalkable. It's a horrible term of trade. But what it means is that we've failed to identify a greasy pocket in these proteins, into which we, like molecular locksmiths, can fashion an active, small, organic molecule or drug substance.
E vocês podem perguntar, com razão: por quê? E a resposta, muito insatisfatória, porém científica é que é muito difícil. Que por alguma razão, essas três proteínas passaram a fazer parte do genoma em uma área impossível de se medicar -- o que seria o mesmo que falar que um computador é impossível de se navegar ou que é impossível andar na lua. É uma designação terrível. Mas o que ela significa é que não conseguimos identificar nessas proteínas um sítio ativo para a qual nós, como chaveiros moleculares, possamos criar uma molécula orgânica, pequena e a ativa ou um medicamento.
Now, as I was training in clinical medicine and hematology and oncology and stem-cell transplantation, what we had instead, cascading through the regulatory network at the FDA, were these substances: arsenic, thalidomide, and this chemical derivative of nitrogen mustard gas. And this is the 21st century. And so, I guess you'd say, dissatisfied with the performance and quality of these medicines, I went back to school, in chemistry, with the idea that perhaps by learning the trade of discovery chemistry and approaching it in the context of this brave new world of the open source, the crowd source, the collaborative network that we have access to within academia, that we might more quickly bring powerful and targeted therapies to our patients.
Quando eu estava estudando medicina clínica, e hematologia, e oncologia e transplante de células-tronco, o que nós tínhamos, vindas da rede de regulamentações do FDA, eram essas substâncias -- arsênico, talidomida e os derivados químicos do gás de mostarda nitrogenada. E isso no século 21. Então, acho que diriam, insatisfeito com o desempenho e qualidade desses medicamentos, voltei a estudar química com a idéia de que, talvez ao aprender sobre o mercado das descobertas químicas e abordá-las no contexto desse admirável mundo novo do 'open-source' e do 'crowd-source', da rede colaborativa a que temos acesso no meio acadêmico, poderíamos trazer mais rápidamente terapias poderosas e dirigidas aos nossos pacientes.
And so, please consider this a work in progress, but I'd like to tell you today a story about a very rare cancer called midline carcinoma, about the undruggable protein target that causes this cancer, called BRD4, and about a molecule developed at my lab at Dana-Farber Cancer Institute, called JQ1, which we affectionately named for Jun Qi, the chemist that made this molecule. Now, BRD4 is an interesting protein.
Por favor, considerem isso um trabalho em andamento, mas eu gostaria de contar hoje uma história sobre um câncer muito raro, chamado carcinoma da linha média, sobre a proteína-alvo, a intratável proteína alvo que causa esse câncer, chamada BRD4, e sobre uma molécula desenvolvida no meu laboratório, no Dana Farber Cancer Institute, camada JQ1, em homenagem a Jun Qi, o químico que criou essa molécula. BRD4 é uma proteína interessante.
You might ask: with all the things cancer's trying to do to kill our patient, how does it remember it's cancer? When it winds up its genome, divides into two cells and unwinds again, why does it not turn into an eye, into a liver, as it has all the genes necessary to do this? It remembers that it's cancer. And the reason is that cancer, like every cell in the body, places little molecular bookmarks, little Post-it notes, that remind the cell, "I'm cancer; I should keep growing." And those Post-it notes involve this and other proteins of its class -- so-called bromodomains. So we developed an idea, a rationale, that perhaps if we made a molecule that prevented the Post-it note from sticking by entering into the little pocket at the base of this spinning protein, then maybe we could convince cancer cells, certainly those addicted to this BRD4 protein, that they're not cancer.
Você pode se perguntar, com tudo que o câncer tenta fazer para matar nosso paciente, como ele se lembra que é câncer? Quando ele se enrola em seu genoma, se divide em duas células e se desenrola novamente, por que ele não se torna um olho, ou um fígado, já que ele tem todos os genes necessários pra isso? Ele se lembra que é câncer. E a razão disso é que o câncer, como todas as células do corpo, coloca pequenos marcadores moleculares, pequenos lembretes, que lembram a célula "eu sou um câncer; eu devo continuar crescendo." E esses lembretes envolvem esta e outras proteínas da sua classe -- os chamados bromodomínios. Então, desenvolvemos uma ideia, uma lógica, que, talvez, se fizéssemos uma molécula que impedisse que o lembrete grudasse ao entrar naquele pequeno bolso na base dessa proteína, então talvez pudéssemos convencer as células cancerosas, e certamente aquelas viciadas em proteínas BRD4, de que elas não são câncer.
And so we started to work on this problem. We developed libraries of compounds and eventually arrived at this and similar substances called JQ1. Now, not being a drug company, we could do certain things, we had certain flexibilities, that I respect that a pharmaceutical industry doesn't have. We just started mailing it to our friends. I have a small lab. We thought we'd just send it to people and see how the molecule behaves. We sent it to Oxford, England, where a group of talented crystallographers provided this picture, which helped us understand exactly how this molecule is so potent for this protein target. It's what we call a perfect fit of shape complementarity, or hand in glove.
Então começamos a trabalhar nesse problema. Desenvolvemos bibliotecas de compostos e finalmente chegamos a esta substância e similares chamada JQ1. Por não ser uma empresa farmacêutica, podíamos fazer certas coisas, tínhamos certa flexibilidade, que a indústria farmacêutica não tem. Começamos a enviá-la aos nossos amigos. Eu tenho um laboratório pequeno. Pensamos em enviá-la às pessoas e ver como a molécula se comporta. E nós a enviamos para Oxford, na Inglaterra, onde um grupo de cristalógrafos criou essa imagem, que nos ajudou a entender por que essa molécula é tão potente com essa proteína-alvo. É o que chamamos de um encaixe perfeito das formas complementares, ou servir como uma luva.
Now, this is a very rare cancer, this BRD4-addicted cancer. And so we worked with samples of material that were collected by young pathologists at Brigham and Women's Hospital. And as we treated these cells with this molecule, we observed something really striking. The cancer cells -- small, round and rapidly dividing, grew these arms and extensions. They were changing shape. In effect, the cancer cell was forgetting it was cancer and becoming a normal cell.
Esse é um câncer muito raro, esse câncer viciado em BRD4. Por isso trabalhamos com amostras que foram coletadas por patologistas no Brigham Women's Hospital. E, à medida que tratávamos essas células com essa molécula, nós percebemos algo realmente impressionante. As células cancerosas, pequenas, redondas e se dividindo rapidamente, desenvolveram extensões e ramificações. Elas estavam mudando de forma. Na verdade, as células de câncer estavam esquecendo que eram câncer e se tornando uma célula normal.
This got us very excited. The next step would be to put this molecule into mice. The only problem was there's no mouse model of this rare cancer. And so at the time we were doing this research, I was caring for a 29-year-old firefighter from Connecticut who was very much at the end of life with this incurable cancer. This BRD4-addicted cancer was growing throughout his left lung. And he had a chest tube in that was draining little bits of debris. And every nursing shift, we would throw this material out. And so we approached this patient and asked if he would collaborate with us. Could we take this precious and rare cancerous material from this chest tube and drive it across town and put it into mice and try to do a clinical trial at a stage that with a prototype drug, well, that would be, of course, impossible and, rightly, illegal to do in humans. And he obliged us. At the Lurie Family Center for Animal Imaging, our colleague, Andrew Kung, grew this cancer successfully in mice without ever touching plastic.
Ficamos muito animados com isso. O próximo passo seria introduzir essa molécula em ratos. O único problema é que não há modelo de rato para esse câncer raro. Na época em que estávamos desenvolvendo essa pesquisa, eu estava cuidando de um bombeiro de 29 anos, de Connecticut, que estava no fim de sua vida com esse câncer incurável. Esse câncer viciado em BRD4 estava crescendo em seu pulmão esquerdo, e ele tinha um tubo inserido no peito que drenava pequenos fragmentos. E em cada turno de enfermagem esse material era jogado fora. Então perguntamos a esse paciente se ele poderia colaborar conosco. Poderíamos pegar esse material canceroso, precioso e raro, do tubo em seu peito e levá-lo para o outro lado da cidade, colocá-lo em ratos e tentar fazer um estudo clínico e experimentar com uma droga protótipo? Isso seria impossível e ilegal de fazer com humanos. E ele nos atendeu. No Lurie Family Center for Animal Imaging, meu colega, Andrew Kung, desenvolveu o câncer com sucesso em ratos sem tocar em plástico.
And you can see this PET scan of a mouse -- what we call a pet PET. The cancer is growing as this red, huge mass in the hind limb of this animal. And as we treat it with our compound, this addiction to sugar, this rapid growth, faded. And on the animal on the right, you see that the cancer was responding. We've completed, now, clinical trials in four mouse models of this disease. And every time, we see the same thing. The mice with this cancer that get the drug live, and the ones that don't rapidly perish.
E vocês podem ver nessa tomografia de um rato. O câncer está crescendo na forma dessa enorme massa vermelha nos membros traseiros do animal. E, à medida que o tratamos com o nosso composto, esse vício em açúcar, esse crescimento acelerado, se extinguiu. E no animal da direita, vocês podem ver que o câncer estava respondendo. Nós terminamos os estudos clínicos em quatro modelos de ratos com essa doença. E todas as vezes, vemos a mesma coisa. Os ratos com câncer que receberam a droga viveram, e os que não receberam morreram rapidamente.
So we started to wonder, what would a drug company do at this point? Well, they probably would keep this a secret until they turn the prototype drug into an active pharmaceutical substance. So we did just the opposite. We published a paper that described this finding at the earliest prototype stage. We gave the world the chemical identity of this molecule, typically a secret in our discipline. We told people exactly how to make it. We gave them our email address, suggesting that if they write us, we'll send them a free molecule.
Então começamos a pensar, o que uma companhia farmacêutica faria nesse momento? Bom, eles provavelmente manteriam segredo até que pudessem fazer da droga protótipo, uma substância farmacêutica ativa. Então nós fizemos exatamente o oposto. Nós publicamos um artigo que descrevia nossa descoberta no estágio inicial do protótipo. Nós demos ao mundo a identidade química dessa molécula, o que é tipicamente um segredo no nosso meio. Nós contamos às pessoas exatamente como fazê-la. Nós publicamos o nosso email, e sugerimos que, se eles nos escrevessem, nós enviaríamos uma molécula de graça.
(Laughter)
Nós basicamente tentamos criar
We basically tried to create the most competitive environment for our lab as possible. And this was, unfortunately, successful.
o ambiente mais competitivo possível para o nosso laboratório. E isso foi, infelizmente, um sucesso. (Risos)
(Laughter)
Porque agora que compartilhamos essa molécula,
Because now, we've shared this molecule, just since December of last year, with 40 laboratories in the United States and 30 more in Europe -- many of them pharmaceutical companies, seeking now to enter this space, to target this rare cancer that, thankfully right now, is quite desirable to study in that industry. But the science that's coming back from all of these laboratories about the use of this molecule has provided us insights we might not have had on our own. Leukemia cells treated with this compound turn into normal white blood cells. Mice with multiple myeloma, an incurable malignancy of the bone marrow, respond dramatically to the treatment with this drug. You might know that fat has memory. I'll nicely demonstrate that for you.
desde dezembro do ano passado, com 40 laboratórios nos Estados Unidos e mais 30 na Europa -- muitos deles companhias farmacêuticas agora buscam entrar nessa corrida, e atacar esse câncer raro que, agora felizmente, é algo desejável de se estudar nessa indústria. Mas a ciência que está saindo desses laboratórios sobre o uso dessa molécula nos deu um entendimento que talvez não nos fosse possível ter sozinhos. Células leucêmicas tratadas com esse composto se tornam glóbulos brancos normais. Ratos com mielomas múltiplos, uma doença incurável da medula óssea, responderam dramaticamente ao tratamento com essa droga. Vocês devem saber que a gordura tem memória. E eu posso mostrar isso para vocês.
(Laughter)
E de fato, essa molécula
In fact, this molecule prevents this adipocyte, this fat stem cell, from remembering how to make fat, such that mice on a high-fat diet, like the folks in my hometown of Chicago --
impede que essas células adiposas, essas células-tronco de gordura, se lembrem de como fazer gordura de tal modo que os ratos com uma dieta rica em gordura, como meus conterrâneos em Chicago,
(Laughter)
não desenvolvem um fígado gorduroso,
fail to develop fatty liver, which is a major medical problem.
que é um grande problema de saúde.
What this research taught us -- not just my lab, but our institute, and Harvard Medical School more generally -- is that we have unique resources in academia for drug discovery; that our center, which has tested perhaps more cancer molecules in a scientific way than any other, never made one of its own. For all the reasons you see listed here, we think there's a great opportunity for academic centers to participate in this earliest, conceptually tricky and creative discipline of prototype drug discovery.
O que essa pesquisa nos ensinou -- não somente ao meu laboratório, mas ao nosso instituto e à Harvard Medical School em geral -- é que nós temos recursos singulares no meio acadêmico para a descoberta de drogas -- que o nosso centro, que provavelmente testou cientificamente mais células de câncer que qualquer outro, nunca fez uma descoberta sozinho. Por todas essas razões que vocês veem listadas aqui, nós achamos que existe uma grande oportunidade para os centros acadêmicos participarem dessa disciplina inicial, conceitualmente difícil e criativa, que é a descoberta de drogas protótipos.
So what next? We have this molecule, but it's not a pill yet. It's not orally bioavailable. We need to fix it so we can deliver it to our patients. And everyone in the lab, especially following the interaction with these patients, feels quite compelled to deliver a drug substance based on this molecule. It's here where I'd say that we could use your help and your insights, your collaborative participation. Unlike a drug company, we don't have a pipeline that we can deposit these molecules into. We don't have a team of salespeople and marketeers to tell us how to position this drug against the other. What we do have is the flexibility of an academic center to work with competent, motivated, enthusiastic, hopefully well-funded people to carry these molecules forward into the clinic while preserving our ability to share the prototype drug worldwide.
Então, o que vem depois? Nós temos essa molécula, mas ela ainda não é um comprimido. Não está disponível como medicamento. Nós precisamos melhorá-la para que possamos dá-la aos nossos pacientes. E todos no laboratório, especialmente depois da interação com esses pacientes, se sentem obrigados a desenvolver um medicamento baseado nessa molécula. E é aqui que eu tenho que dizer que nós precisamos da sua ajuda e das suas idéias, da sua participação colaborativa. Diferente de uma companhia farmacêutica, nós não temos fábricas para onde podemos mandar essas moléculas. Nós não temos um time de vendedores e publicitários que nos diga como posicionar um medicamento em relação a outro. O que nós temos é a flexibilidade de um centro acadêmico para trabalhar com pessoas competentes, motivadas, entusiasmadas e, esperamos, bem pagas para levar essas moléculas até as clínicas enquanto preservamos nossa capacidade de compartilhar a droga protótipo com o mundo.
This molecule will soon leave our benches and go into a small start-up company called Tensha Therapeutics. And, really, this is the fourth of these molecules to kind of "graduate" from our little pipeline of drug discovery, two of which -- a topical drug for lymphoma of the skin and an oral substance for the treatment of multiple myeloma -- will actually come to the bedside for the first clinical trial in July of this year -- for us, a major and exciting milestone. I want to leave you with just two ideas. The first is: if anything is unique about this research, it's less the science than the strategy. This, for us, was a social experiment -- an experiment in "What would happen if we were as open and honest at the earliest phase of discovery chemistry research as we could be?"
Essa molécula irá em breve deixar as nossas bancadas e ir para uma pequena companhia iniciante, chamada Tensha Therapeutics. E na verdade essa já é a quarta dessas moléculas a 'graduar-se' da nossa pequena linha de montagem de descoberta de drogas, duas das quais -- um medicamento tópico para o linfoma da pele, e um comprimido para o tratamento de mieloma múltiplo - irão chegar às camas dos hospitais para o primeiro estudo clínico em julho de 2011. Para nós, um grande e empolgante marco. Eu quero deixar para vocês apenas duas idéias. A primeira é se existe algo único nessa pesquisa, não é tanto a ciência quanto a estratégia -- para nós isso foi um experimento social, um experimento sobre o que aconteceria se fôssemos tão abertos e honestos quanto possível, desde as fases mais iniciais do processo de descobertas químicas.
This string of letters and numbers and symbols and parentheses that can be texted, I suppose, or Twittered worldwide, is the chemical identity of our pro compound. It's the information that we most need from pharmaceutical companies, the information on how these early prototype drugs might work. Yet this information is largely a secret. And so we seek, really, to download from the amazing successes of the computer-science industry, two principles -- that of open source and that of crowdsourcing -- to quickly, responsibly accelerate the delivery of targeted therapeutics to patients with cancer.
Essa sequência de letras e números, e símbolos e parênteses, que pode ser enviada por mensagem de texto ou por Twitter para o mundo todo, é a identidade química do nosso pró-fármaco. É a informação que mais precisamos das companhias farmacêuticas, a informação de como os protótipos dos medicamentos podem funcionar. No entanto, essa informação é altamente secreta. Por isso nós buscamos, na verdade, fazer o download de dois princípios vindos dos incríveis sucessos da indústria da computação: o do 'open-source' e do 'crowdsourcing' para mais rapidamente, e com responsabilidade, acelerar a distribuição de medicamentos dirigidos a pacientes com câncer.
Now, the business model involves all of you. This research is funded by the public. It's funded by foundations. And one thing I've learned in Boston is that you people will do anything for cancer, and I love that. You bike across the state, you walk up and down the river.
Agora o modelo de negócio envolve todos vocês. Essa pesquisa é financiada pelo público. É financiada por fundações. E uma coisa que eu aprendi em Boston é que vocês fazem o que for preciso pelo câncer - e eu adoro isso. Vocês atravessam o estado de bicicleta. Vocês sobem e descem o rio.
(Laughter)
(Risos)
I've never seen, really, anywhere, this unique support for cancer research. And so I want to thank you for your participation, your collaboration and most of all, for your confidence in our ideas.
Eu nunca vi em lugar algum esse apoio sem igual à pesquisa do câncer. E por isso, eu gostaria de agradecê-los pela sua participação, sua colaboração e, acima de tudo, pela sua confiança em nossas idéias. (Aplausos)
(Applause)