I moved to Boston 10 years ago from Chicago, with an interest in cancer and in chemistry. You might know that chemistry is the science of making molecules or, to my taste, new drugs for cancer. And you might also know that, for science and medicine, Boston is a bit of a candy store. You can't roll a stop sign in Cambridge without hitting a graduate student. The bar is called the Miracle of Science. The billboards say "Lab Space Available."
עברתי לבוסטון לפני 10 שנים, משיקגו, עם עניין בסרטן ובכימיה. אתם אולי יודעים שכימיה היא מדע יצירת המולקולות -- או לטעמי, תרופות חדשות לסרטן. ואולי אתם יודעים גם, שלמדע ורפואה, בוסטון היא סוג של חנות סוכריות. אתם לא יכולים לגנוב תמרור עצור בקיימברידג' בלי לפגוע בסטודנט. הבר נקרא נס המדע. השלטים אומרים "שטח מעבדה פנוי."
And it's fair to say that in these 10 years, we've witnessed absolutely the start of a scientific revolution -- that of genome medicine. We know more about the patients that enter our clinic now than ever before. And we're able, finally, to answer the question that's been so pressing for so many years: Why do I have cancer? This information is also pretty staggering. You might know that, so far, in just the dawn of this revolution, we know that there are perhaps 40,000 unique mutations affecting more than 10,000 genes, and that there are 500 of these genes that are bona-fide drivers, causes of cancer.
וזה בטוח להגיד שב 10 שנים האלו, חזינו בתחילתה של מהפכה מדעית -- זו של רפואת גנים. אנחנו יודעים יותר על החולים שנכנסים לקליניקות שלנו עכשיו מאשר אי פעם. ואנחנו מסוגלים, סוף סוף, לענות על השאלה שהיתה חשובה כל כך הרבה שנים: למה יש לנו סרטן? המידע הוא גם מאוד מהמם. אתם אולי יודעים, עד עכשיו זו רק הזריחה של המהפכה, אנחנו יודעים שיש אולי 40,000 מוטציות שמשפיעות על יותר מ10,000 גנים, ושיש 500 מהגנים האלו שהם ממש גורמים, מיצרים סרטן.
Yet comparatively, we have about a dozen targeted medications. And this inadequacy of cancer medicine really hit home when my father was diagnosed with pancreatic cancer. We didn't fly him to Boston. We didn't sequence his genome. It's been known for decades what causes this malignancy. It's three proteins: ras, myc, p53. This is old information we've known since about the 80s, yet there's no medicine I can prescribe to a patient with this or any of the numerous solid tumors caused by these three ... Horsemen of the Apocalypse that is cancer. There's no ras, no myc, no p53 drug.
ועדיין בהשוואה, יש לנו בערך תריסר תרופות ממוקדות. וחוסר היכולת הזו של רפואת הסרטן באמת פגעה בבית כשאבי אובחן עם סרטן לבלב. לא הטסנו אותו לבוסטון. לא ריצפנו את הגנום שלו. זה היה ידוע במשך עשורים מה גורם לממאירות הזו. אלה שלושה חלבונים -- Ras, MIC ו P53. זה מידע ישן שידענו משנות השמונים, ועדיין אין תרופה שאני יכול לרשום לחולה עם זה או הרבה סוגים אחרים של גידולים שנגרמים משלושת הרוכבים האלה של האפוקליפסה שהיא סרטן. אין תרופות ל Ras, MIC ו P53.
And you might fairly ask: Why is that? And the very unsatisfying yet scientific answer is: it's too hard. That for whatever reason, these three proteins have entered a space, in the language of our field, that's called the undruggable genome -- which is like calling a computer unsurfable or the Moon unwalkable. It's a horrible term of trade. But what it means is that we've failed to identify a greasy pocket in these proteins, into which we, like molecular locksmiths, can fashion an active, small, organic molecule or drug substance.
ואתם אולי תשאלו בצדק: למה זה? והתשובה המדעית אבל לחלוטין לא מספקת היא שזה קשה מדי. זה שלא משנה מאיזה סיבה, שלושת החלבונים האלו נכנסו לחלל בשפת התחום שלנו שנקרא הגנום הבלתי ניתן לטיפול בתרופות -- שזה כמו לקרוא למחשב בלתי ניתן לגלישה או לירח בלתי ניתן להליכה. זה מושג נוראי של המקצוע. אבל מה שהוא אומר זה שלא הצלחנו לזהות כיס שומני בחלבונים האלו, אליו אנחנו, כמנעולנים מולקולריים, יכולים להתאים מולקולה אורגנית קטנה ואקטיבית, או חומר תרופתי.
Now, as I was training in clinical medicine and hematology and oncology and stem-cell transplantation, what we had instead, cascading through the regulatory network at the FDA, were these substances: arsenic, thalidomide, and this chemical derivative of nitrogen mustard gas. And this is the 21st century. And so, I guess you'd say, dissatisfied with the performance and quality of these medicines, I went back to school, in chemistry, with the idea that perhaps by learning the trade of discovery chemistry and approaching it in the context of this brave new world of the open source, the crowd source, the collaborative network that we have access to within academia, that we might more quickly bring powerful and targeted therapies to our patients.
עכשיו כשלמדתי רפואה קלינית והמטולוגיה ואונקולוגיה והשתלת תאי גזע, מה שהיה לנו במקום, עובר ברשת הרגולטורית בFDA, היו החומרים האלו -- ארסניק, תלידומיד והנגזרת הכימית הזו של גז חרדל. וזו המאה ה 21. וכך, אני מניח שתגידו, לא מרוצה מביצועי ואיכות התרופות האלו, חזרתי בחזרה ללימודי הכימיה עם הרעיון שאולי בלימוד המקצוע הכימיה התגליתית ולגשת לזה בהקשר של העולם החדש הזה של קוד פתוח, קוד הקהל, הרשת השיתופית שיש לנו גישה אליה עם האקדמיה, שאולי מהר יותר נוכל להביא תרופות ממוקדות לחולים שלנו.
And so, please consider this a work in progress, but I'd like to tell you today a story about a very rare cancer called midline carcinoma, about the undruggable protein target that causes this cancer, called BRD4, and about a molecule developed at my lab at Dana-Farber Cancer Institute, called JQ1, which we affectionately named for Jun Qi, the chemist that made this molecule. Now, BRD4 is an interesting protein.
אז בבקשה התייחסו לזה כאל עבודה בהתהוותה, אבל הייתי רוצה לספר לכם סיפור היום על סרטן מאוד נדיר שנקרא קרציומה אמצעית, על חלבון המטרה, החלבון הבלתי ניתן לטיפול בתרופות שגורם לסרטן הזה, שנקרא BRD4, ועל מולקולה שפותחה במעבדתי במכון מחקר הסרטן דנה פארבר שנקרא JQ1, שאנחנו קוראים לה בחיבה ג'ון צ'שי, על שם הכימאי שיצר את המולוקלה הזו. עכשיו BRD4 הוא חלבון מעניין.
You might ask: with all the things cancer's trying to do to kill our patient, how does it remember it's cancer? When it winds up its genome, divides into two cells and unwinds again, why does it not turn into an eye, into a liver, as it has all the genes necessary to do this? It remembers that it's cancer. And the reason is that cancer, like every cell in the body, places little molecular bookmarks, little Post-it notes, that remind the cell, "I'm cancer; I should keep growing." And those Post-it notes involve this and other proteins of its class -- so-called bromodomains. So we developed an idea, a rationale, that perhaps if we made a molecule that prevented the Post-it note from sticking by entering into the little pocket at the base of this spinning protein, then maybe we could convince cancer cells, certainly those addicted to this BRD4 protein, that they're not cancer.
אתם אולי תשאלו את עצמכם, עם כל הדברים שהסרטן עושה כדי להרוג את החולה שלנו, איך הוא זוכר שהוא סרטן? כשהוא מלפף את הגנום שלו, מתפצל לשני תאים ומתפתל שנית, למה הוא לא הופך לעין, או לכבד, מפני שיש לו את כל הגנים לעשות את זה? הוא זוכר שהוא סרטן. והסיבה היא שסרטן, כמו כל תא בגוף, שם סימניות מולקולריות קטנות, פתקיות פוסט-איט קטנות, שמזכירות לתא "אני סרטן; אני צריך להמשיך לגדול." והפתקיות האלו מערבות את החלבון הזה ואחרים מסוגו -- שנקראים ברומודומיינים. אז פיתחנו רעיון, הגיון, שאולי, אם ניצור מולקולה שמונעת מהפתקית מלהדבק על ידי כניסה לכיס הקטן בבסיס החלבון המסובב, אז אולי נוכל לשכנע תאי סרטן, בעיקר את אלה שמכורים לחלבון הBRD4 הזה, שהם לא סרטן.
And so we started to work on this problem. We developed libraries of compounds and eventually arrived at this and similar substances called JQ1. Now, not being a drug company, we could do certain things, we had certain flexibilities, that I respect that a pharmaceutical industry doesn't have. We just started mailing it to our friends. I have a small lab. We thought we'd just send it to people and see how the molecule behaves. We sent it to Oxford, England, where a group of talented crystallographers provided this picture, which helped us understand exactly how this molecule is so potent for this protein target. It's what we call a perfect fit of shape complementarity, or hand in glove.
אז התחלנו לעבוד על הבעיה הזו. פיתחנו ספריות של חומרים ולבסוף הגענו לזה ולחומר דומה שנקרא JQ1. עכשיו מאחר ואנחנו לא חברת תרופות, היינו יכולים לעשות דברים מסויימים, היתה לנו גמישות מסויימת, שלתעשייה פרמצבטית אין. פשוט התחלנו לשלוח את זה לחברים. יש לי מעבדה קטנה. חשבנו שפשוט נשלח את זה לאנשים ונראה איך המולקולה מתנהגת. ושלחנו את זה לאוקספורד באנגליה שם קבוצת קריסטלוגרפים מוכשרת סיפקה את התמונה הזו, שעזרה לנו להבין בדיוק איך המולקולה הזו כל כך בעלת יכולת לטיווח החלבון הזה. לזה אנחנו קוראים התאמה מושלמת של לחיצה משלימה, או כמו כפפה על היד.
Now, this is a very rare cancer, this BRD4-addicted cancer. And so we worked with samples of material that were collected by young pathologists at Brigham and Women's Hospital. And as we treated these cells with this molecule, we observed something really striking. The cancer cells -- small, round and rapidly dividing, grew these arms and extensions. They were changing shape. In effect, the cancer cell was forgetting it was cancer and becoming a normal cell.
עכשיו זה סרטן מאוד נדיר, זה שמכור ל BRD4. אז עבדנו עם דוגמיות של חומר שנאספו על ידי פתולוג צעיר בבית החולים לנשים בבריגהם. וכשטיפלנו בתאים האלה במולקולה הזו, הבחנו במשהו ממש מדהים. תאי הסרטן, קטנים, עגולים ומתחלקים במהירות, גידלו מין זרועות ושלוחות. הם שינו צורה. למעשה, תאי הסרטן שכחו שהם סרטן והפכו לתאים רגילים.
This got us very excited. The next step would be to put this molecule into mice. The only problem was there's no mouse model of this rare cancer. And so at the time we were doing this research, I was caring for a 29-year-old firefighter from Connecticut who was very much at the end of life with this incurable cancer. This BRD4-addicted cancer was growing throughout his left lung. And he had a chest tube in that was draining little bits of debris. And every nursing shift, we would throw this material out. And so we approached this patient and asked if he would collaborate with us. Could we take this precious and rare cancerous material from this chest tube and drive it across town and put it into mice and try to do a clinical trial at a stage that with a prototype drug, well, that would be, of course, impossible and, rightly, illegal to do in humans. And he obliged us. At the Lurie Family Center for Animal Imaging, our colleague, Andrew Kung, grew this cancer successfully in mice without ever touching plastic.
זה מאוד הלהיב אותנו. השלב הבא היה להכניס את המולקולה הזו לעכברים. הבעיה היחידה היתה שאין מודל עכברי לסרטן הנדיר הזה. אז בזמן שעשינו את המחקר הזה, אני טיפלתי בכבאי בן 29 מקונטיקט שהיה ממש בסוף חייו עם הסרטן חשוך המרפא הזה. הסרטן המכור לBRD4 הזה גדל בריאתו השמאלית. והיה לו צינור בחזה שניקז חלקיקי פסולת קטנים. וכל משמרת טיפול היינו זורקים את החומר הזה. אז ניגשנו אל החולה הזה ושאלנו אותו אם יוכל לשתף איתנו פעולה. האם נוכל לקחת את החומר הסרטני היקר ורב הערך הזה מצינור החזה שלו ולהסיע אותו לצד השני של העיר ולהכניס אותו לתוך עכברים ולנסות לעשות ניסוי קליני ולנסות בו את התרופה הנסיונית? ובכן זה יהיה בלתי אפשרי, ובצדק, בלתי חוקי לעשות בבני אדם. והוא הסכים. ומרכז המשפחה לורי לדימות חיות, הקולגה שלי, אנדרו קאנג, גידל את הסרטן הזה בהצלחה בעכברים בלי לגעת בכלל בפלסטיק.
And you can see this PET scan of a mouse -- what we call a pet PET. The cancer is growing as this red, huge mass in the hind limb of this animal. And as we treat it with our compound, this addiction to sugar, this rapid growth, faded. And on the animal on the right, you see that the cancer was responding. We've completed, now, clinical trials in four mouse models of this disease. And every time, we see the same thing. The mice with this cancer that get the drug live, and the ones that don't rapidly perish.
ואתם יכולים לראות את סריקת הPET הזו של העכבר -- pet PET. הסרטן גדל והמסה האדוה הגדולה הזו ברגל האחורית של החיה. וכשאנחנו מטפלים בו עם התרכובת שלנו, ההתמכרות הזו לסוכר, הגדילה המהירה הזו, נעלמה. ובחיה מימין, אתם יכולים לראות שהסרטן הגיב. סיימנו עכשיו את הניסויים הקליניים בארבעה מודלים עכבריים של המחלה הזו. וכל פעם, אנחנו רואים אותו הדבר. העכברים עם הסרטן הזה שמקבלים את התרופה חיים, ואלו שלא מתים במהירות.
So we started to wonder, what would a drug company do at this point? Well, they probably would keep this a secret until they turn the prototype drug into an active pharmaceutical substance. So we did just the opposite. We published a paper that described this finding at the earliest prototype stage. We gave the world the chemical identity of this molecule, typically a secret in our discipline. We told people exactly how to make it. We gave them our email address, suggesting that if they write us, we'll send them a free molecule.
אז התחלנו לתהות, מה חברת תרופות היתה עושה בשלב הזה? ובכן הם כנראה היו שומרים את הסוד הזה עד שהיו הופכים אב טיפוס של התרופה למוצר תרופתי פעיל. אז עשינו בדיוק ההפך. פרסמנו מחקר שתאר את הממצא הזה בשלב הניסוי הראשון. נתנו לעולם את הזהות הכימית של המולקולה, בדרך כלל סוד בתעשיה שלנו. אמרנו לאנשים בדיוק איך להכין אותה. נתנו להם את כתובת האימייל שלנו, והצענו, שאם הם יכתבו לנו, נשלח להם מולקולה בחינם.
(Laughter)
בעקרון ניסינו ליצור
We basically tried to create the most competitive environment for our lab as possible. And this was, unfortunately, successful.
את הסביבה התחרותית ביותר שאפשר למעבדה שלנו. וזה היה, לצערנו, מוצלח. (צחוק)
(Laughter)
מפני שעכשיו כשחלקנו את המולקולה הזו,
Because now, we've shared this molecule, just since December of last year, with 40 laboratories in the United States and 30 more in Europe -- many of them pharmaceutical companies, seeking now to enter this space, to target this rare cancer that, thankfully right now, is quite desirable to study in that industry. But the science that's coming back from all of these laboratories about the use of this molecule has provided us insights we might not have had on our own. Leukemia cells treated with this compound turn into normal white blood cells. Mice with multiple myeloma, an incurable malignancy of the bone marrow, respond dramatically to the treatment with this drug. You might know that fat has memory. I'll nicely demonstrate that for you.
החל מדצמבר בשנה שעברה, עם 40 מעבדות בארצות הברית ו 30 באירופה -- רבות מהן חברות תרופות שניסו עכשיו להכנס לתחום, כדי לטפל בסרטן הנדיר הזה שלמזלנו עכשיו, הוא מאוד נחשק ללימוד בתעשיה. אבל המדע שחוזר מכל המעבדות האלו על השימוש במולקולה הזו סיפק לנו תובנות שאולי לא היינו מגיעים אליהן בעצמנו. תאי לוקמיה שטופלו עם התרכובת הזו הפכו לתאי דם לבנים רגילים. עכברים עם מילומה מרובה, גידול בלתי ניתן לריפוי של מח העצם, הגיבו בדרמטיות לטיפול בתרופה. אתם אולי יודעים שלשומן יש זיכרון. נחמד להיות מסוגל להדגים לכם את זה.
(Laughter)
ולמעשה, המולקולה הזו
In fact, this molecule prevents this adipocyte, this fat stem cell, from remembering how to make fat, such that mice on a high-fat diet, like the folks in my hometown of Chicago --
מונעת מתא השומן הזה, תא גזע השומן הזה, מלזכור איך לייצר שומן כך שעכברים בדיאטת שומן גבוהה, כמו האנשים מעיר הולדתי שיקגו,
(Laughter)
לא מפתחים כבד שומני,
fail to develop fatty liver, which is a major medical problem.
שזו בעיה רפואית חמורה.
What this research taught us -- not just my lab, but our institute, and Harvard Medical School more generally -- is that we have unique resources in academia for drug discovery; that our center, which has tested perhaps more cancer molecules in a scientific way than any other, never made one of its own. For all the reasons you see listed here, we think there's a great opportunity for academic centers to participate in this earliest, conceptually tricky and creative discipline of prototype drug discovery.
מה שהמחקר הזה לימד אותנו -- לא רק את המעבדה שלי, אלא גם את המכון שלנו, ואת בית הספר לרפואה של הארוורד באופן כללי -- זה שיש לנו משאב יחודי באקדמיה לגילוי תרופות -- שהמרכז שלנו שבדק אולי יותר מולקולות סרטן בצורה מדעית מכל אחד אחר, לא יצר אחת בעצמו. מכל הסיבות שאתם רואים מוצגות פה, אנחנו חושבים שיש הזדמנות גדולה למרכזים אקדמאיים להשתתף במחקר הראשוני, מסובך רעיונית וקריאטיבי של גילוי אבות טיפוס לתרופות.
So what next? We have this molecule, but it's not a pill yet. It's not orally bioavailable. We need to fix it so we can deliver it to our patients. And everyone in the lab, especially following the interaction with these patients, feels quite compelled to deliver a drug substance based on this molecule. It's here where I'd say that we could use your help and your insights, your collaborative participation. Unlike a drug company, we don't have a pipeline that we can deposit these molecules into. We don't have a team of salespeople and marketeers to tell us how to position this drug against the other. What we do have is the flexibility of an academic center to work with competent, motivated, enthusiastic, hopefully well-funded people to carry these molecules forward into the clinic while preserving our ability to share the prototype drug worldwide.
אז מה הלאה? יש לנו את המולקולה הזו, אבל היא עדיין לא גלולה. היא לא זמינה אוראלית. אנחנו צריכים לתקן את זה, כך שנוכל לתת אותה לחולים שלנו. וכולם במעבדה, בעיקר בקשרים עם החולים האלה, מרגישים מחוייבים לספק תרופה שמתבססת על המולקולה הזו. כאן אני צריך לומר שנוכל להעזר בעזרה שלכם ובתובנות שלכם, ההשתתפות שלכם. בניגוד לחברת תרופות, אין לנו את את הצינור אליו אפשר להכניס את המולקולה הזו. אין לנו צוות של אנשי מכירות ומשווקים שיכולים להגיד לנו איך למצב את התרופה מול האחרות. מה שיש לנו זה את הגמישות של מרכז אקדמי לעבוד עם אנשים בעלי יכולת, מונעים, מתלהבים ובתקווה ממומנים היטב לקחת את המולקולות האלו קדימה אל הקליניקה תוך כדי שמירת היכולת שלנו לחלוק את אב הטיפוס עם העולם.
This molecule will soon leave our benches and go into a small start-up company called Tensha Therapeutics. And, really, this is the fourth of these molecules to kind of "graduate" from our little pipeline of drug discovery, two of which -- a topical drug for lymphoma of the skin and an oral substance for the treatment of multiple myeloma -- will actually come to the bedside for the first clinical trial in July of this year -- for us, a major and exciting milestone. I want to leave you with just two ideas. The first is: if anything is unique about this research, it's less the science than the strategy. This, for us, was a social experiment -- an experiment in "What would happen if we were as open and honest at the earliest phase of discovery chemistry research as we could be?"
המולקולה הזו תעזוב בקרוב את שולחנות העבודה שלנו ותיכנס לתוך חברת סטארט אפ קטנה שנקראת טנשה טרפיוטיקס. ובאמת זו המולקולה הרביעית מאלו שמתבגרת מהצינור הקטן שלנו של מציאת תרופות, שתים מהן -- תרופה מקומית ללימפומה של העור, חומר אוראלי לטיפול במיילומה מרובה -- בעצם יעברו למיטת החולה לניסוי הקליני הזה ביולי השנה. בשבילנו, אבן דרך גדולה ומרגשת. אני רוצה להשאיר אתכם עם שני רעיונות. הראשון הוא אם משהו הוא יחודי במחקר הזה, זה פחות המדע מאשר האסטרטגיה -- שזה בשבילנו ניסוי חברתי, ניסוי במה יקרה אם נהיה פתוחים וכנים בשלב המוקדם ביותר בכימיה המחקרית ככל האפשר.
This string of letters and numbers and symbols and parentheses that can be texted, I suppose, or Twittered worldwide, is the chemical identity of our pro compound. It's the information that we most need from pharmaceutical companies, the information on how these early prototype drugs might work. Yet this information is largely a secret. And so we seek, really, to download from the amazing successes of the computer-science industry, two principles -- that of open source and that of crowdsourcing -- to quickly, responsibly accelerate the delivery of targeted therapeutics to patients with cancer.
שרשרת האותיות והמספרים והסמלים והסוגריים שאפשר לסמס אותה, אני מניח, או לצייץ אותה לעולם, היא המזהה הכימי של התרכובת שלנו. זה המידע שאנחנו צריכים מכל מחברות תרופות, המידע של איך אבות הטיפוס הראשוניים האלו אולי עובדים. אבל המידע הזה הוא בעיקרו סוד. אז אנחנו מחפשים בעצם להמשיך מההצלחה המדהימה של תעשיית מדעי המחשב שני עקרונות: זה של קוד פתוח וזה של פיתוח על ידי הקהל כדי להאיץ במהירות ובאחריות את האספקה של תרופות ממוקדות לחולים עם סרטן.
Now, the business model involves all of you. This research is funded by the public. It's funded by foundations. And one thing I've learned in Boston is that you people will do anything for cancer, and I love that. You bike across the state, you walk up and down the river.
עכשיו המודל העסקי מתקשר לכל אחד מכם. המחקר הזה ממומן על ידי הציבור. הוא ממומן על ידי עמותות. ודבר אחד שלמדתי בבוסטון זה שאתם תעשו הכל בשביל סרטן -- ואני אוהב את זה. אתם רוכבים לרוחב המדינה. אתם צועדים במעלה ובמורד הנהר.
(Laughter)
(צחוק)
I've never seen, really, anywhere, this unique support for cancer research. And so I want to thank you for your participation, your collaboration and most of all, for your confidence in our ideas.
לא ראיתי באמת בשום מקום את התמיכה היחודית הזו למחקר הסרטן. אז אני רוצה להודות לכם על ההשתתפות שלכם, המעורבות שלכם ויותר מכל על הביטחון שלכם ברעיונות שלנו. (מחיאות כפיים)
(Applause)