I moved to Boston 10 years ago from Chicago, with an interest in cancer and in chemistry. You might know that chemistry is the science of making molecules or, to my taste, new drugs for cancer. And you might also know that, for science and medicine, Boston is a bit of a candy store. You can't roll a stop sign in Cambridge without hitting a graduate student. The bar is called the Miracle of Science. The billboards say "Lab Space Available."
Il y a 10 ans, j'ai déménagé de Chicago à Boston, par intérêt pour cancer et la chimie. Vous savez peut-être que la chimie est la science de la fabrication de molécules - ou, selon mon goût, de nouveaux médicaments pour le cancer. Et vous savez peut-être aussi que, pour la science et la médecine, Boston est un peu la caverne d'Ali Baba. Vous ne pouvez pas griller un stop à Cambridge sans renverser un diplômé. Le bar s'appelle le Miracle de la science. Les petites annonces disent "Labo spatial disponible".
And it's fair to say that in these 10 years, we've witnessed absolutely the start of a scientific revolution -- that of genome medicine. We know more about the patients that enter our clinic now than ever before. And we're able, finally, to answer the question that's been so pressing for so many years: Why do I have cancer? This information is also pretty staggering. You might know that, so far, in just the dawn of this revolution, we know that there are perhaps 40,000 unique mutations affecting more than 10,000 genes, and that there are 500 of these genes that are bona-fide drivers, causes of cancer.
Et il est juste de dire qu'au cours de ces 10 ans, nous avons vraiment assisté au début d'une révolution scientifique - celle de la médecine génomique. Nous en savons désormais plus sur les patients qui entrent dans notre clinique que jamais auparavant. Et nous sommes en mesure, enfin, de répondre à la question qui a été si pressante pendant tant d'années : pourquoi ai-je un cancer ? Cette information est également assez impressionnante. Vous savez peut-être que, à ce jour, alors que nous ne sommes qu'à l'aube de cette révolution, nous savons qu'il y a peut-être 40 000 mutations uniques qui affectent plus de 10 000 gènes, et qu'il y a 500 de ces gènes qui sont d'authentiques déterminants, des causes de cancer.
Yet comparatively, we have about a dozen targeted medications. And this inadequacy of cancer medicine really hit home when my father was diagnosed with pancreatic cancer. We didn't fly him to Boston. We didn't sequence his genome. It's been known for decades what causes this malignancy. It's three proteins: ras, myc, p53. This is old information we've known since about the 80s, yet there's no medicine I can prescribe to a patient with this or any of the numerous solid tumors caused by these three ... Horsemen of the Apocalypse that is cancer. There's no ras, no myc, no p53 drug.
Et pourtant, comparativement, nous avons seulement une douzaine de médicaments ciblés. Et cette insuffisance de la médecine du cancer m'a touché personnellement quand mon père a été diagnostiqué avec un cancer du pancréas. Nous ne l'avons pas expédié à Boston. Nous n'avons pas séquencé son génome. On sait depuis des décennies quelles sont les causes de cette tumeur maligne. Ce sont trois protéines - Ras, MIC et P53. On connait ces vieilles données depuis les années 80, et pourtant, il n'y a pas de médicament que je puisse prescrire à un patient atteint de cette tumeur solide, ou de l'une des nombreuses autres causées par ces trois cavaliers de l'apocalypse qu'est le cancer. Il n'y a pas de médicament pour Ras, MIC, ou P53.
And you might fairly ask: Why is that? And the very unsatisfying yet scientific answer is: it's too hard. That for whatever reason, these three proteins have entered a space, in the language of our field, that's called the undruggable genome -- which is like calling a computer unsurfable or the Moon unwalkable. It's a horrible term of trade. But what it means is that we've failed to identify a greasy pocket in these proteins, into which we, like molecular locksmiths, can fashion an active, small, organic molecule or drug substance.
Et vous pourriez à juste titre demander : pourquoi ? Et la réponse très insatisfaisante, mais scientifique, c'est que c'est trop dur. Que pour une raison ou une autre, ces trois protéines sont entrées dans notre jargon sous le terme de génome intraitable, ce qui pour un ordinateur revient à le qualifier de non navigable ou pour la Lune, d'impossible à fouler. C'est une horrible expression de notre métier. Mais ce que cela signifie, c'est que nous ne parvenons pas à identifier une poche graisseuse dans ces protéines, dans laquelle, tels des serruriers moléculaires, nous pourrions façonner une petite molécule active et organique ou une substance médicamenteuse.
Now, as I was training in clinical medicine and hematology and oncology and stem-cell transplantation, what we had instead, cascading through the regulatory network at the FDA, were these substances: arsenic, thalidomide, and this chemical derivative of nitrogen mustard gas. And this is the 21st century. And so, I guess you'd say, dissatisfied with the performance and quality of these medicines, I went back to school, in chemistry, with the idea that perhaps by learning the trade of discovery chemistry and approaching it in the context of this brave new world of the open source, the crowd source, the collaborative network that we have access to within academia, that we might more quickly bring powerful and targeted therapies to our patients.
Lorsque j'étais en formation en médecine clinique, en hématologie et en oncologie, et en transplantation de cellules souches, ce que nous avions de mieux, qui parvenait jusqu'à nous, à travers les mailles de la réglementation de la FDA, c'était ces substances : l'arsenic, le thalidomide, et ce dérivé chimique de gaz moutarde à l'azote. Et nous sommes au 21e siècle. Et donc, insatisfait, comme vous devez vous en douter, de la performance et de la qualité de ces médicaments, je suis retourné à l'école de chimie avec l'idée que peut-être en apprenant le métier de chercheur en chimie, et en l'abordant dans le contexte de ce nouveau continent qu'est l'open-source, le crowd-sourcing, le réseau de collaboration auquel nous avons accès dans les universités, que nous pourrions plus rapidement apporter des thérapies puissantes et ciblées à nos patients.
And so, please consider this a work in progress, but I'd like to tell you today a story about a very rare cancer called midline carcinoma, about the undruggable protein target that causes this cancer, called BRD4, and about a molecule developed at my lab at Dana-Farber Cancer Institute, called JQ1, which we affectionately named for Jun Qi, the chemist that made this molecule. Now, BRD4 is an interesting protein.
Et donc s'il vous plaît considérez cela comme un travail en cours, mais je tiens à vous raconter aujourd'hui une histoire à propos d'un cancer très rare appelé carcinome de la ligne médiane, à propos de la protéine cible, la protéine cible qu'on ne peut traiter et qui cause ce cancer, appelé BRD4, et à propos d'une molécule développée dans mon laboratoire, au Dana Farber Cancer Institute appelée JQ1, à laquelle nous avons affectueusement donné le nom de Jun Qi, la chimiste qui a créé cette molécule. BRD4 est une protéine intéressante.
You might ask: with all the things cancer's trying to do to kill our patient, how does it remember it's cancer? When it winds up its genome, divides into two cells and unwinds again, why does it not turn into an eye, into a liver, as it has all the genes necessary to do this? It remembers that it's cancer. And the reason is that cancer, like every cell in the body, places little molecular bookmarks, little Post-it notes, that remind the cell, "I'm cancer; I should keep growing." And those Post-it notes involve this and other proteins of its class -- so-called bromodomains. So we developed an idea, a rationale, that perhaps if we made a molecule that prevented the Post-it note from sticking by entering into the little pocket at the base of this spinning protein, then maybe we could convince cancer cells, certainly those addicted to this BRD4 protein, that they're not cancer.
Vous vous demandez peut-être, avec tout ce que le cancer essaie de faire pour tuer nos patients, comment se rappelle-t-il qu'il est un cancer ? Quand il enroule son génome, se divise en deux cellules et se déroule à nouveau, pourquoi ne se transforme-t-il pas en un œil, un foie, puisqu'il possède tous les gènes nécessaires à cela ? Il se souvient qu'il est un cancer. Et la raison en est que le cancer, comme toutes les cellules du corps, place de petits marque-pages moléculaires, . qui rappellent à la cellule "Je suis un cancer, je devrais continuer à grandir." Et ces Post-its contiennent cette protéines et d'autres de sa catégorie - dits bromodomaines. Nous avons donc développé une idée, une logique, qui est que peut-être, si nous créons une molécule qui empêche le Post-it de coller, en entrant dans la petite poche à la base de cette protéine qui tourne, alors nous pourrions peut-être convaincre les cellules cancéreuses, certainement celles qui sont accros à la protéine BRD4, qu'elles ne sont pas cancéreuses.
And so we started to work on this problem. We developed libraries of compounds and eventually arrived at this and similar substances called JQ1. Now, not being a drug company, we could do certain things, we had certain flexibilities, that I respect that a pharmaceutical industry doesn't have. We just started mailing it to our friends. I have a small lab. We thought we'd just send it to people and see how the molecule behaves. We sent it to Oxford, England, where a group of talented crystallographers provided this picture, which helped us understand exactly how this molecule is so potent for this protein target. It's what we call a perfect fit of shape complementarity, or hand in glove.
Et donc nous avons commencé à travailler sur cette question. Nous avons développé des bibliothèques de composés et nous sommes finalement arrivé à cela, et à des substances similaires appelées JQ1. N'étant pas une société pharmaceutique, nous pouvions faire certaines choses, nous avions certaines souplesses, que l'industrie pharmaceutique n'a pas, ce qui est une bonne chose. Nous l'avons simplement envoyée à nos amis. J'ai un petit laboratoire. Nous avons pensé l'envoyer simplement à des gens, et voir comment se comporte la molécule. Et nous l'avons envoyée à Oxford, en Angleterre, où un groupe de cristallographes de talent nous a fourni cette image, qui nous a aidé à comprendre exactement comment cette molécule est si efficace sur cette protéine cible. C'est ce qu'on appelle un ajustement parfait, une complémentarité de forme, comme des pièces de puzzle.
Now, this is a very rare cancer, this BRD4-addicted cancer. And so we worked with samples of material that were collected by young pathologists at Brigham and Women's Hospital. And as we treated these cells with this molecule, we observed something really striking. The cancer cells -- small, round and rapidly dividing, grew these arms and extensions. They were changing shape. In effect, the cancer cell was forgetting it was cancer and becoming a normal cell.
C'est un cancer très rare, ce cancer dépendant du BRD4. Et donc nous avons travaillé avec des échantillons de matériau recueillis par les jeunes pathologistes du Brigham Women's Hospital. Et pendant que nous traitions ces cellules avec cette molécule, nous avons observé quelque chose de vraiment frappant. Les cellules cancéreuses, petites, rondes et qui se divisent rapidement, ont développé ces bras et ces extensions. Elles changeaient de forme. En fait, la cellule cancéreuse oubliait qu'elle était un cancer et devenait une cellule normale.
This got us very excited. The next step would be to put this molecule into mice. The only problem was there's no mouse model of this rare cancer. And so at the time we were doing this research, I was caring for a 29-year-old firefighter from Connecticut who was very much at the end of life with this incurable cancer. This BRD4-addicted cancer was growing throughout his left lung. And he had a chest tube in that was draining little bits of debris. And every nursing shift, we would throw this material out. And so we approached this patient and asked if he would collaborate with us. Could we take this precious and rare cancerous material from this chest tube and drive it across town and put it into mice and try to do a clinical trial at a stage that with a prototype drug, well, that would be, of course, impossible and, rightly, illegal to do in humans. And he obliged us. At the Lurie Family Center for Animal Imaging, our colleague, Andrew Kung, grew this cancer successfully in mice without ever touching plastic.
Ça nous a enthousiasmé. L'étape suivante était d'injecter cette molécule à des souris. Le seul problème, c'est qu'il n'y a pas d'exemple de ce cancer rare chez la souris. A l’époque où nous faisions cette recherche, je soignais un pompier de 29 ans du Connecticut qui était en phase terminale avec ce cancer incurable. Ce cancer dépendant de BRD4 envahissait son poumon gauche, et il avait un drain thoracique qui évacuait des petits débris. Et à chaque service, nous jetions ce matériel à la poubelle. Et donc nous avons approché ce patient et nous lui avons demandé s'il voulait collaborer avec nous. Pourrions-nous prélever ce matériau cancéreux précieux et rare à partir de ce drain thoracique et l'emmener à l'autre bout de la ville, et le mettre dans des souris et essayer de faire un essai clinique, et l'attaquer avec un médicament prototype ? Ce serait impossible et, à juste titre, illégal, de le faire chez l'être humain. Et il a accepté. Au Lurie Family Center d'imagerie animale, mon collègue, Andrew Kung, a développé ce cancer avec succès chez la souris sans jamais toucher de plastique.
And you can see this PET scan of a mouse -- what we call a pet PET. The cancer is growing as this red, huge mass in the hind limb of this animal. And as we treat it with our compound, this addiction to sugar, this rapid growth, faded. And on the animal on the right, you see that the cancer was responding. We've completed, now, clinical trials in four mouse models of this disease. And every time, we see the same thing. The mice with this cancer that get the drug live, and the ones that don't rapidly perish.
Et vous pouvez voir ce scanner d'une souris. Le cancer se développe sous la forme de cette énorme masse rouge dans la patte arrière de l'animal. Et quand nous le traitons avec notre composé, cette addiction au sucre, cette croissance rapide, recède. Sur l'animal de droite, vous voyez que le cancer réagit. Nous avons désormais terminé les essais cliniques sur quatre exemples de souris porteuses de cette maladie. Et chaque fois, nous voyons la même chose. La souris cancéreuse qui reçoit ce médicament survit, et les autres périssent rapidement.
So we started to wonder, what would a drug company do at this point? Well, they probably would keep this a secret until they turn the prototype drug into an active pharmaceutical substance. So we did just the opposite. We published a paper that described this finding at the earliest prototype stage. We gave the world the chemical identity of this molecule, typically a secret in our discipline. We told people exactly how to make it. We gave them our email address, suggesting that if they write us, we'll send them a free molecule.
Nous avons donc commencé à nous demander, ce que ferait un laboratoire pharmaceutique à ce stade ? Eh bien, ils auraient probablement gardé cela secret jusqu'au passage d'un médicament prototype à une substance pharmaceutique active. Et donc nous avons fait tout le contraire. Nous avons publié un article qui décrivait cette découverte au premier stade du prototype. Nous avons révélé au monde entier l'identité chimique de cette molécule, ce qui est typiquement un secret dans notre discipline. Nous avons dit aux gens exactement comment la fabriquer. Nous leur avons donné notre adresse mail, en suggérant que, s'ils nous écrivaient, nous leur enverrions la molécule gratuitement.
(Laughter)
Nous avons essentiellement tenté de créer
We basically tried to create the most competitive environment for our lab as possible. And this was, unfortunately, successful.
l'environnement le plus compétitif que possible pour notre laboratoire. Et ce fut, malheureusement, un succès. (Rires)
(Laughter)
Parce que, maintenant que nous avons partagé cette molécule,
Because now, we've shared this molecule, just since December of last year, with 40 laboratories in the United States and 30 more in Europe -- many of them pharmaceutical companies, seeking now to enter this space, to target this rare cancer that, thankfully right now, is quite desirable to study in that industry. But the science that's coming back from all of these laboratories about the use of this molecule has provided us insights we might not have had on our own. Leukemia cells treated with this compound turn into normal white blood cells. Mice with multiple myeloma, an incurable malignancy of the bone marrow, respond dramatically to the treatment with this drug. You might know that fat has memory. I'll nicely demonstrate that for you.
depuis seulement décembre de l'année dernière, avec 40 laboratoires aux États-Unis et 30 autres en Europe - beaucoup de laboratoires pharmaceutiques cherchent maintenant à entrer dans ce cercle, pour cibler cette forme rare de cancer qui, enfin maintenant, est un sujet d'études tout à fait désirable dans l'industrie. Mais le savoir scientifique qui nous provient de tous ces laboratoires sur l'utilisation de cette molécule nous a donné des perspectives que nous n'aurions sans doute pas pu avoir seuls. Les cellules leucémiques traitées avec ce composé deviennent des globules blancs normaux. Des souris atteinte d'un myélome multiple, une tumeur maligne incurable de la moelle osseuse, répondent de façon spectaculaire au traitement par ce médicament. Vous savez peut-être que la graisse a une mémoire. C'est bien de pouvoir vous le démontrer.
(Laughter)
Et de fait, cette molécule
In fact, this molecule prevents this adipocyte, this fat stem cell, from remembering how to make fat, such that mice on a high-fat diet, like the folks in my hometown of Chicago --
empêche les adipocyte, ces cellules souche graisseuses, de se souvenir comment faire de la graisse au point que des souris avec un régime riche en graisses, comme les braves gens de ma ville natale de Chicago,
(Laughter)
ne développent pas un foie adipeux,
fail to develop fatty liver, which is a major medical problem.
ce qui concerne un problème médical majeur.
What this research taught us -- not just my lab, but our institute, and Harvard Medical School more generally -- is that we have unique resources in academia for drug discovery; that our center, which has tested perhaps more cancer molecules in a scientific way than any other, never made one of its own. For all the reasons you see listed here, we think there's a great opportunity for academic centers to participate in this earliest, conceptually tricky and creative discipline of prototype drug discovery.
Ce que cette recherche nous a appris - pas seulement dans mon labo, mais dans notre institut, et plus généralement à la Harvard Medical School - c'est que nous avons, dans le milieu universitaire, des ressources uniques pour la recherches sur les médicaments - que notre centre, qui a peut-être testé scientifiquement plus de molécules du cancer que n'importe quel autre, n'en a jamais créée une qui lui soit propre. Pour toutes les raisons que vous voyez énumérées ici, nous pensons qu'il y a là une occasion en or pour les centres universitaires de participer à cette jeune discipline conceptuellement délicate et créative qui est la découverte de médicaments prototypes.
So what next? We have this molecule, but it's not a pill yet. It's not orally bioavailable. We need to fix it so we can deliver it to our patients. And everyone in the lab, especially following the interaction with these patients, feels quite compelled to deliver a drug substance based on this molecule. It's here where I'd say that we could use your help and your insights, your collaborative participation. Unlike a drug company, we don't have a pipeline that we can deposit these molecules into. We don't have a team of salespeople and marketeers to tell us how to position this drug against the other. What we do have is the flexibility of an academic center to work with competent, motivated, enthusiastic, hopefully well-funded people to carry these molecules forward into the clinic while preserving our ability to share the prototype drug worldwide.
Alors que faire ensuite ? Nous avons cette molécule, mais ce n'est pas encore un cachet. Elle n'est pas disponible par voie orale. Nous avons besoin de résoudre cela, pour pouvoir la fournir à nos patients. Et tout le monde au labo, surtout après avoir été en relation avec ces patients, se sent très motivé pour fournir une substance médicamenteuse basée sur cette molécule. Et là, je dois vous dire que votre aide et vos idées, votre participation collaborative, nous seraient utiles. Contrairement à un laboratoire pharmaceutique, nous n'avons pas de chaîne de production où déposer ces molécules. Nous n'avons pas d'équipes de vente et de marketing qui puisse nous dire comment positionner ce médicament sur le marché. Ce que nous avons, c'est la flexibilité d'un centre universitaire pour travailler avec des gens compétents, motivés, enthousiastes, et j'espère, bien financés pour apporter ces molécules jusque dans les cliniques, tout en préservant notre capacité de partager le médicament prototype dans le monde entier.
This molecule will soon leave our benches and go into a small start-up company called Tensha Therapeutics. And, really, this is the fourth of these molecules to kind of "graduate" from our little pipeline of drug discovery, two of which -- a topical drug for lymphoma of the skin and an oral substance for the treatment of multiple myeloma -- will actually come to the bedside for the first clinical trial in July of this year -- for us, a major and exciting milestone. I want to leave you with just two ideas. The first is: if anything is unique about this research, it's less the science than the strategy. This, for us, was a social experiment -- an experiment in "What would happen if we were as open and honest at the earliest phase of discovery chemistry research as we could be?"
Cette molécule va bientôt quitter nos paillasses et aller dans une petite startup appelée Tensha Therapeutics. Et c'est ainsi la quatrième de ces molécules a sortir diplômée de notre petite chaîne de découverte de médicaments, et deux d'entre elles - un médicament topique pour le lymphome de la peau, et une substance par voie orale pour le traitement du myélome multiple - arriveront effectivement au chevet des patients pour le premier essai clinique en juillet de cette année. Pour nous, une étape importante et passionnante. Je veux vous laisser avec deux idées. La première est que, s'il y a quelque chose de spécial dans cette recherche, c'est moins la science que la stratégie - que ça a été pour nous une expérience sociale, une expérience sur ce qui arriverait si nous étions aussi ouverts et honnêtes, dès la première phase de recherche en chimie innovante, que nous pouvions l'être.
This string of letters and numbers and symbols and parentheses that can be texted, I suppose, or Twittered worldwide, is the chemical identity of our pro compound. It's the information that we most need from pharmaceutical companies, the information on how these early prototype drugs might work. Yet this information is largely a secret. And so we seek, really, to download from the amazing successes of the computer-science industry, two principles -- that of open source and that of crowdsourcing -- to quickly, responsibly accelerate the delivery of targeted therapeutics to patients with cancer.
Cette chaîne de lettres et de chiffres, de symboles et de parenthèses, qui peut être envoyée par texto, je suppose, ou Twittée dans le monde entier, est l'identité chimique de notre composé pro. C'est l'information la plus cruciale des laboratoires pharmaceutiques, l'information sur la façon dont ces premiers médicaments prototypes pourraient agir. Pourtant, cette information est largement secrète. Et nous cherchons donc vraiment à télécharger deux principes inspirés par les réussites incroyables de l'informatique : celui de l'open-source et celui du crowd-sourcing pour accélérer rapidement, de façon responsable l'arrivée de thérapies ciblées vers les patients atteints de cancer.
Now, the business model involves all of you. This research is funded by the public. It's funded by foundations. And one thing I've learned in Boston is that you people will do anything for cancer, and I love that. You bike across the state, you walk up and down the river.
Le business-modèle vous concerne tous. Cette recherche est financée par le public. Elle est financé par des fondations. Et une chose que j'ai apprise à Boston, c'est que vous feriez n'importe quoi pour le cancer - et j'adore ça. Vous traversez l’État à vélo. Vous organisez des marches le long de la rivière.
(Laughter)
(Rires)
I've never seen, really, anywhere, this unique support for cancer research. And so I want to thank you for your participation, your collaboration and most of all, for your confidence in our ideas.
Je n'ai jamais vu nulle part ailleurs un tel soutien pour la recherche sur le cancer. Et donc je tiens à vous remercier pour votre participation, votre collaboration et surtout pour votre confiance dans nos idées. (Applaudissements)
(Applause)