I moved to Boston 10 years ago from Chicago, with an interest in cancer and in chemistry. You might know that chemistry is the science of making molecules or, to my taste, new drugs for cancer. And you might also know that, for science and medicine, Boston is a bit of a candy store. You can't roll a stop sign in Cambridge without hitting a graduate student. The bar is called the Miracle of Science. The billboards say "Lab Space Available."
Tien jaar geleden verhuisde ik van Chicago naar Boston. Ik ben geïnteresseerd in kanker en scheikunde. Misschien weet je dat scheikunde de wetenschap van het maken van moleculen is - of, zoals ik het zie, nieuwe medicatie voor het behandelen van kanker. En misschien weet je ook dat, voor wetenschap en geneeskunde, Boston dè plek is. In Cambridge kun je niet optrekken aan het stoplicht zonder een masterstudent omver te rijden. Het café heet 'Het wonder van de wetenschap'. Op de reclameborden staat 'Laboratoriumruimte beschikbaar'.
And it's fair to say that in these 10 years, we've witnessed absolutely the start of a scientific revolution -- that of genome medicine. We know more about the patients that enter our clinic now than ever before. And we're able, finally, to answer the question that's been so pressing for so many years: Why do I have cancer? This information is also pretty staggering. You might know that, so far, in just the dawn of this revolution, we know that there are perhaps 40,000 unique mutations affecting more than 10,000 genes, and that there are 500 of these genes that are bona-fide drivers, causes of cancer.
We mogen wel stellen dat in de afgelopen 10 jaar, we getuige geweest zijn van de start van een wetenschappelijke revolutie - die van de genoomgeneeskunde. We weten nu meer van de patiënten die het ziekenhuis betreden dan ooit tevoren. We zijn, eindelijk, in staat om de vraag te beantwoorden die de afgelopen jaren zo zwaar op ons gedrukt heeft: waarom heb ik kanker? Deze informatie is duizelingwekkend. Misschien weet je dat we nog maar aan het begin van deze revolutie staan. We weten dat er mogelijk 40.000 unieke mutaties zijn, die meer dan 10.000 genen beïnvloeden, waarvan 500 genen bewezen veroorzakers van kanker zijn.
Yet comparatively, we have about a dozen targeted medications. And this inadequacy of cancer medicine really hit home when my father was diagnosed with pancreatic cancer. We didn't fly him to Boston. We didn't sequence his genome. It's been known for decades what causes this malignancy. It's three proteins: ras, myc, p53. This is old information we've known since about the 80s, yet there's no medicine I can prescribe to a patient with this or any of the numerous solid tumors caused by these three ... Horsemen of the Apocalypse that is cancer. There's no ras, no myc, no p53 drug.
In vergelijking hebben we slechts een handvol doelgerichte geneesmiddelen. Deze inefficiëntie van de kankergeneeskunde kwam hard aan toen mijn vader gediagnosticeerd werd met alvleesklierkanker. We hebben hem niet naar Boston gebracht. We hebben zijn genoom niet in kaart gebracht. We weten al tientallen jaren wat de oorzaak van deze ziekte is. Het zijn 3 eiwitten, Ras, MIC en P53. Dit weten we al sinds de jaren '80, maar er is geen geneesmiddel beschikbaar voor een patiënt met deze of een van de vele andere solide tumoren veroorzaakt door deze 3 ruiters van de apocalyps die kanker heet. Er is geen Ras-, geen MIC-, geen P53-geneesmiddel.
And you might fairly ask: Why is that? And the very unsatisfying yet scientific answer is: it's too hard. That for whatever reason, these three proteins have entered a space, in the language of our field, that's called the undruggable genome -- which is like calling a computer unsurfable or the Moon unwalkable. It's a horrible term of trade. But what it means is that we've failed to identify a greasy pocket in these proteins, into which we, like molecular locksmiths, can fashion an active, small, organic molecule or drug substance.
Je kan terecht de vraag stellen: waarom niet? Het onbevredigende, maar wetenschappelijke antwoord luidt: het is te moeilijk. Om welke reden dan ook zijn deze 3 eiwitten in het jargon van ons vak bestempeld als onbehandelbaar genoom, wat hetzelfde is als het internet "on-surfbaar" te noemen of de maan onbewandelbaar. Het is een verschrikkelijke vakterm. Het betekent dat we niet in staat zijn een aanknopingspunt in deze eiwitten te vinden waarin we, als moleculaire slotenmakers, een klein, actief, organisch molecuul of geneesmiddel kunnen plaatsen.
Now, as I was training in clinical medicine and hematology and oncology and stem-cell transplantation, what we had instead, cascading through the regulatory network at the FDA, were these substances: arsenic, thalidomide, and this chemical derivative of nitrogen mustard gas. And this is the 21st century. And so, I guess you'd say, dissatisfied with the performance and quality of these medicines, I went back to school, in chemistry, with the idea that perhaps by learning the trade of discovery chemistry and approaching it in the context of this brave new world of the open source, the crowd source, the collaborative network that we have access to within academia, that we might more quickly bring powerful and targeted therapies to our patients.
Toen ik in opleiding was voor klinische geneeskunde en hematologie en oncologie en stamceltransplantatie, was het anders. Door het netwerk van regelgeving van de Food and Drug Administration druppelden de volgende stoffen naar beneden: arsenicum, thalidomide (softenon) en deze chemische afgeleide van stikstofmosterd. We leven in de 21ste eeuw. Teleurgesteld door de werking en kwaliteit van deze geneesmiddelen, ben ik weer scheikunde gaan studeren, met het idee dat als ik het vak van onderzoeksscheikunde leerde en het benaderde in de context van onze nieuwe wereld van de open source, de crowd source, en de samenwerkingsverbanden in de academische wereld, dat we misschien sneller betere en gerichtere therapieën voor onze patiënten zouden krijgen.
And so, please consider this a work in progress, but I'd like to tell you today a story about a very rare cancer called midline carcinoma, about the undruggable protein target that causes this cancer, called BRD4, and about a molecule developed at my lab at Dana-Farber Cancer Institute, called JQ1, which we affectionately named for Jun Qi, the chemist that made this molecule. Now, BRD4 is an interesting protein.
Beschouw dit daarom als werk in uitvoering. Toch wil ik jullie een verhaal vertellen over een zeldzame vorm van kanker, midline carcinoom genaamd. Over het eiwit, het onbehandelbare eiwit dat deze vorm van kanker veroorzaakt, BRD4 genaamd, en over een molecuul ontwikkeld in mijn lab van het Dana Farber Kankerinstituut genaamd JQ1, dat we liefkozend Jun Qi noemen naar de scheikundige die het gemaakt heeft. BRD4 is een interessant eiwit.
You might ask: with all the things cancer's trying to do to kill our patient, how does it remember it's cancer? When it winds up its genome, divides into two cells and unwinds again, why does it not turn into an eye, into a liver, as it has all the genes necessary to do this? It remembers that it's cancer. And the reason is that cancer, like every cell in the body, places little molecular bookmarks, little Post-it notes, that remind the cell, "I'm cancer; I should keep growing." And those Post-it notes involve this and other proteins of its class -- so-called bromodomains. So we developed an idea, a rationale, that perhaps if we made a molecule that prevented the Post-it note from sticking by entering into the little pocket at the base of this spinning protein, then maybe we could convince cancer cells, certainly those addicted to this BRD4 protein, that they're not cancer.
Je kunt je afvragen: bij alle moeite die kanker doet om onze patiënt te doden, hoe kan het van zichzelf onthouden dat het kanker is? Als het z'n genoom afwikkelt, zich splitst in 2 cellen en zich weer ontvouwt, waarom wordt het dan geen oog of een lever? Het heeft toch alle genen om dit te doen? Het heeft onthouden dat het kanker is. Dit komt omdat kanker, net als elke andere cel in het lichaam, kleine moleculaire bladwijzers achterlaat, kleine Post-its, die de cel helpen te onthouden "Ik ben kanker en ik moet blijven groeien." Deze kleine Post-its betrekken deze en andere eiwitten van dezelfde klasse erbij, de zogeheten bromodomeinen. Daarom hebben we het volgende basisidee ontwikkeld: als we een molecuul kunnen maken dat voorkomt dat de Post-it blijft plakken door binnen te dringen in de kleine ruimte aan de basis van dit draaiende eiwit, dan kunnen we de kankercellen misschien overtuigen, vooral diegene die verslaafd zijn aan het BRD4 eiwit, dat ze geen kankercellen zijn.
And so we started to work on this problem. We developed libraries of compounds and eventually arrived at this and similar substances called JQ1. Now, not being a drug company, we could do certain things, we had certain flexibilities, that I respect that a pharmaceutical industry doesn't have. We just started mailing it to our friends. I have a small lab. We thought we'd just send it to people and see how the molecule behaves. We sent it to Oxford, England, where a group of talented crystallographers provided this picture, which helped us understand exactly how this molecule is so potent for this protein target. It's what we call a perfect fit of shape complementarity, or hand in glove.
Dit was ons uitgangspunt. We ontwikkelden overzichten van verbindingen en kwamen uiteindelijk uit op deze en vergelijkbare stoffen, genaamd JQ1. Doordat we geen farmaceutisch bedrijf zijn, konden we bepaalde dingen doen, hadden we vrijheden die de farmaceutische industrie niet heeft. We mailden het gewoon naar onze vrienden. Ik heb een klein lab. We dachten: laten we het naar mensen sturen en kijken hoe de moleculen zich gedragen. We stuurden het naar Oxford, Engeland, waar een groep getalenteerde kristallografen ons deze foto bezorgde, die ons hielp begrijpen hoe het komt dat precies dit molecuul zo krachtig is voor dit specifieke eiwit. Dit is wat we perfecte complementariteit noemen, het zit als gegoten.
Now, this is a very rare cancer, this BRD4-addicted cancer. And so we worked with samples of material that were collected by young pathologists at Brigham and Women's Hospital. And as we treated these cells with this molecule, we observed something really striking. The cancer cells -- small, round and rapidly dividing, grew these arms and extensions. They were changing shape. In effect, the cancer cell was forgetting it was cancer and becoming a normal cell.
Dit is een vrij zeldzame vorm van kanker, deze aan BRD4 verslaafde kankercellen. Daarom werkten we met materiaalmonsters, verzameld door jonge pathologen van het Brigham Vrouwenziekenhuis. Toen we deze cellen behandelden met dit molecuul, merkten we iets bijzonders op. De kankercellen, klein, rond en snel delend, kregen armpjes en uitstulpingen. Ze veranderden van vorm. Met als resultaat dat de kankercel was vergeten dat ze kanker was en zich ontwikkelde tot een normale cel.
This got us very excited. The next step would be to put this molecule into mice. The only problem was there's no mouse model of this rare cancer. And so at the time we were doing this research, I was caring for a 29-year-old firefighter from Connecticut who was very much at the end of life with this incurable cancer. This BRD4-addicted cancer was growing throughout his left lung. And he had a chest tube in that was draining little bits of debris. And every nursing shift, we would throw this material out. And so we approached this patient and asked if he would collaborate with us. Could we take this precious and rare cancerous material from this chest tube and drive it across town and put it into mice and try to do a clinical trial at a stage that with a prototype drug, well, that would be, of course, impossible and, rightly, illegal to do in humans. And he obliged us. At the Lurie Family Center for Animal Imaging, our colleague, Andrew Kung, grew this cancer successfully in mice without ever touching plastic.
Hier werden we heel enthousiast van. De volgende stap zou zijn om dit molecuul bij muizen in te brengen. Het enige probleem was dat er geen proefdiermodel van deze zeldzame vorm van kanker was. Ten tijde van ons onderzoek zorgde ik voor een 29-jarige brandweerman uit Connecticut die zijn levenseinde naderde met deze ongeneeslijke kanker. Deze aan BRD4 verslaafde kanker woekerde door zijn linker long. Hij had een drain in zijn borst voor de afvoer van vervuild lichaamsmateriaal. Tijdens elke verpleegkundige dienst werd die drain leeggemaakt. Daarom hebben wij deze patiënt benaderd met de vraag of hij ons wilde helpen. Of wij deze kostbare en zeldzame kankercellen uit zijn drain mochten gebruiken en ze aan de andere kant van de stad in muizen te stoppen om zo klinisch onderzoek te doen en ze bloot te stellen aan een prototype-geneesmiddel? Het zou namelijk onmogelijk en, terecht, illegaal zijn om dat in mensen te doen. Hij stemde ermee in. In het Lurie Family Centrum voor Medische Beeldvorming bij Dieren heeft mijn collega, Andrew Kung, met goed resultaat deze kanker in muizen laten groeien zonder ook maar het plastic te raken.
And you can see this PET scan of a mouse -- what we call a pet PET. The cancer is growing as this red, huge mass in the hind limb of this animal. And as we treat it with our compound, this addiction to sugar, this rapid growth, faded. And on the animal on the right, you see that the cancer was responding. We've completed, now, clinical trials in four mouse models of this disease. And every time, we see the same thing. The mice with this cancer that get the drug live, and the ones that don't rapidly perish.
Hier zie je de PET-scan van een muis, een "pet"-PET (pet=huisdier). De kanker groeit als een rode, grote massa in de achterpoot van dit dier. Als we dit behandelen met onze verbinding, dan zie je deze suikerverslaving, deze snelle groei, vervagen. In het dier aan de rechterzijde zie je dat de kanker reageert. We hebben klinisch onderzoek in 4 proefdiermodellen met deze aandoening afgerond. Telkens weer zien we hetzelfde. De muizen met deze kanker die het middel krijgen, blijven leven en diegene die het niet krijgen, sterven snel.
So we started to wonder, what would a drug company do at this point? Well, they probably would keep this a secret until they turn the prototype drug into an active pharmaceutical substance. So we did just the opposite. We published a paper that described this finding at the earliest prototype stage. We gave the world the chemical identity of this molecule, typically a secret in our discipline. We told people exactly how to make it. We gave them our email address, suggesting that if they write us, we'll send them a free molecule.
We vroegen ons daarom af: wat zou een farmaceutisch bedrijf op dit punt doen? Die zouden het geheim houden totdat ze dit geneesmiddel-prototype in een geregistreerd geneesmiddel hadden omgezet. Daarom deden wij het tegenovergestelde. We publiceerden de gegevens van dit onderzoek in de vroegste prototype-fase. We gaven de wereld de chemische identiteit van dit molecuul, normaal een goed bewaard geheim in ons vakgebied. We vertelden mensen precies hoe ze het konden maken. We gaven ze ons e-mailadres en suggereerden dat, als ze ons zouden schrijven, we ze een gratis molecuul toe zouden sturen.
(Laughter)
We zorgden ervoor
We basically tried to create the most competitive environment for our lab as possible. And this was, unfortunately, successful.
dat we de meest competitieve omgeving voor ons lab creërden. Helaas was dit erg succesvol. (Gelach)
(Laughter)
Want nadat we dit molecuul hadden gedeeld,
Because now, we've shared this molecule, just since December of last year, with 40 laboratories in the United States and 30 more in Europe -- many of them pharmaceutical companies, seeking now to enter this space, to target this rare cancer that, thankfully right now, is quite desirable to study in that industry. But the science that's coming back from all of these laboratories about the use of this molecule has provided us insights we might not have had on our own. Leukemia cells treated with this compound turn into normal white blood cells. Mice with multiple myeloma, an incurable malignancy of the bone marrow, respond dramatically to the treatment with this drug. You might know that fat has memory. I'll nicely demonstrate that for you.
pas sinds afgelopen december, met 40 laboratoria in Amerika en nog eens 30 in Europa, zijn er nu veel farmaceutische bedrijven die de arena willen betreden om deze zeldzame vorm van kanker aan te pakken, die, gelukkig, momenteel binnen de industrie een gewild onderzoeksonderwerp is. De resultaten die terugkomen van al deze laboratoria over het gebruik van dit molecuul hebben ons inzichten verschaft die we alleen waarschijnlijk nooit verkregen hadden. Leukemiecellen die behandeld zijn met dit middel veranderen in normale witte bloedlichaampjes. Muizen met multipel myeloom, een ongeneeslijke aandoening van het beenmerg, reageren boven verwachting op de behandeling met dit middel. Misschien weet je dat vet een geheugen heeft. Leuk om dit te kunnen demonstreren.
(Laughter)
Feitelijk voorkomt dit molecuul
In fact, this molecule prevents this adipocyte, this fat stem cell, from remembering how to make fat, such that mice on a high-fat diet, like the folks in my hometown of Chicago --
dat de adipocyte, deze vetstamcel, niet meer weet hoe ze vet moet maken, dusdanig dat muizen op een hoog calorisch dieet, zoals de mensen in mijn thuisstad Chicago,
(Laughter)
geen vervette lever krijgen,
fail to develop fatty liver, which is a major medical problem.
wat een groot medisch probleem is.
What this research taught us -- not just my lab, but our institute, and Harvard Medical School more generally -- is that we have unique resources in academia for drug discovery; that our center, which has tested perhaps more cancer molecules in a scientific way than any other, never made one of its own. For all the reasons you see listed here, we think there's a great opportunity for academic centers to participate in this earliest, conceptually tricky and creative discipline of prototype drug discovery.
Wat dit onderzoek heeft aangetoond, niet alleen in mijn lab, maar in ons instituut en Harvard Medical School in het algemeen, is dat we unieke middelen in de academische wereld hebben om geneesmiddelen te ontdekken. Ons centrum dat misschien meer kankercellen wetenschappelijk onderzocht heeft, dan enig ander centrum, had nooit een eigen molecule gemaakt. Om de hier genoemde redenen denken wij dat het een grote kans is voor academische centra om bij te dragen aan deze vroege, conceptueel lastige en creatieve discipline van onderzoek naar geneesmiddelen-prototypes.
So what next? We have this molecule, but it's not a pill yet. It's not orally bioavailable. We need to fix it so we can deliver it to our patients. And everyone in the lab, especially following the interaction with these patients, feels quite compelled to deliver a drug substance based on this molecule. It's here where I'd say that we could use your help and your insights, your collaborative participation. Unlike a drug company, we don't have a pipeline that we can deposit these molecules into. We don't have a team of salespeople and marketeers to tell us how to position this drug against the other. What we do have is the flexibility of an academic center to work with competent, motivated, enthusiastic, hopefully well-funded people to carry these molecules forward into the clinic while preserving our ability to share the prototype drug worldwide.
Wat is nu de volgende stap? We hebben dit molecuul, maar het is nog geen geneesmiddel. Het is nog niet oraal verkrijgbaar. We moeten het zo aanpassen, dat we het kunnen toedienen aan onze patiënten. Iedereen in ons lab, in het bijzonder door de interactie met deze patiënten, voelt zich genoodzaakt om een op dit molecuul gebaseerd geneesmiddel te ontwikkelen. Op dit punt vragen wij om jullie hulp en inzichten, jullie gezamenlijke deelname. In tegenstelling tot de farmaceutische industrie hebben wij geen reeds bestaande pijplijn waar deze moleculen in kunnen. We hebben geen marketing- en salesmedewerkers, die ons kunnen vertellen hoe we dit middel in de markt moeten zetten. Wat we wel hebben, is de flexibiliteit van de academische centra om te werken met competente, gemotiveerde, enthousiaste en hopelijk goed gefinancieerde mensen om verder te gaan met deze moleculen in een klinische setting en tegelijkertijd het vermogen te behouden om dit geneesmiddel-prototype met de wereld te delen.
This molecule will soon leave our benches and go into a small start-up company called Tensha Therapeutics. And, really, this is the fourth of these molecules to kind of "graduate" from our little pipeline of drug discovery, two of which -- a topical drug for lymphoma of the skin and an oral substance for the treatment of multiple myeloma -- will actually come to the bedside for the first clinical trial in July of this year -- for us, a major and exciting milestone. I want to leave you with just two ideas. The first is: if anything is unique about this research, it's less the science than the strategy. This, for us, was a social experiment -- an experiment in "What would happen if we were as open and honest at the earliest phase of discovery chemistry research as we could be?"
Dit molecuul zal weldra vanuit ons lab een klein startend bedrijf ingaan genaamd Tensha Therapeutics. Dit is het vierde van deze moleculen dat afzwaait uit onze kleine geneesmiddelenpijplijn, waarvan er twee - een uitwendig geneesmiddel voor huidkanker en een orale substantie voor de behandeling van multipel myeloom - het bed bereiken voor een fase één-onderzoek in juli van dit jaar. Voor ons een grote en spannende mijlpaal. Ik wil besluiten met slechts 2 ideeën. De eerste is: als er iets uniek is aan dit onderzoek, dan is het vooral de strategie en niet zozeer de wetenschap, aangezien dit voor ons een sociaal experiment was, een experiment in wat er zou gebeuren als je zo open en eerlijk mogelijk bent, in de vroegst mogelijke ontdekkingsfase van scheikundig onderzoek.
This string of letters and numbers and symbols and parentheses that can be texted, I suppose, or Twittered worldwide, is the chemical identity of our pro compound. It's the information that we most need from pharmaceutical companies, the information on how these early prototype drugs might work. Yet this information is largely a secret. And so we seek, really, to download from the amazing successes of the computer-science industry, two principles -- that of open source and that of crowdsourcing -- to quickly, responsibly accelerate the delivery of targeted therapeutics to patients with cancer.
Deze ketting van letters, cijfers, symbolen en haakjes die, naar ik aanneem, per sms of twitter de wereld kunnen rondgaan, is de chemische blauwdruk van onze basisverbinding. Dat is de informatie die we het hardst nodig hebben van de farmaceutische industrie, de informatie over hoe deze geneesmiddelen-prototypes mogelijk werken. Grotendeels is deze informatie nu geheim. Zo proberen wij van het uitzonderlijke succes van de computerindustrie 2 principes over te nemen: die van open source en die van crowdsourcing om snel en verantwoord de ontwikkeling van doelgerichte middelen te versnellen voor de behandeling van kankerpatiënten.
Now, the business model involves all of you. This research is funded by the public. It's funded by foundations. And one thing I've learned in Boston is that you people will do anything for cancer, and I love that. You bike across the state, you walk up and down the river.
Dit bedrijfsmodel raakt jullie allemaal. Dit onderzoek is gefinancierd door burgers. Het is gefinancierd door stichtingen. Als er iets is dat ik in Boston geleerd heb, is het dat men alles doet voor kanker, en daar hou ik van. Jullie fietsen van de ene naar de andere kant van de staat. Jullie lopen de rivier op en af.
(Laughter)
(Gelach)
I've never seen, really, anywhere, this unique support for cancer research. And so I want to thank you for your participation, your collaboration and most of all, for your confidence in our ideas.
Nergens anders heb ik zulke unieke steun gezien als voor kankeronderzoek. Daarom wil ik jullie bedanken voor jullie bijdrage, jullie samenwerking en bovenal voor jullie vertrouwen in onze ideeën. (Applaus)
(Applause)