I moved to Boston 10 years ago from Chicago, with an interest in cancer and in chemistry. You might know that chemistry is the science of making molecules or, to my taste, new drugs for cancer. And you might also know that, for science and medicine, Boston is a bit of a candy store. You can't roll a stop sign in Cambridge without hitting a graduate student. The bar is called the Miracle of Science. The billboards say "Lab Space Available."
Aš persikėliau iš Čikagos į Bostoną prieš 10 metų, besidomėdamas vėžiu ir chemija. Tikriausiai žinote, kad chemija yra molekulių kūrimo mokslas arba, kaip man patinka, naujų vaistų nuo vėžio. Jūs taip pat tikriausiai žinote, kad mokslui ir medicinai Bostonas lyg saldainių parduotuvė: Kembridže negali pravažiuoti "Stop" ženklo, neatsitrenkęs į studentą; dirba baras, vadinamas "Mokslo stebuklu"; afišų lentos skelbia - "Laisva laboratorija".
And it's fair to say that in these 10 years, we've witnessed absolutely the start of a scientific revolution -- that of genome medicine. We know more about the patients that enter our clinic now than ever before. And we're able, finally, to answer the question that's been so pressing for so many years: Why do I have cancer? This information is also pretty staggering. You might know that, so far, in just the dawn of this revolution, we know that there are perhaps 40,000 unique mutations affecting more than 10,000 genes, and that there are 500 of these genes that are bona-fide drivers, causes of cancer.
Ir būtų teisinga sakyti, kad per tuos 10 metų mes stebėjome pačią mokslo revoliucijos pradžią genų medicinos srityje. Dabar mes žinome daugiau apie pacientus, ateinančius į mūsų kliniką, nei kada nors anksčiau. Ir galiausiai mes galime atsakyti į klausimą, kankinusį mus tiek daug metų: kodėl aš sergu vėžiu? Ši informacija yra taip pat gana sukrečianti. Jums tikriausiai žinoma, kad kol kas, pačioje šios revoliucijos aušroje, mes žinome, kad yra galbūt 40 000 unikalių mutacijų, veikiančių daugiau kaip 10 000 genų ir kad 500 šių genų, yra tikrieji proceso vairuotojai - vėžio sukėlėjai.
Yet comparatively, we have about a dozen targeted medications. And this inadequacy of cancer medicine really hit home when my father was diagnosed with pancreatic cancer. We didn't fly him to Boston. We didn't sequence his genome. It's been known for decades what causes this malignancy. It's three proteins: ras, myc, p53. This is old information we've known since about the 80s, yet there's no medicine I can prescribe to a patient with this or any of the numerous solid tumors caused by these three ... Horsemen of the Apocalypse that is cancer. There's no ras, no myc, no p53 drug.
Tačiau palyginimui, mes turime apie tuziną tikslinių vaistų. Ir šis neatitikimas vėžio medicinoje iš tiesų skaudžiai smogė man, kai mano tėvui buvo diagnozuotas kasos vėžys. Mes nepervežėme jo į Bostoną. Mes neiššifravome jo genomo. Dešimtmečiais yra žinoma, kas sukelia šį piktybinį auglį. Tai trys baltymai - Ras, Myc ir p53. Tai sena informacija, mums žinoma nuo maždaug devinto dešimtmečio, tačiau nėra vaistų, kuriuos galėčiau išrašyti pacientams nuo šio ar daugelio kitų standžiųjų navikų, sukeltų šių trijų raitelių, valdančių apokalipsę - vėžį. Nėra vaistų nei nuo Ras, nei nuo Myc, nei nuo p53.
And you might fairly ask: Why is that? And the very unsatisfying yet scientific answer is: it's too hard. That for whatever reason, these three proteins have entered a space, in the language of our field, that's called the undruggable genome -- which is like calling a computer unsurfable or the Moon unwalkable. It's a horrible term of trade. But what it means is that we've failed to identify a greasy pocket in these proteins, into which we, like molecular locksmiths, can fashion an active, small, organic molecule or drug substance.
Ir jūs galite teisingai paklausti: kodėl taip yra? Ir štai labai nepatenkinantis, nors ir mokslinis, atsakymas - tai yra per sunku. Dėl kažkokių priežasčių šie trys baltymai pateko į mūsų srities leksikoną kaip "nepagydomas genomas"; tai tas pats, kas kompiuterį pavadinti neprogramuojamu, arba mėnulį nevaikščiojamu. Tai baisus profesinis terminas. Jis reiškia, kad mums nepavyksta tuose baltymuose nustatyti gličios kišenės, į kurią mes, kaip kokie molekuliniai šaltkalviai, galėtumėm įterpti aktyvią, mažą, organinę molekulę arba vaistus.
Now, as I was training in clinical medicine and hematology and oncology and stem-cell transplantation, what we had instead, cascading through the regulatory network at the FDA, were these substances: arsenic, thalidomide, and this chemical derivative of nitrogen mustard gas. And this is the 21st century. And so, I guess you'd say, dissatisfied with the performance and quality of these medicines, I went back to school, in chemistry, with the idea that perhaps by learning the trade of discovery chemistry and approaching it in the context of this brave new world of the open source, the crowd source, the collaborative network that we have access to within academia, that we might more quickly bring powerful and targeted therapies to our patients.
Tačiau dabar, kai aš mokiausi klinikinės medicinos, hematologijos ir onkologijos, ir kamieninių ląstelių transplantacijos, vietoj to mes turėjome JAV Maisto ir Vaistų Valdybos biurokratiniais tinklais keliaujančias chemines medžiagas - arseną, talidomidą ir cheminius junginius iš azoto iprito dujų. Ir tai yra dvidešimt pirmas amžius. Ir todėl, spėju, jūs pasakytumėt - nepatenkintas šių vaistų veikimu ir kokybe grįžau atgal į chemijos mokslus su idėja, kad galbūt mokydamiesi chemijos išradimų amato ir matydami jį kontekste šio drąsaus naujo pasaulio su atviru informacijos šaltiniu, masiniu šaltiniu, bendradarbiavimo tinklu, prieinamu mums akademinėje bendruomenėje mes galėtumėme daug greičiau suteikti stiprius ir tikslingus gydymus savo pacientams.
And so, please consider this a work in progress, but I'd like to tell you today a story about a very rare cancer called midline carcinoma, about the undruggable protein target that causes this cancer, called BRD4, and about a molecule developed at my lab at Dana-Farber Cancer Institute, called JQ1, which we affectionately named for Jun Qi, the chemist that made this molecule. Now, BRD4 is an interesting protein.
Taigi priimkite tai, kaip vykstantį procesą, o šiandien norėčiau jums papasakoti istoriją apie labai retą vėžio rūšį, vadinamą vidurinės linijos karcinoma, apie baltymą, vaistų nepasiekiamą baltymą, sukeliantį šį vėžį, vadinamą BRD4, ir apie molekulę, sukurtą mano laboratorijoje Dana Farber Vėžio institute, pavadintą JQ1, meiliai vadinamą Jun Qi chemiko, sukūrusio šią molekulę, garbei. BRD4 yra įdomus baltymas.
You might ask: with all the things cancer's trying to do to kill our patient, how does it remember it's cancer? When it winds up its genome, divides into two cells and unwinds again, why does it not turn into an eye, into a liver, as it has all the genes necessary to do this? It remembers that it's cancer. And the reason is that cancer, like every cell in the body, places little molecular bookmarks, little Post-it notes, that remind the cell, "I'm cancer; I should keep growing." And those Post-it notes involve this and other proteins of its class -- so-called bromodomains. So we developed an idea, a rationale, that perhaps if we made a molecule that prevented the Post-it note from sticking by entering into the little pocket at the base of this spinning protein, then maybe we could convince cancer cells, certainly those addicted to this BRD4 protein, that they're not cancer.
Jūs galite savęs paklausti, kaip vėžys, visokiausiais būdais bandydamas nužudyti mūsų pacientą, prisimena, kad jis yra vėžys? Kai ląstelės susuka savo genomą, kiekviena pasidalina į dvi ląsteles ir vėl jį išvynioja, kodėl jos nevirsta į akį, į kepenis, jei jos turi visus tam reikalingus genus? Jos prisimena, kad yra vėžys. Ir to priežastimi yra tai, kad vėžys, kaip ir kiekviena kūno ląstelė, padeda mažas molekulines žymes, mažus lipnius užrašų lapelius, kurie primena ląstelei: "Aš esu vėžys, aš turiu nesustodamas augti." Ir tie priminimo lapeliai yra susiję su šiuo ir kitais jo klasės baltymais, taip vadinamais bromodomeinais. Todėl mes išvystėme idėją, motyvuotą pagrindą manyti, kad galbūt, jei mes sukurtume molekulę, kuri neleistų priminimo lapeliui prikibti, įsiterpiant į tą mažą kišenę besisukančio baltymo pagrinde, tada galbūt mums pavyktų įtikinti vėžio ląsteles, būtent tas, priklausomas nuo BRD4 baltymo, kad jos nėra vėžys.
And so we started to work on this problem. We developed libraries of compounds and eventually arrived at this and similar substances called JQ1. Now, not being a drug company, we could do certain things, we had certain flexibilities, that I respect that a pharmaceutical industry doesn't have. We just started mailing it to our friends. I have a small lab. We thought we'd just send it to people and see how the molecule behaves. We sent it to Oxford, England, where a group of talented crystallographers provided this picture, which helped us understand exactly how this molecule is so potent for this protein target. It's what we call a perfect fit of shape complementarity, or hand in glove.
Ir taip mes pradėjome dirbti su šia užduotimi. Mes sudarėme junginių katalogus ir galiausiai sukūrėme šią ir panašias medžiagas, pavadintas JQ1. Nebūdami vaistų gamintoju, mes galėjome kai ką daryti, turėdami tam tikrą veiksmų laisvę, kurią aš gerbiu ir kurios farmacijos pramonė neturi. Mes tiesiog pradėjome siuntinėti tai mūsų draugams. Aš turiu maža laboratoriją. Mes galvojome tiesiog nusiųsti tai žmonėms ir pažiūrėti, kaip molekulė elgsis. Ir mes nusiuntėme tai į Oksfordą Anglijoje, kur grupė talentingų kristalografų pateikė šį vaizdą, padėjusį mums suprasti, kuo iš tiesų ši molekulė taip stipriai veikia šį baltymą. Tai yra tai, ką mes vadiname idealiu formos užpildymu arba ranka pirštinėje.
Now, this is a very rare cancer, this BRD4-addicted cancer. And so we worked with samples of material that were collected by young pathologists at Brigham and Women's Hospital. And as we treated these cells with this molecule, we observed something really striking. The cancer cells -- small, round and rapidly dividing, grew these arms and extensions. They were changing shape. In effect, the cancer cell was forgetting it was cancer and becoming a normal cell.
Taigi tai yra labai retas vėžys, nuo BRD4 priklausomas vėžys. Mes dirbome su medžiagos pavyzdžiais, surinktais jaunų patologų iš Brigham moterų ligoninės. Ir kai mes gydėme šias ląsteles su šia molekule, mes pastebėjome kai ką labai nepaprasto. Vėžio ląstelės - mažos, apvalios ir sparčiai besidauginančios- išaugino šias šakas ir pailgėjimus. Jos keitė formą. Faktiškai, vėžinė ląstelė užmiršo, kad ji buvo vėžinė, ir tapo normalia ląstele.
This got us very excited. The next step would be to put this molecule into mice. The only problem was there's no mouse model of this rare cancer. And so at the time we were doing this research, I was caring for a 29-year-old firefighter from Connecticut who was very much at the end of life with this incurable cancer. This BRD4-addicted cancer was growing throughout his left lung. And he had a chest tube in that was draining little bits of debris. And every nursing shift, we would throw this material out. And so we approached this patient and asked if he would collaborate with us. Could we take this precious and rare cancerous material from this chest tube and drive it across town and put it into mice and try to do a clinical trial at a stage that with a prototype drug, well, that would be, of course, impossible and, rightly, illegal to do in humans. And he obliged us. At the Lurie Family Center for Animal Imaging, our colleague, Andrew Kung, grew this cancer successfully in mice without ever touching plastic.
Tai mus labai pradžiugino. Kitas žingsnis buvo įterpti šias molekules į peles. Vienintelė problema - nebuvo pelės modelio šiam retam vėžiui. Ir tuo metu, kai mes vykdėme šį tyrimą, aš prižiūrėjau 29 metų amžiaus gaisrininką iš Konektikuto, kuris buvo prie pat gyvenimo pabaigos dėl šio nepagydomo vėžio. Šis nuo BRD4 priklausomas vėžys augo jo kairiame plautyje, todėl jis turėjo krūtinėje vamzdelį, išleidžiantį mažus gabalėlius atliekų. Kiekvieną slaugos pamainą mes išmesdavome šias medžiagas. Taigi mes kreipėmės į šį pacientą ir paklausėme, ar jis nebendradarbiautų su mumis. Ar mes negalėtumėme paimti šią brangią ir retą vėžinę medžiagą iš vamzdelio jo krūtinėje, nugabenti ją į kitą miesto pusę, įterpti ją į peles, pabandyti atlikti klinikinį bandymą ir parengti vaisto prototipą. Tiesa, būtų neįmanoma ir, teisingiau, nelegalu atlikti tai su žmonėmis. Ir jis mums leido. Lurie šeimos centre gyvūnų vaizdiniam tyrimui mano kolega Andrew Kung sėkmingai užaugino šį vėžį pelėse visai nepaliesdamas plastmasės.
And you can see this PET scan of a mouse -- what we call a pet PET. The cancer is growing as this red, huge mass in the hind limb of this animal. And as we treat it with our compound, this addiction to sugar, this rapid growth, faded. And on the animal on the right, you see that the cancer was responding. We've completed, now, clinical trials in four mouse models of this disease. And every time, we see the same thing. The mice with this cancer that get the drug live, and the ones that don't rapidly perish.
Ir jūs matote šią pelės PET nuotrauką, kurią mes vadiname "gyvūnėlis PET". Vėžys auga kaip ši raudona didelė masė užpakalinėje šio gyvūno kojoje. Ir kai mes gydome jį su savo junginiu, ši priklausomybė nuo cukraus, šis greitas augimas pamažu sulėtėjo. Ir gyvūno dešinėje jūs matote, kad vėžys sureagavo. Mes jau užbaigėme klinikinius bandymus su keturiomis pelėmis - šios ligos modeliais. Ir kiekvieną kartą mes matome tą patį - pelės su vėžiu, gaunančios vaistą, gyvena, o tos, kurios negauna, nudvėsia.
So we started to wonder, what would a drug company do at this point? Well, they probably would keep this a secret until they turn the prototype drug into an active pharmaceutical substance. So we did just the opposite. We published a paper that described this finding at the earliest prototype stage. We gave the world the chemical identity of this molecule, typically a secret in our discipline. We told people exactly how to make it. We gave them our email address, suggesting that if they write us, we'll send them a free molecule.
Mes pradėjome domėtis, ką farmacinės įmonės dabar darytų? Jos, greičiausiai, tai laikytų paslaptyje, kol vaisto prototipo nepaverstų į aktyvią vaistinę medžiagą. O mes padarėme kaip tik priešingai. Mes išspausdinome straipsnį, aprašantį šį atradimą anksčiausioje prototipo stadijoje. Mes pateikėme pasauliui šios molekulės cheminę tapatybę, paprastai laikomą paslaptimi mūsų srityje. Mes tiksliai papasakojome žmonėms, kaip ją pagaminti. Mes davėme jiems savo elektroninio pašto adresą, pakišdami mintį, kad jei jie parašys mums, mes išsiųsime nemokamą molekulę.
(Laughter)
Iš esmės, mes pabandėme sukurti
We basically tried to create the most competitive environment for our lab as possible. And this was, unfortunately, successful.
kiek įmanoma labiausiai konkurencingą aplinką savo laboratorijai. Ir tai, nelaimei, pavyko. (Juokas)
(Laughter)
Ir dabar, kai dalinomės šia molekule
Because now, we've shared this molecule, just since December of last year, with 40 laboratories in the United States and 30 more in Europe -- many of them pharmaceutical companies, seeking now to enter this space, to target this rare cancer that, thankfully right now, is quite desirable to study in that industry. But the science that's coming back from all of these laboratories about the use of this molecule has provided us insights we might not have had on our own. Leukemia cells treated with this compound turn into normal white blood cells. Mice with multiple myeloma, an incurable malignancy of the bone marrow, respond dramatically to the treatment with this drug. You might know that fat has memory. I'll nicely demonstrate that for you.
nuo praėjusių metų gruodžio su 40 laboratorijų Jungtinėse Amerikos Valstijose ir dar 30 Europoje - daugelis iš jų priklauso farmacinėms įmonėms, dabar siekiančioms patekti į šią erdvę, nusitaikyti į šį retą vėžį, kurį, laimei, dabar norima tyrinėti šioje pramonėje. Tačiau mokslinių tyrimų rezultatai, pasiekiantys mus iš visų šių laboratorijų apie šios molekulės panaudojimą, suteikė mums įžvalgų, kurių patys mes galėjome ir neturėti. Leukemijos ląstelės, gydytos su šiuo junginiu, virto į normalius baltuosius kraujo kūnelius. Pelės su mieloma, nepagydomu kaulų čiulpų susirgimu, sureagavo dramatiškai į gydymą šiuo vaistu. Jūs tikriausiai žinote, kad riebalai turi atmintį. Puiku, kad galiu tai pademonstruoti jums.
(Laughter)
Ir iš tikrųjų, ši molekulė
In fact, this molecule prevents this adipocyte, this fat stem cell, from remembering how to make fat, such that mice on a high-fat diet, like the folks in my hometown of Chicago --
neleidžia nutukimui, riebalų kamieninei ląstelei, prisiminti, kaip pagaminti riebalus, todėl pelėms, kurios šeriamos labai riebiu maistu, kaip ir mano tėvynainiai Čikagoje,
(Laughter)
riebalai nesikaupia ant kepenų,
fail to develop fatty liver, which is a major medical problem.
kas yra didžiulė medicininė problema.
What this research taught us -- not just my lab, but our institute, and Harvard Medical School more generally -- is that we have unique resources in academia for drug discovery; that our center, which has tested perhaps more cancer molecules in a scientific way than any other, never made one of its own. For all the reasons you see listed here, we think there's a great opportunity for academic centers to participate in this earliest, conceptually tricky and creative discipline of prototype drug discovery.
Ko šis tyrimas išmokė mus, ne tik mano laboratoriją, bet ir mūsų institutą ir Harvardo Medicinos mokyklą apskritai, yra tai, kad akademinėje bendruomenėje turime unikalių resursų vaistų atradimams; kad mūsų centras moksliškai ištyrė, tikriausiai, daugiau vėžio molekulių, nei kuris kitas, niekada neatlikęs nė vieno tyrimo savarankiškai. Dėl visų priežasčių, kurias matote čia išvardintas, mes manome, kad akademiniai centrai turi puikią galimybę dalyvauti ankstyviausioje, konceptualiai painioje ir kūrybingoje prototipinių vaistų atradimo stadijoje.
So what next? We have this molecule, but it's not a pill yet. It's not orally bioavailable. We need to fix it so we can deliver it to our patients. And everyone in the lab, especially following the interaction with these patients, feels quite compelled to deliver a drug substance based on this molecule. It's here where I'd say that we could use your help and your insights, your collaborative participation. Unlike a drug company, we don't have a pipeline that we can deposit these molecules into. We don't have a team of salespeople and marketeers to tell us how to position this drug against the other. What we do have is the flexibility of an academic center to work with competent, motivated, enthusiastic, hopefully well-funded people to carry these molecules forward into the clinic while preserving our ability to share the prototype drug worldwide.
Taigi kas toliau? Mes turime šią molekulę, bet tai dar ne piliulė. Jos negalima išgerti. Mums reikia tai sutvarkyti, kad galėtumėme pateikti ją savo pacientams. Ir kiekvienas laboratorijoje, ypatingai po bendravimo su pacientais, jaučiasi turį pateikti vaistą, šios molekulės pagrindu. Būtent čia aš turiu pasakyti, kad mes galėtumėme pasinaudoti jūsų pagalba ir įžvalgomis, jūsų dalyvavimu bendradarbiaujant. Priešingai nei farmacinė įmonė, mes neturime gamybinės linijos, į kurią galėtumėme įvesti šias molekules. Mes neturime pardavimų ir rinkodaros komandos, kuri galėtų pasakyti mums, kaip pateikti šį vaistą kitų atžvilgiu. Ką mes tikrai turime, tai akademinio centro lankstumą dirbti su kompetentingais, motyvuotais, entuziastingais, tikiuosi, gerai finansuojamais žmonėmis, pateikiant šias molekules klinikai, tuo pačiu išsaugant mūsų gebėjimą dalintis vaistų prototipu su visu pasauliu.
This molecule will soon leave our benches and go into a small start-up company called Tensha Therapeutics. And, really, this is the fourth of these molecules to kind of "graduate" from our little pipeline of drug discovery, two of which -- a topical drug for lymphoma of the skin and an oral substance for the treatment of multiple myeloma -- will actually come to the bedside for the first clinical trial in July of this year -- for us, a major and exciting milestone. I want to leave you with just two ideas. The first is: if anything is unique about this research, it's less the science than the strategy. This, for us, was a social experiment -- an experiment in "What would happen if we were as open and honest at the earliest phase of discovery chemistry research as we could be?"
Ši molekulė greitai paliks mūsų suolus ir pateks į mažą startinę bendrovę, vadinamą Tensha Therapeutics. Iš tikrųjų tai yra ketvirta iš šių molekulių, išleistų iš mūsų nedidelės vaistų išradimo linijos, (dvi iš kurių - žymus vaistas nuo odos limfomos, geriamas mielomos gydymo preparatas) kuri pasieks paskutinę stadiją sulig pirmu klinikiniu bandymu šių metų liepą. Mums tai - esminė ir jaudinanti riba. Aš norėčiau palikti jus tik su dviem idėjomis. Pirma, jei kas nors yra unikalaus šiame tyrime, tai yra mažiau mokslas nei strategija - tai buvo mums socialiniu eksperimentu, atskleidžiančiu, kas atsitiktų, jei mes būtume atviri ir sąžiningi ankstyviausioje cheminių tyrimų atradimų stadijoje, kiek tik galima.
This string of letters and numbers and symbols and parentheses that can be texted, I suppose, or Twittered worldwide, is the chemical identity of our pro compound. It's the information that we most need from pharmaceutical companies, the information on how these early prototype drugs might work. Yet this information is largely a secret. And so we seek, really, to download from the amazing successes of the computer-science industry, two principles -- that of open source and that of crowdsourcing -- to quickly, responsibly accelerate the delivery of targeted therapeutics to patients with cancer.
Ši raidžių ir skaičių, simbolių ir skliaustų seka, kuri, mano manymu, gali būti išsiuntinėta ar išplatinta per Twitter po visą pasaulį, yra mūsų medicininio junginio cheminė tapatybė. Informacija, kurios mums labiausiai reikia iš farmacijos įmonių, yra informacija, kaip šie ankstyvi prototipiniai vaistai gali veikti. Tačiau ši informacija beveik visada yra paslaptis. Taigi mes iš tiesų siekiame perimti iš nuostabaus pasisekimo kompiuterinio mokslo pramonėje du principus: atvirojo kodo ir dalijimusi užduotimis su grupe žmonių, siekiant greitai, atsakingai paspartinti tikslinių terapijų pateikimą pacientams, sergantiems vėžiu.
Now, the business model involves all of you. This research is funded by the public. It's funded by foundations. And one thing I've learned in Boston is that you people will do anything for cancer, and I love that. You bike across the state, you walk up and down the river.
Verslo modelis įtraukia jus visus. Šis tyrimas yra finansuojamas visuomenės. Jis finansuojamas fondų. Ir vienas dalykas, kurio aš išmokau Bostone, yra tai, kad jūs, žmonės, dėl gydimo nuo vėžio padarysite viską ... ir man tai patinka. Jūs važinėjate per visą valstiją. Jūs vaikštot aukštyn žemyn upe.
(Laughter)
(Juokas)
I've never seen, really, anywhere, this unique support for cancer research. And so I want to thank you for your participation, your collaboration and most of all, for your confidence in our ideas.
Aš iš tiesų nemačiau niekur tokios unikalios paramos vėžio tyrimams. Taigi aš noriu padėkoti jums už jūsų dalyvavimą, jūsų bendradarbiavimą ir, visų labiausiai, už jūsų pasitikėjimą mūsų idėjomis. (Plojimai)
(Applause)