I moved to Boston 10 years ago from Chicago, with an interest in cancer and in chemistry. You might know that chemistry is the science of making molecules or, to my taste, new drugs for cancer. And you might also know that, for science and medicine, Boston is a bit of a candy store. You can't roll a stop sign in Cambridge without hitting a graduate student. The bar is called the Miracle of Science. The billboards say "Lab Space Available."
Mudei-me de Chicago para Boston há 10 anos, interessado em cancro e em química. Talvez saibam que a química é a ciência de criar moléculas - ou, para mim, novos medicamentos para o cancro. E talvez saibam também que, para a ciência e para a medicina, Boston é quase como uma loja de guloseimas. Há tantos sinais de stop em Cambridge como alunos universitários. O bar chama-se "O Milagre da Ciência". Nos placares lê-se "Espaço de Laboratório Disponível".
And it's fair to say that in these 10 years, we've witnessed absolutely the start of a scientific revolution -- that of genome medicine. We know more about the patients that enter our clinic now than ever before. And we're able, finally, to answer the question that's been so pressing for so many years: Why do I have cancer? This information is also pretty staggering. You might know that, so far, in just the dawn of this revolution, we know that there are perhaps 40,000 unique mutations affecting more than 10,000 genes, and that there are 500 of these genes that are bona-fide drivers, causes of cancer.
E podemos dizer que nos últimos 10 anos testemunhámos absolutamente o início de uma revolução científica - a da medicina do genoma. Sabemos agora mais sobre os pacientes que chegam até nós do que alguma vez soubémos. E somos capazes, finalmente, de responder à pergunta que por tantos anos tem sido tão premente: "Porque é que eu tenho cancro?" Esta informação é também bastante surpreendente. Talvez saibam que até agora, mesmo no começo desta revolução, sabemos que existem talvez 40.000 mutações diferentes a afectar mais de 10.000 genes, e que 500 destes genes são verdadeiros "drivers" (condutores), ou seja, provocam cancro.
Yet comparatively, we have about a dozen targeted medications. And this inadequacy of cancer medicine really hit home when my father was diagnosed with pancreatic cancer. We didn't fly him to Boston. We didn't sequence his genome. It's been known for decades what causes this malignancy. It's three proteins: ras, myc, p53. This is old information we've known since about the 80s, yet there's no medicine I can prescribe to a patient with this or any of the numerous solid tumors caused by these three ... Horsemen of the Apocalypse that is cancer. There's no ras, no myc, no p53 drug.
Mas comparativamente temos cerca de uma dezena de medicamentos específicos... E esta inadequação do tratamento do cancro bateu-nos à porta quando foi diagnosticado ao meu pai um cancro no pâncreas. Não voámos com ele até Boston. Não sequenciámos o seu genoma. Já há décadas que conhecemos o que causa esta doença. São três proteínas: Ras, Myc e p53. Esta informação já é velha e conhecêmo-la desde a década de 80, mas ainda assim, não há nenhum medicamento que eu possa receitar a um paciente com este ou qualquer um dos vários tumores sólidos provocados por estes três cavaleiros do apocalipse que é o cancro. Não há nenhum medicamento para o Ras, Myc ou p53.
And you might fairly ask: Why is that? And the very unsatisfying yet scientific answer is: it's too hard. That for whatever reason, these three proteins have entered a space, in the language of our field, that's called the undruggable genome -- which is like calling a computer unsurfable or the Moon unwalkable. It's a horrible term of trade. But what it means is that we've failed to identify a greasy pocket in these proteins, into which we, like molecular locksmiths, can fashion an active, small, organic molecule or drug substance.
E vocês podem muito bem perguntar: porquê? E a resposta, muito insatisfatória mas científica, é que é demasiado difícil. Que, por qualquer razão, estas três proteínas fazem parte do genoma para o qual não é possível desenvolver fármacos - o que é como dizer que não se pode navegar num computador ou que não se pode caminhar na Lua. É uma designação horrível. Mas aquilo que significa é que não conseguimos identificar nestas proteínas uma concavidade hidrofóbica para a qual nós, como que serralheiros moleculares, possamos desenhar uma molécula ou substância química activa, pequena e orgânica.
Now, as I was training in clinical medicine and hematology and oncology and stem-cell transplantation, what we had instead, cascading through the regulatory network at the FDA, were these substances: arsenic, thalidomide, and this chemical derivative of nitrogen mustard gas. And this is the 21st century. And so, I guess you'd say, dissatisfied with the performance and quality of these medicines, I went back to school, in chemistry, with the idea that perhaps by learning the trade of discovery chemistry and approaching it in the context of this brave new world of the open source, the crowd source, the collaborative network that we have access to within academia, that we might more quickly bring powerful and targeted therapies to our patients.
Enquanto estive a estagiar em medicina clínica, em hematologia, em oncologia e transplante de células estaminais aquilo que nós tínhamos, vindo da complexa rede da FDA, eram estas substâncias - arsénico, talidomida e este derivado químico do gás mostarda de azoto. E isto é o século XXI. E portanto, insatisfeito com o desempenho e a performance destes medicamentos, voltei à escola para estudar química com a ideia de que, talvez, ao aprender os artifícios da química criativa e ao abordá-la no contexto deste admirável mundo novo do open-source, do crowd-source, das colaborações a que temos acesso no meio académico, pudéssemos mais rapidamente trazer terapias específicas e potentes aos nossos pacientes.
And so, please consider this a work in progress, but I'd like to tell you today a story about a very rare cancer called midline carcinoma, about the undruggable protein target that causes this cancer, called BRD4, and about a molecule developed at my lab at Dana-Farber Cancer Institute, called JQ1, which we affectionately named for Jun Qi, the chemist that made this molecule. Now, BRD4 is an interesting protein.
E portanto considerem isto, por favor, um trabalho em desenvolvimento. Mas eu hoje gostaria de vos contar uma história sobre um cancro muito raro chamado carcinoma medial, sobre a proteína-alvo, intratável e que causa este cancro, chamada BRD4, e sobre uma molécula desenvolvida no meu laboratório no Instituto Dana Farber para o Cancro chamada JQ1, em homenagem a Jun Qi, o químico que fez esta molécula. Acontece que a BRD4 é uma proteína interessante.
You might ask: with all the things cancer's trying to do to kill our patient, how does it remember it's cancer? When it winds up its genome, divides into two cells and unwinds again, why does it not turn into an eye, into a liver, as it has all the genes necessary to do this? It remembers that it's cancer. And the reason is that cancer, like every cell in the body, places little molecular bookmarks, little Post-it notes, that remind the cell, "I'm cancer; I should keep growing." And those Post-it notes involve this and other proteins of its class -- so-called bromodomains. So we developed an idea, a rationale, that perhaps if we made a molecule that prevented the Post-it note from sticking by entering into the little pocket at the base of this spinning protein, then maybe we could convince cancer cells, certainly those addicted to this BRD4 protein, that they're not cancer.
No meio de tudo o que um cancro tenta fazer para matar o nosso doente, como é que se lembra que é um cancro? Quando desenrola o seu genoma, se divide em duas células e se enrola outra vez, porque é que não se torna um olho, um fígado, se tem todos os genes necessários para isso? O cancro lembra-se que é um cancro. E a razão é que um cancro, tal como qualquer célula do corpo, tem pequenos marcadores moleculares, pequenos post-it's que lembram a célula "Sou um cancro, tenho de continuar a crescer". E estes post-it's envolvem esta e outras proteínas da sua classe chamados domínios "bromo" (bromodomínio). Devolvemos então uma ideia, um raciocínio: talvez, se fizéssemos uma molécula que impedisse o post-it de ficar agarrado por entrar na pequena concavidade na base desta proteína (BRD4), então talvez pudéssemos convencer as células cancerosas, especialmente aquelas viciadas na sua proteína BRD4, que não são um cancro.
And so we started to work on this problem. We developed libraries of compounds and eventually arrived at this and similar substances called JQ1. Now, not being a drug company, we could do certain things, we had certain flexibilities, that I respect that a pharmaceutical industry doesn't have. We just started mailing it to our friends. I have a small lab. We thought we'd just send it to people and see how the molecule behaves. We sent it to Oxford, England, where a group of talented crystallographers provided this picture, which helped us understand exactly how this molecule is so potent for this protein target. It's what we call a perfect fit of shape complementarity, or hand in glove.
E começámos então a trabalhar nesta ideia. Desenvolvemos bibliotecas de compostos e finalmente chegámos a esta substância (e outras similares) chamada JQ1. Ora, não sendo nós uma empresa farmacêutica, pudémos fazer determinadas coisas, tínhamos uma certa flexibilidade, que eu respeito que uma indústria farmacêutica não tenha. Começámos a enviá-la por correio aos nossos amigos. Eu tenho um laboratório pequeno. Pensámos simplesmente enviá-la para algumas pessoas para perceber como que é esta molécula se comporta. E enviámo-la para Oxford, Inglaterra, onde um grupo de talentosos cristalógrafos forneceu esta imagem, que nos ajudou a compreender exactamente como é que esta molécula é tão potente para esta proteína-alvo. É o que chamamos de uma perfeita complementaridade de formas, assenta como uma luva.
Now, this is a very rare cancer, this BRD4-addicted cancer. And so we worked with samples of material that were collected by young pathologists at Brigham and Women's Hospital. And as we treated these cells with this molecule, we observed something really striking. The cancer cells -- small, round and rapidly dividing, grew these arms and extensions. They were changing shape. In effect, the cancer cell was forgetting it was cancer and becoming a normal cell.
Lembrem-se que este é um cancro muito raro, este cancro viciado em BRD4. E por isso trabalhámos com amostras que foram recolhidas por jovens patologistas do Hospital de Mulheres de Brigham. E à medida que tratámos estas células com esta molécula, observámos algo verdadeiramente surpreendente. As células do cancro, pequenas, arredondas e dividindo-se rapidamente, desenvolveram estas extensões e ramificações. Estavam a mudar de forma. De facto, as células do cancro estavam a esquecer que eram cancro e a tornar-se células normais.
This got us very excited. The next step would be to put this molecule into mice. The only problem was there's no mouse model of this rare cancer. And so at the time we were doing this research, I was caring for a 29-year-old firefighter from Connecticut who was very much at the end of life with this incurable cancer. This BRD4-addicted cancer was growing throughout his left lung. And he had a chest tube in that was draining little bits of debris. And every nursing shift, we would throw this material out. And so we approached this patient and asked if he would collaborate with us. Could we take this precious and rare cancerous material from this chest tube and drive it across town and put it into mice and try to do a clinical trial at a stage that with a prototype drug, well, that would be, of course, impossible and, rightly, illegal to do in humans. And he obliged us. At the Lurie Family Center for Animal Imaging, our colleague, Andrew Kung, grew this cancer successfully in mice without ever touching plastic.
Ficámos muito entusiasmados! O próximo passo seria introduzir esta molécula em ratinhos. O único problema é que não há nenhum modelo de ratinho para este tipo de cancro. E na altura em que estávamos a fazer estas experiências, eu estava a tomar conta de um bombeiro de 29 anos do Connecticut que estava mesmo às portas da morte com este cancro incurável. Este cancro dependente de BRD4 estava a crescer pelo seu pulmão esquerdo e um tubo inserido no peito drenava alguns detritos. E a cada turno de enfermagem, este material era deitado fora. Perguntámos então ao doente se gostaria de colaborar connosco. Podemos retirar este precioso e raro material tumoral do tubo no peito, levá-lo até ao outro lado da cidade, introduzi-lo em ratinhos, e tentar fazer um ensaio clínico para testar um novo medicamento? É que seria impossível e ilegal fazer isto em humanos. E ele disse que nos obrigava a fazê-lo. No Centro Lurie Family para Imagiologia Animal, o meu colega Andrew Kung conseguiu fazer este cancro crescer em ratinhos sem nunca tocar em plástico.
And you can see this PET scan of a mouse -- what we call a pet PET. The cancer is growing as this red, huge mass in the hind limb of this animal. And as we treat it with our compound, this addiction to sugar, this rapid growth, faded. And on the animal on the right, you see that the cancer was responding. We've completed, now, clinical trials in four mouse models of this disease. And every time, we see the same thing. The mice with this cancer that get the drug live, and the ones that don't rapidly perish.
E podem ver aqui o resultado de uma PET a um dos ratinhos. Esta massa grande e vermelha no pata traseira do animal é o cancro a crescer. E à medida que o tratamos com a nossa molécula, esta dependência de açúcar, este crescimento rápido, desvaneceu-se. E no animal à direita, podem ver que o cancro está a responder. Até agora já realizámos ensaios clínicos em quatro modelos de ratinho desta doença. E observamos sempre a mesma coisa. Os ratinhos com este cancro que recebem o medicamento sobrevivem, e os que não recebem morrem rapidamente.
So we started to wonder, what would a drug company do at this point? Well, they probably would keep this a secret until they turn the prototype drug into an active pharmaceutical substance. So we did just the opposite. We published a paper that described this finding at the earliest prototype stage. We gave the world the chemical identity of this molecule, typically a secret in our discipline. We told people exactly how to make it. We gave them our email address, suggesting that if they write us, we'll send them a free molecule.
Começámos então a pensar: o que faria uma indústria farmacêutica nesta fase? Bom, provavelmente manteriam segredo até que tornassem esta molécula-protótipo num fármaco activo. E portanto fizemos exactamente o contrário. Publicámos um artigo a descrever a nossa descoberta no estágio mais precoce do protótipo. Revelámos ao mundo a identidade química desta molécula, o que costuma ser um segredo na nossa área. Dissémos às pessoas exactamente como a fazer. Demos-lhes o nosso e-mail sugerindo que, se quisessem, lhes enviaríamos uma molécula grátis.
(Laughter)
Basicamente, tentámos criar
We basically tried to create the most competitive environment for our lab as possible. And this was, unfortunately, successful.
no nosso laboratório um ambiente o mais competitivo possível. E isto foi, infelizmente, um sucesso. (Risos)
(Laughter)
Porque, agora que partilhámos esta molécula,
Because now, we've shared this molecule, just since December of last year, with 40 laboratories in the United States and 30 more in Europe -- many of them pharmaceutical companies, seeking now to enter this space, to target this rare cancer that, thankfully right now, is quite desirable to study in that industry. But the science that's coming back from all of these laboratories about the use of this molecule has provided us insights we might not have had on our own. Leukemia cells treated with this compound turn into normal white blood cells. Mice with multiple myeloma, an incurable malignancy of the bone marrow, respond dramatically to the treatment with this drug. You might know that fat has memory. I'll nicely demonstrate that for you.
desde Dezembro do ano passado, com 40 laboratórios nos EUA e outros 30 na Europa, muitos dos quais de indústrias farmacêuticas, que passaram a querer entrar na corrida para curar este cancro raro que, por agora, e felizmente, tornou-se desejável estudar nesta indústria. E a ciência que está a vir de todos estes laboratórios sobre o uso desta molécula tem-nos providenciado resultados a que talvez não chegássemos por nós mesmos. Células leucémicas tratadas com esta substância transformam-se em glóbulos brancos normais. Ratinhos com mieloma múltiplo, uma doença incurável da medula óssea, responderam drasticamente ao tratamento com este fármaco. Talvez saibam que a gordura tem memória. Ainda bem que vos posso mostrar isso.
(Laughter)
E, de facto, esta molécula
In fact, this molecule prevents this adipocyte, this fat stem cell, from remembering how to make fat, such that mice on a high-fat diet, like the folks in my hometown of Chicago --
impede que este adipócito, esta célula estaminal de gordura, se lembre de como a produzir de tal modo que ratinhos com uma dieta rica em gordura, tal como os meus conterrâneos de Chicago,
(Laughter)
não desenvolvem fígado gordo,
fail to develop fatty liver, which is a major medical problem.
que é um grande problema médico.
What this research taught us -- not just my lab, but our institute, and Harvard Medical School more generally -- is that we have unique resources in academia for drug discovery; that our center, which has tested perhaps more cancer molecules in a scientific way than any other, never made one of its own. For all the reasons you see listed here, we think there's a great opportunity for academic centers to participate in this earliest, conceptually tricky and creative discipline of prototype drug discovery.
O que esta investigação nos ensinou - não só ao meu laboratório, mas ao nosso instituto e à Harvard Medical School em geral - é que temos recursos únicos no meio académico para a descoberta de medicamentos. Que o nosso centro, que talvez tenha testado cientificamente mais moléculas anti-cancro do que qualquer outro, nunca fez nenhuma por si próprio. Por todas as razões que vêem listadas aqui, achamos que há uma grande oportunidade para os centros académicos participarem nesta disciplina precoce, criativa e conceptualmente difícil que é a descoberta de protótipos de medicamentos.
So what next? We have this molecule, but it's not a pill yet. It's not orally bioavailable. We need to fix it so we can deliver it to our patients. And everyone in the lab, especially following the interaction with these patients, feels quite compelled to deliver a drug substance based on this molecule. It's here where I'd say that we could use your help and your insights, your collaborative participation. Unlike a drug company, we don't have a pipeline that we can deposit these molecules into. We don't have a team of salespeople and marketeers to tell us how to position this drug against the other. What we do have is the flexibility of an academic center to work with competent, motivated, enthusiastic, hopefully well-funded people to carry these molecules forward into the clinic while preserving our ability to share the prototype drug worldwide.
E o que vem a seguir? Temos esta molécula, mas ainda não é um comprimido. Não está disponível por via oral. Precisamos de a trabalhar, para que possamos dá-la aos nossos doentes. E todos nós neste laboratório, especialmente depois da interacção com estes doentes, sentimo-nos extremamente compelidos a desenvolver um medicamento baseado nesta molécula. É agora que tenho de vos dizer que poderíamos usar a vossa ajuda e os vossos conhecimentos, a vossa colaboração. Ao contrário de uma indústria farmacêutica, não temos fábricas para onde podemos mandar estas moléculas. Não temos uma equipa de vendas e de marketing que nos diga como posicionar este fármaco no mercado em relação aos outros. O que nós temos é a flexibilidade de um centro académico para trabalhar com pessoas competentes, motivadas, entusiásticas e, esperemos, com bom financiamento, para que levem estas moléculas até à clínica enquanto preservamos a nossa capacidade de partilhar mundialmente este protótipo.
This molecule will soon leave our benches and go into a small start-up company called Tensha Therapeutics. And, really, this is the fourth of these molecules to kind of "graduate" from our little pipeline of drug discovery, two of which -- a topical drug for lymphoma of the skin and an oral substance for the treatment of multiple myeloma -- will actually come to the bedside for the first clinical trial in July of this year -- for us, a major and exciting milestone. I want to leave you with just two ideas. The first is: if anything is unique about this research, it's less the science than the strategy. This, for us, was a social experiment -- an experiment in "What would happen if we were as open and honest at the earliest phase of discovery chemistry research as we could be?"
Em breve esta molécula deixará a nossa bancada e irá para uma pequena empresa startup chamada Tensha Therapeutics. E, acreditem, esta é a quarta das moléculas que se "emanciparam" da nossa pequena linha de montagem para a descoberta de medicamentos. Uma delas é de aplicação tópica para um linfoma da pele e outra um comprimido para tratar o mieloma múltiplo - ambas chegarão aos doentes para um primeiro ensaio clínico em Julho deste ano. Para nós, é um marco importante e excitante. Quero deixar-vos com apenas duas ideias. A primeira é que se há alguma coisa única sobre esta investigação não é tanto a ciência mas a estratégia - para nós isto foi uma experiência social, uma experiência para ver o que aconteceria se fôssemos tão transparentes e honestos quanto possível, desde a primeira fase da descoberta de um medicamento.
This string of letters and numbers and symbols and parentheses that can be texted, I suppose, or Twittered worldwide, is the chemical identity of our pro compound. It's the information that we most need from pharmaceutical companies, the information on how these early prototype drugs might work. Yet this information is largely a secret. And so we seek, really, to download from the amazing successes of the computer-science industry, two principles -- that of open source and that of crowdsourcing -- to quickly, responsibly accelerate the delivery of targeted therapeutics to patients with cancer.
Esta sequência de letras e números e símbolos e parêntesis que pode ser enviada, por exemplo, pelo Twitter para todo o mundo, é a identidade química do nosso pré-composto. É a informação que mais precisamos das indústrias farmacêuticas, a informação sobre como estes protótipos de medicamentos podem funcionar. Ainda assim, esta informação é um grande segredo. E por isso desejamos mesmo extrair dois princípios a partir dos fantásticos sucessos da indústria informática: o open-source e o crowdsourcing, para acelerar rapidamente e responsavelmente, a distribuição de terapias específicas aos doentes com cancro.
Now, the business model involves all of you. This research is funded by the public. It's funded by foundations. And one thing I've learned in Boston is that you people will do anything for cancer, and I love that. You bike across the state, you walk up and down the river.
Mas este modelo de negócio envolve vocês todos. Esta investigação é financiada pelo público. É financiada por fundações. E uma coisa que aprendi em Boston é que vocês fazem o que for preciso pelo cancro - e eu adoro isso. Andam de bicicleta por todo o estado. Seguem o rio para cima e para baixo.
(Laughter)
(Risos)
I've never seen, really, anywhere, this unique support for cancer research. And so I want to thank you for your participation, your collaboration and most of all, for your confidence in our ideas.
Nunca vi mesmo em mais lado nenhum este apoio único à investigação do cancro. E por isso quero agradecer-vos pela vossa participação, pela vossa colaboração, e sobretudo pela vossa confiança nas nossas ideias. (Aplausos)
(Applause)