I moved to Boston 10 years ago from Chicago, with an interest in cancer and in chemistry. You might know that chemistry is the science of making molecules or, to my taste, new drugs for cancer. And you might also know that, for science and medicine, Boston is a bit of a candy store. You can't roll a stop sign in Cambridge without hitting a graduate student. The bar is called the Miracle of Science. The billboards say "Lab Space Available."
Mi sono trasferito a Boston 10 anni fa, da Chicago, con un interesse per il cancro e la chimica. Forse sapete che la chimica è la scienza del creare molecole -- o per i miei gusti, nuovi farmaci contro il cancro. Forse sapete anche che, per la scienza e la medicina, Boston è il paese dei balocchi. Non potete saltare uno stop a Cambridge senza investire uno specializzando. Il bar si chiama: "il Miracolo della Scienza". I tabelloni recitano: "Spazio disponibile per laboratorio".
And it's fair to say that in these 10 years, we've witnessed absolutely the start of a scientific revolution -- that of genome medicine. We know more about the patients that enter our clinic now than ever before. And we're able, finally, to answer the question that's been so pressing for so many years: Why do I have cancer? This information is also pretty staggering. You might know that, so far, in just the dawn of this revolution, we know that there are perhaps 40,000 unique mutations affecting more than 10,000 genes, and that there are 500 of these genes that are bona-fide drivers, causes of cancer.
E' giusto dire che, in questi 10 anni, abbiamo vissuto solo l'inizio di una rivoluzione scientifica -- quella della medicina genomica. Ora sappiamo molte più cose sui pazienti che entrano nella nostra clinica. Siamo in grado, finalmente, di rispondere al quesito che è stato pressante per così tanti anni: perché ho il cancro? Questa informazione è sbalorditiva. Forse sapete che, finora, in quella che è solo l'alba di questa rivoluzione, ci sono forse 40.000 mutazioni specifiche che influiscono su più di 10.000 geni e che 500 di questi geni sono autentiche cause del cancro.
Yet comparatively, we have about a dozen targeted medications. And this inadequacy of cancer medicine really hit home when my father was diagnosed with pancreatic cancer. We didn't fly him to Boston. We didn't sequence his genome. It's been known for decades what causes this malignancy. It's three proteins: ras, myc, p53. This is old information we've known since about the 80s, yet there's no medicine I can prescribe to a patient with this or any of the numerous solid tumors caused by these three ... Horsemen of the Apocalypse that is cancer. There's no ras, no myc, no p53 drug.
Eppure abbiamo solamente una dozzina di farmaci a disposizione. Questa carenza della medicina contro il cancro mi colpì profondamente quando a mio padre fu diagnosticato un cancro al pancreas. Non lo abbiamo portato a Boston. Non abbiamo analizzato il suo genoma. Si conoscono da decenni le cause di questo tumore maligno. Sono tre proteine -- Ras, MIC e P53. Queste sono vecchie informazioni che abbiamo sin dagli anni '80, tuttavia non esiste ancora una cura che io possa prescrivere a un paziente con questo o un altro dei numerosi tumori solidi causati da questi tre cavalieri dell'apocalisse che è il cancro. Non c'è alcun farmaco per il Ras, il MIC e il P53.
And you might fairly ask: Why is that? And the very unsatisfying yet scientific answer is: it's too hard. That for whatever reason, these three proteins have entered a space, in the language of our field, that's called the undruggable genome -- which is like calling a computer unsurfable or the Moon unwalkable. It's a horrible term of trade. But what it means is that we've failed to identify a greasy pocket in these proteins, into which we, like molecular locksmiths, can fashion an active, small, organic molecule or drug substance.
Potreste giustamente chiedervi: perché? E la risposta altamente insoddisfacente, però scientifica, è che è troppo difficile. Per qualsiasi ragione, queste tre proteine sono state classificate nel nostro campo come il genoma "undruggable" (incurabile) -- che è come dire, il computer senza accesso a internet o la luna senza astronauti. E' un termine orribile nel gergo medico. Però ciò significa che non siamo in grado di identificare uno spazio in queste proteine, in cui inserire, come fabbri molecolari, una piccola e attiva molecola organica che è il farmaco.
Now, as I was training in clinical medicine and hematology and oncology and stem-cell transplantation, what we had instead, cascading through the regulatory network at the FDA, were these substances: arsenic, thalidomide, and this chemical derivative of nitrogen mustard gas. And this is the 21st century. And so, I guess you'd say, dissatisfied with the performance and quality of these medicines, I went back to school, in chemistry, with the idea that perhaps by learning the trade of discovery chemistry and approaching it in the context of this brave new world of the open source, the crowd source, the collaborative network that we have access to within academia, that we might more quickly bring powerful and targeted therapies to our patients.
Mentre facevo un training in medicina clinica, ematologia, oncologia e trapianti di cellule staminali, ciò che invece avevamo a disposizione, superando la rete di regolamentazione dell'FDA (Agenzia per gli Alimenti e i Medicinali), erano queste sostanze: arsenico, talidomide e un derivato chimico delle mostarde azotate. E siamo nel 21° secolo. Insoddisfatto quindi dalle prestazioni e dalla qualità di questi farmaci, sono tornato alla facoltà di chimica con l'idea che forse imparando come viene fatta la ricerca farmaceutica e avvicinandoci ad essa nel contesto innovativo dell'open-source, del crowd-source (sviluppo collaborativo), della rete collaborativa a cui abbiamo accesso all'interno dell'accademia, potremo più velocemente sviluppare potenti terapie specifiche per i nostri pazienti.
And so, please consider this a work in progress, but I'd like to tell you today a story about a very rare cancer called midline carcinoma, about the undruggable protein target that causes this cancer, called BRD4, and about a molecule developed at my lab at Dana-Farber Cancer Institute, called JQ1, which we affectionately named for Jun Qi, the chemist that made this molecule. Now, BRD4 is an interesting protein.
Per favore, considerate questo come un lavoro in corso, vorrei però raccontarvi oggi la storia di un cancro molto raro chiamato carcinoma della linea mediana, della proteina bersaglio, la proteina "undruggable" che causa questo cancro, chiamata BRD4, e di una molecola, sviluppata nel mio laboratorio all'istituto sul cancro Dana Farber, chiamata JQ1, in segno di affetto per Jun Qi, il chimico che ha sintetizzato questa molecola. La BRD4 è una proteina interessante.
You might ask: with all the things cancer's trying to do to kill our patient, how does it remember it's cancer? When it winds up its genome, divides into two cells and unwinds again, why does it not turn into an eye, into a liver, as it has all the genes necessary to do this? It remembers that it's cancer. And the reason is that cancer, like every cell in the body, places little molecular bookmarks, little Post-it notes, that remind the cell, "I'm cancer; I should keep growing." And those Post-it notes involve this and other proteins of its class -- so-called bromodomains. So we developed an idea, a rationale, that perhaps if we made a molecule that prevented the Post-it note from sticking by entering into the little pocket at the base of this spinning protein, then maybe we could convince cancer cells, certainly those addicted to this BRD4 protein, that they're not cancer.
Forse vi chiederete: con tutte le cose che il cancro tenta di fare per uccidere il nostro paziente, come si ricorda di essere un cancro? Quando dispiega il suo genoma e lo ritrae nuovamente quando si divide in due cellule, perché non si trasforma in un occhio o in un fegato, avendo tutti i geni necessari per farlo? Si ricorda di essere cancro. La ragione è che il cancro, come tutte le cellule del corpo, piazza piccoli segnalibri molecolari, simili alle etichette adesive post-it, che ricordano alla cellula: "Sono un cancro, devo continuare a crescere." E questi post-it coinvolgono questa e altre proteine della sua classe -- le cosiddette bromo domain. Abbiamo quindi sviluppato questa ipotesi: se avessimo fatto una molecola in grado di prevenire l'attaccamento dei segnalibri, entrando nella piccola tasca alla base di questa proteina girevole, avremmo allora potuto convincere le cellule cancerogene, sicuramente quelle dipendenti da questa proteina BRD4, di non essere un cancro.
And so we started to work on this problem. We developed libraries of compounds and eventually arrived at this and similar substances called JQ1. Now, not being a drug company, we could do certain things, we had certain flexibilities, that I respect that a pharmaceutical industry doesn't have. We just started mailing it to our friends. I have a small lab. We thought we'd just send it to people and see how the molecule behaves. We sent it to Oxford, England, where a group of talented crystallographers provided this picture, which helped us understand exactly how this molecule is so potent for this protein target. It's what we call a perfect fit of shape complementarity, or hand in glove.
Abbiamo quindi iniziato a lavorare sul problema. Abbiamo sviluppato librerie di composti e siamo infine arrivati a questa e simili sostanze chiamate JQ1. Non essendo una casa farmaceutica possiamo fare diverse cose, abbiamo una certa flessibilità che l'industria farmaceutica non ha. Abbiamo iniziato a spedirla via mail ai nostri amici. Ho un laboratorio piccolo. Abbiamo pensato di spedirla ad altre persone per vedere come si comporta. E l'abbiamo spedita in Inghilterra, a Oxford, dove un gruppo di talentuosi cristallografi ha generato questa immagine che ci ha aiutato a capire esattamente perché questa molecola è così efficace sulla proteina bersaglio. E' ciò che noi chiamiamo un accoppiamento perfetto, come una mano in un guanto.
Now, this is a very rare cancer, this BRD4-addicted cancer. And so we worked with samples of material that were collected by young pathologists at Brigham and Women's Hospital. And as we treated these cells with this molecule, we observed something really striking. The cancer cells -- small, round and rapidly dividing, grew these arms and extensions. They were changing shape. In effect, the cancer cell was forgetting it was cancer and becoming a normal cell.
Ora, questo è un tumore molto raro, questo cancro legato al BRD4. Abbiamo quindi iniziato a lavorare con campioni di materiale ottenuti da giovani patologi all'ospedale Brigham Women. Trattando queste cellule con la nostra molecola, abbiamo scoperto qualcosa di veramente sorprendente. Le cellule tumorali, piccole, rotonde e in rapida divisione, hanno sviluppato braccia ed estensioni. Stavano cambiando forma. In effetti, la cellula tumorale si stava dimenticando di essere cancerogena e stava diventando una normale cellula.
This got us very excited. The next step would be to put this molecule into mice. The only problem was there's no mouse model of this rare cancer. And so at the time we were doing this research, I was caring for a 29-year-old firefighter from Connecticut who was very much at the end of life with this incurable cancer. This BRD4-addicted cancer was growing throughout his left lung. And he had a chest tube in that was draining little bits of debris. And every nursing shift, we would throw this material out. And so we approached this patient and asked if he would collaborate with us. Could we take this precious and rare cancerous material from this chest tube and drive it across town and put it into mice and try to do a clinical trial at a stage that with a prototype drug, well, that would be, of course, impossible and, rightly, illegal to do in humans. And he obliged us. At the Lurie Family Center for Animal Imaging, our colleague, Andrew Kung, grew this cancer successfully in mice without ever touching plastic.
Questo ci ha entusiasmati molto. Il passo successivo sarebbe stato mettere questa molecola nei topi. L'unico problema era che non esisteva alcun modello di cavie per questo tumore raro. Nel periodo in cui stavamo facendo questa ricerca, avevo in cura un pompiere 29enne del Connecticut che era vicino alla fine della propria vita con questo cancro incurabile. Questo tumore dipendente dal BRD4 si stava espandendo nel suo polmone sinistro ed era presente un tubo di drenaggio da cui fuoriuscivano piccoli frammenti. Avremmo buttato via questo materiale a ogni cambio delle infermiere. Così ci siamo avvicinati a questo paziente chiedendo se volesse collaborare con noi. Possiamo prendere questo raro e prezioso materiale cancerogeno dal tubo di drenaggio, trasportarlo dall'altra parte della città, metterlo nelle cavie e provare a fare un trial clinico e una stadiazione con un farmaco sperimentale? Sarebbe stato impossibile e giustamente illegale farlo sugli esseri umani. E lui ci obbligò. Al centro Lurie Family per l'imaging sugli animali, un mio collega, Andrew Kung, ha sviluppato con successo questo cancro sui topi senza mai toccare alcun materiale da laboratorio.
And you can see this PET scan of a mouse -- what we call a pet PET. The cancer is growing as this red, huge mass in the hind limb of this animal. And as we treat it with our compound, this addiction to sugar, this rapid growth, faded. And on the animal on the right, you see that the cancer was responding. We've completed, now, clinical trials in four mouse models of this disease. And every time, we see the same thing. The mice with this cancer that get the drug live, and the ones that don't rapidly perish.
Qui si può vedere la PET (Tomografia a Emissione di Positroni) di un topo. Il cancro si sta sviluppando sotto forma di questa enorme massa rossa nell'arto posteriore dell'animale. Quando lo trattiamo col nostro composto, questa aggiunta allo zucchero, quella rapida crescita recede. Sull'animale a destra potete vedere che il cancro stava reagendo. Abbiamo ad oggi completato gli studi clinici in quattro modelli di cavie per questa malattia. E ogni volta, osserviamo la stessa cosa. I topi con questo cancro che ottengono il farmaco vivono, mentre gli altri muoiono rapidamente.
So we started to wonder, what would a drug company do at this point? Well, they probably would keep this a secret until they turn the prototype drug into an active pharmaceutical substance. So we did just the opposite. We published a paper that described this finding at the earliest prototype stage. We gave the world the chemical identity of this molecule, typically a secret in our discipline. We told people exactly how to make it. We gave them our email address, suggesting that if they write us, we'll send them a free molecule.
Abbiamo così iniziato a chiederci: cosa farebbe una casa farmaceutica a questo punto? Beh, probabilmente lo terrebbe segreto fino a che non riuscisse a trasformare questo prototipo in un principio attivo farmaceutico. E così noi abbiamo fatto esattamente il contrario. Abbiamo fatto una pubblicazione che descrive questa scoperta al suo primissimo stadio di sviluppo. Abbiamo dato al mondo l'identità chimica di questa molecola, tipicamente un segreto nella nostra disciplina. Abbiamo detto alle persone esattamente come farlo. Abbiamo dato loro il nostro indirizzo e-mail, suggerendo che, se ci avessero scritto, avremmo inviato loro una molecola gratis.
(Laughter)
In pratica abbiamo cercato di creare
We basically tried to create the most competitive environment for our lab as possible. And this was, unfortunately, successful.
l'ambiente più competitivo possibile per il nostro laboratorio. E questo è stato, purtroppo, un successo. (Risate)
(Laughter)
Perché ora, da quando abbiamo condiviso questa molecola,
Because now, we've shared this molecule, just since December of last year, with 40 laboratories in the United States and 30 more in Europe -- many of them pharmaceutical companies, seeking now to enter this space, to target this rare cancer that, thankfully right now, is quite desirable to study in that industry. But the science that's coming back from all of these laboratories about the use of this molecule has provided us insights we might not have had on our own. Leukemia cells treated with this compound turn into normal white blood cells. Mice with multiple myeloma, an incurable malignancy of the bone marrow, respond dramatically to the treatment with this drug. You might know that fat has memory. I'll nicely demonstrate that for you.
solo dal dicembre dello scorso anno, con 40 laboratori negli Stati Uniti e altri 30 in Europa -- molte aziende farmaceutiche cercano ora di entrare in questo spazio, di indirizzarsi verso questo tipo di tumore raro che, per fortuna, ora è un attraente oggetto di studio in quell'industria. Ma la scienza che sta tornando da tutti questi laboratori circa l'uso di questa molecola ci ha fornito indicazioni che non avremmo potuto ottenere da soli. Le cellule leucemiche trattate con questo composto si trasformano in normali globuli bianchi. I topi affetti da mieloma multiplo, un tumore maligno incurabile del midollo osseo, rispondono in modo sorprendente al trattamento con questo farmaco. Forse sapete che il grasso ha memoria. Bello essere in grado di dimostrarlo per voi.
(Laughter)
E infatti, questa molecola
In fact, this molecule prevents this adipocyte, this fat stem cell, from remembering how to make fat, such that mice on a high-fat diet, like the folks in my hometown of Chicago --
impedisce a queste cellule staminali adipose di ricordare come produrre grasso al punto che i topi, con una dieta ricca di grassi, come la gente della mia città natale, Chicago,
(Laughter)
non sviluppano il fegato grasso
fail to develop fatty liver, which is a major medical problem.
che è un grave problema medico.
What this research taught us -- not just my lab, but our institute, and Harvard Medical School more generally -- is that we have unique resources in academia for drug discovery; that our center, which has tested perhaps more cancer molecules in a scientific way than any other, never made one of its own. For all the reasons you see listed here, we think there's a great opportunity for academic centers to participate in this earliest, conceptually tricky and creative discipline of prototype drug discovery.
Ciò che questa ricerca ci ha insegnato -- non solo al mio laboratorio, ma al nostro istituto, e più in generale alla Harvard Medical School -- è che abbiamo risorse uniche nel mondo accademico per la ricerca farmaceutica -- che il nostro centro testando le molecole del cancro in modo forse più scientifico di ogni altro, non ne ha mai creata una per conto suo. Per tutte le ragioni che vedete qui elencate, riteniamo che ci sia una grande opportunità per i centri accademici di partecipare allo stadio iniziale di questa concettualmente intrigante e creativa disciplina della ricerca farmaceutica.
So what next? We have this molecule, but it's not a pill yet. It's not orally bioavailable. We need to fix it so we can deliver it to our patients. And everyone in the lab, especially following the interaction with these patients, feels quite compelled to deliver a drug substance based on this molecule. It's here where I'd say that we could use your help and your insights, your collaborative participation. Unlike a drug company, we don't have a pipeline that we can deposit these molecules into. We don't have a team of salespeople and marketeers to tell us how to position this drug against the other. What we do have is the flexibility of an academic center to work with competent, motivated, enthusiastic, hopefully well-funded people to carry these molecules forward into the clinic while preserving our ability to share the prototype drug worldwide.
Quindi, qual è il passo successivo? Abbiamo questa molecola, ma non è ancora una pillola. Non è disponibile per via orale. Abbiamo bisogno di sistemarla, in modo da poterla offrire ai nostri pazienti. E tutti nel laboratorio, soprattutto dopo l'interazione con questi pazienti, si sentono obbligati a fornire un farmaco sulla base di questa molecola. Qui devo dire che potremo usare il vostro aiuto e le vostre idee, la vostra collaborazione. Contrariamente a una compagnia farmaceutica, non abbiamo una pipeline in cui depositare queste molecole. Non abbiamo un gruppo di venditori e di operatori di marketing che può dirci come posizionare questo farmaco contro un altro. Ciò che abbiamo è la flessibilità di un centro accademico per lavorare con persone competenti, motivate, entusiaste e, si spera, gruppi di ricerca ben finanziati per portare avanti queste molecole in ambito clinico, pur conservando la nostra capacità di condividere il prototipo con il mondo intero.
This molecule will soon leave our benches and go into a small start-up company called Tensha Therapeutics. And, really, this is the fourth of these molecules to kind of "graduate" from our little pipeline of drug discovery, two of which -- a topical drug for lymphoma of the skin and an oral substance for the treatment of multiple myeloma -- will actually come to the bedside for the first clinical trial in July of this year -- for us, a major and exciting milestone. I want to leave you with just two ideas. The first is: if anything is unique about this research, it's less the science than the strategy. This, for us, was a social experiment -- an experiment in "What would happen if we were as open and honest at the earliest phase of discovery chemistry research as we could be?"
Questa molecola lascerà presto il nostro laboratorio ed andrà in una piccola compagnia di nome Tensha Therapeutics. E veramente questa è la quarta delle molecole che in un certo senso verrà promossa nel nostro processo di scoperta dei farmaci, due delle quali -- un farmaco topico per il linfoma della pelle, una sostanza orale per il trattamento del mieloma multiplo -- sarà presto disponibile per il primo studio clinico a luglio di quest'anno. Per noi, una tappa importante ed emozionante. Voglio lasciarvi con solo due idee. La prima è che se c'è qualcosa di unico in questa ricerca, è più la strategia che la scienza -- perché questo per noi è stato un esperimento sociale, un esperimento di ciò che sarebbe accaduto se fossimo stati il più aperti e onesti possibile in questa prima fase della ricerca.
This string of letters and numbers and symbols and parentheses that can be texted, I suppose, or Twittered worldwide, is the chemical identity of our pro compound. It's the information that we most need from pharmaceutical companies, the information on how these early prototype drugs might work. Yet this information is largely a secret. And so we seek, really, to download from the amazing successes of the computer-science industry, two principles -- that of open source and that of crowdsourcing -- to quickly, responsibly accelerate the delivery of targeted therapeutics to patients with cancer.
Questa stringa di lettere, numeri, simboli e parentesi, che suppongo possa essere spedita via SMS, o via Twitter in tutto il mondo, è l'identità chimica del nostro composto. E' l'informazione di cui abbiamo più bisogno dalle compagnie farmaceutiche, le informazioni su come questi prototipi potrebbero funzionare. Tuttavia queste informazioni sono in gran parte un segreto. Così noi vogliamo veramente ricavare dai successi incredibili dell'industria informatica due principi: i principi di open-source e crowd-sourcing per accelerare in modo veloce e responsabile la diffusione di terapie mirate ai pazienti col cancro.
Now, the business model involves all of you. This research is funded by the public. It's funded by foundations. And one thing I've learned in Boston is that you people will do anything for cancer, and I love that. You bike across the state, you walk up and down the river.
Ora il modello di business coinvolge tutti voi. Questa ricerca è finanziata dal pubblico. E' finanziata da fondazioni. E una cosa che ho imparato a Boston è che voi fareste qualsiasi cosa contro il cancro -- e lo apprezzo molto. Attraversate in bicicletta lo stato. Organizzate marce lungo il fiume.
(Laughter)
(Risate)
I've never seen, really, anywhere, this unique support for cancer research. And so I want to thank you for your participation, your collaboration and most of all, for your confidence in our ideas.
Non ho veramente mai visto da nessun'altra parte questo supporto incredibile alla ricerca sul cancro. Io voglio ringraziarvi per la vostra partecipazione, la vostra collaborazione e soprattutto per la vostra fiducia nelle nostre idee. (Applausi)
(Applause)