I moved to Boston 10 years ago from Chicago, with an interest in cancer and in chemistry. You might know that chemistry is the science of making molecules or, to my taste, new drugs for cancer. And you might also know that, for science and medicine, Boston is a bit of a candy store. You can't roll a stop sign in Cambridge without hitting a graduate student. The bar is called the Miracle of Science. The billboards say "Lab Space Available."
Me mudé de Chicago a Boston hace 10 años, interesado en el cáncer y en la química. Quizás sabrán que la química es la ciencia de hacer moléculas o en mi opinión, nuevas medicinas contra el cáncer. Y quizás, también sabrán, que para la ciencia y la medicina, Boston es como un paraíso. No puedes saltarte un stop en Cambridge sin atropellar a un universitario. El bar se llama "El Milagro de la Ciencia" Hay carteles que rezan:"Espacio disponible para laboratorio."
And it's fair to say that in these 10 years, we've witnessed absolutely the start of a scientific revolution -- that of genome medicine. We know more about the patients that enter our clinic now than ever before. And we're able, finally, to answer the question that's been so pressing for so many years: Why do I have cancer? This information is also pretty staggering. You might know that, so far, in just the dawn of this revolution, we know that there are perhaps 40,000 unique mutations affecting more than 10,000 genes, and that there are 500 of these genes that are bona-fide drivers, causes of cancer.
Y no es exagerado decir que en estos 10 años, hemos presenciado el inicio de una revolución científica: la medicina genómica. Ahora sabemos más que nunca sobre los pacientes que entran en nuestra clínica. Y somos capaces, finalmente, de responder la pregunta tan acuciante durante tantos años: ¿por qué tengo cáncer? Esta información es también asombrosa. Quizás sepan que hasta ahora y en los albores de esta revolución, sabemos que hay quizás 40.000 mutaciones específicas que afectan a más de 10.000 genes y que 500 de estos genes son causantes involuntarios del cáncer.
Yet comparatively, we have about a dozen targeted medications. And this inadequacy of cancer medicine really hit home when my father was diagnosed with pancreatic cancer. We didn't fly him to Boston. We didn't sequence his genome. It's been known for decades what causes this malignancy. It's three proteins: ras, myc, p53. This is old information we've known since about the 80s, yet there's no medicine I can prescribe to a patient with this or any of the numerous solid tumors caused by these three ... Horsemen of the Apocalypse that is cancer. There's no ras, no myc, no p53 drug.
Aunque solamente tenemos una docena de medicamentos específicos. Esta deficiencia de la medicina contra el cáncer me tocó de cerca cuando a mi padre le diagnosticaron cáncer de páncreas. No le trajimos en avión a Boston. No secuenciamos su genoma. Se sabe desde hace décadas que la causa de su carácter maligno, son tres proteínas: Ras, Myc y P53. Es información antigua conocida desde cerca de los 80, pero aún no hay medicina que pueda recetarse a un paciente con éste u otro de los numerosos tumores sólidos causados por estos tres jinetes de ese Apocalípsis que es el cáncer. No hay medicación para RAS, MIC o P53.
And you might fairly ask: Why is that? And the very unsatisfying yet scientific answer is: it's too hard. That for whatever reason, these three proteins have entered a space, in the language of our field, that's called the undruggable genome -- which is like calling a computer unsurfable or the Moon unwalkable. It's a horrible term of trade. But what it means is that we've failed to identify a greasy pocket in these proteins, into which we, like molecular locksmiths, can fashion an active, small, organic molecule or drug substance.
Y se podrían preguntar con razón ¿y por qué? Y la respuesta muy insatisfactoria, pero científica, es que es muy complicado. que por cualquier razón, esas tres proteínas están en un terreno que en nuestra especialidad se denomina el genoma no medicable que es como decir, la computadora sin acceso a internet o la Luna sin astronautas. Es un término horrible de la jerga médica. Pero lo que significa es que no hemos conseguido identificar un espacio en esas proteínas, donde encajar, cuál cerrajeros moleculares, una pequeña e imaginaria molécula orgánica activa que será el fármaco.
Now, as I was training in clinical medicine and hematology and oncology and stem-cell transplantation, what we had instead, cascading through the regulatory network at the FDA, were these substances: arsenic, thalidomide, and this chemical derivative of nitrogen mustard gas. And this is the 21st century. And so, I guess you'd say, dissatisfied with the performance and quality of these medicines, I went back to school, in chemistry, with the idea that perhaps by learning the trade of discovery chemistry and approaching it in the context of this brave new world of the open source, the crowd source, the collaborative network that we have access to within academia, that we might more quickly bring powerful and targeted therapies to our patients.
Cuando estudiaba medicina clínica y hematología y oncología y transplante de células madre, de lo que realmente disponíamos, tras superar la autorización de la Agencia de Fármacos y Alimentos (FDA) eran de estas sustancias: arsénico, talomida y de este derivado químico del gas mostaza nitrogenado. Y esto en el siglo XXI. Supongo que por no estar satisfecho con la acción y la calidad de estas medicinas, volví a la facultad de química con la intención de que quizás aprendiendo de la investigación en química y empleándola en el territorio por explorar del código abierto, de la inteligencia colaborativa (crowd-source) la red colaborativa a la que tenemos acceso en la academia, podríamos más rápidamente conseguir potentes terapias específicas. para nuestros pacientes.
And so, please consider this a work in progress, but I'd like to tell you today a story about a very rare cancer called midline carcinoma, about the undruggable protein target that causes this cancer, called BRD4, and about a molecule developed at my lab at Dana-Farber Cancer Institute, called JQ1, which we affectionately named for Jun Qi, the chemist that made this molecule. Now, BRD4 is an interesting protein.
Por favor, consideren esto como un trabajo en curso, pero hoy me gustaría contarles una historia sobre una rara variedad de cáncer llamada carcinoma de la línea media, sobre la proteína objetivo, la proteína no medicable que causa este cáncer, llamada BRD4, y sobre una molécula desarrollada en mi laboratorio, el Instituto Dana Farber, llamada JQ1 en muestra de afecto por Jun Qi, el químico que sintetizó esta molécula. La BR4 es una proteína interesante.
You might ask: with all the things cancer's trying to do to kill our patient, how does it remember it's cancer? When it winds up its genome, divides into two cells and unwinds again, why does it not turn into an eye, into a liver, as it has all the genes necessary to do this? It remembers that it's cancer. And the reason is that cancer, like every cell in the body, places little molecular bookmarks, little Post-it notes, that remind the cell, "I'm cancer; I should keep growing." And those Post-it notes involve this and other proteins of its class -- so-called bromodomains. So we developed an idea, a rationale, that perhaps if we made a molecule that prevented the Post-it note from sticking by entering into the little pocket at the base of this spinning protein, then maybe we could convince cancer cells, certainly those addicted to this BRD4 protein, that they're not cancer.
Se podrían preguntar, con todo lo que hace el cáncer para matar a nuestro paciente, ¿cómo se acuerda que es cáncer? Cuando despliega su genoma, y lo repliega de nuevo tras dividirse en dos células, ¿por qué no se convierte en un ojo, un hígado, teniendo todos los genes necesarios para hacerlo? Se acuerda de que es un cáncer. Y la razón reside en que el cáncer, como todas las células del cuerpo, emplea pequeños marcadores moleculares similares a las etiquetas Post-it que recuerdan a la célula "Soy un cáncer; seguiré creciendo" Y esas etiquetas Post-it emplean esta y otras proteínas de su tipo denominadas bromodominios. Se nos ocurrió una idea, una hipótesis que si, quizás, hiciéramos una molécula que impidiera pegarse a las etiquetas metiéndose en este pequeño bolsillo de la base de esta proteína rotatoria, entonces quizás podríamos convencer a las células cancerígenas, al menos a las adictas a la proteína BRD4, de que no son cáncer.
And so we started to work on this problem. We developed libraries of compounds and eventually arrived at this and similar substances called JQ1. Now, not being a drug company, we could do certain things, we had certain flexibilities, that I respect that a pharmaceutical industry doesn't have. We just started mailing it to our friends. I have a small lab. We thought we'd just send it to people and see how the molecule behaves. We sent it to Oxford, England, where a group of talented crystallographers provided this picture, which helped us understand exactly how this molecule is so potent for this protein target. It's what we call a perfect fit of shape complementarity, or hand in glove.
Así que empezamos a trabajar en el problema. Desarrollamos bibliotecas de compuestos y entonces llegamos a esta sustancia llamada JQ1. Al no ser una farmacéutica, podíamos hacer cosas con cierta flexibilidad, que la industria farmacéutica no tiene. Enviamos la sustancia por correo electrónico a nuestros amigos. Tengo un laboratorio pequeño. Pensamos en enviar la molécula a diferentes personas para que vieran cómo se comportaba. Y la enviamos a Oxford, Inglaterra donde un grupo de destacados cristalógrafos generaron esta imagen, que nos ayudó a entender exactamente porqué esta molécula es tan efectiva con la proteína objetivo. Es lo que llamamos una pareja perfecta tienen formas complementarias, como una mano y un guante.
Now, this is a very rare cancer, this BRD4-addicted cancer. And so we worked with samples of material that were collected by young pathologists at Brigham and Women's Hospital. And as we treated these cells with this molecule, we observed something really striking. The cancer cells -- small, round and rapidly dividing, grew these arms and extensions. They were changing shape. In effect, the cancer cell was forgetting it was cancer and becoming a normal cell.
Este cáncer es muy raro, cáncer adicto a la BRD4. Así que trabajamos con muestras que recogieron jóvenes patólogos en el Hospital Brigham para mujeres. Y al tratar estas células con esta molécula, observamos algo realmente asombroso. Estas células cancerosas, pequeñas, redondas y en rápida división desarrollaron estos brazos y extensiones. Cambiaban su forma. En efecto, la célula cancerosa se olvidaba que era un cáncer y se transformaba en una célula normal.
This got us very excited. The next step would be to put this molecule into mice. The only problem was there's no mouse model of this rare cancer. And so at the time we were doing this research, I was caring for a 29-year-old firefighter from Connecticut who was very much at the end of life with this incurable cancer. This BRD4-addicted cancer was growing throughout his left lung. And he had a chest tube in that was draining little bits of debris. And every nursing shift, we would throw this material out. And so we approached this patient and asked if he would collaborate with us. Could we take this precious and rare cancerous material from this chest tube and drive it across town and put it into mice and try to do a clinical trial at a stage that with a prototype drug, well, that would be, of course, impossible and, rightly, illegal to do in humans. And he obliged us. At the Lurie Family Center for Animal Imaging, our colleague, Andrew Kung, grew this cancer successfully in mice without ever touching plastic.
Todo esto nos entusiasmó muchísimo. El siguiente paso sería inocular esta moléculas en ratones. El único problema era que no hay modelización en ratones de este raro cáncer. Y en la época cuando hacíamos esta investigación, yo trataba a un bombero de 29 años de Connecticut que se hallaba casi al final de su vida debido a este cáncer incurable. Este cáncer adicto a la BRD4 estaba extendiéndose por todo su pulmón izquierdo, y se le había implantado un tubo que le drenaba residuos. Y en cada turno de enfermeras procedíamos a eliminar estos residuos. Así que nos dirigimos a este paciente y le preguntamos si colaboraría con nosotros. ¿Podríamos extraer este raro y preciado material canceroso del tubo en su pecho, y atravesar la ciudad e introducirselo a ratones e intentar hacer una prueba clínica y combatir con un medicamento experimental? Bien, eso sería imposible e ilegal en seres humanos. Pero él nos obligó a que lo hiciéramos. En centro de imagen animal Lurie Family mi colega, Andrew Kung, pudo desarrollar con éxito este cáncer en ratones sin llegar a tocar nunca material de laboratorio.
And you can see this PET scan of a mouse -- what we call a pet PET. The cancer is growing as this red, huge mass in the hind limb of this animal. And as we treat it with our compound, this addiction to sugar, this rapid growth, faded. And on the animal on the right, you see that the cancer was responding. We've completed, now, clinical trials in four mouse models of this disease. And every time, we see the same thing. The mice with this cancer that get the drug live, and the ones that don't rapidly perish.
Pueden ver esta tomografía de positrones (PET) de un ratón. El cáncer se extiende como esta enorme masa rojiza en el miembro trasero de ese animal. Y conforme la tratábamos con nuestro compuesto, esta adicción al azúcar, este rápido crecimiento, se desvaneció. Y en el animal de la derecha, se ve que el cáncer respondía al tratamiento. Hemos completado las pruebas clínicas en cuatro modelizaciones de la enfermedad en ratones. Y cada vez, vemos lo mismo. Los ratones con este cáncer que reciben la medicina viven, y los que no fallecen rápidamente.
So we started to wonder, what would a drug company do at this point? Well, they probably would keep this a secret until they turn the prototype drug into an active pharmaceutical substance. So we did just the opposite. We published a paper that described this finding at the earliest prototype stage. We gave the world the chemical identity of this molecule, typically a secret in our discipline. We told people exactly how to make it. We gave them our email address, suggesting that if they write us, we'll send them a free molecule.
Así que nos comenzamos a preguntar, ¿que haría una compañía farmacéutica al llegar a este punto? Bien, probablemente lo mantendrían en secreto hasta que consiguieran transformar un prototipo de tratamiento en un principio activo para farmacia. E hicimos justamente lo contrario. Publicamos un artículo científico describiendo este descubrimiento en el estadio más temprano del prototipo. Difundimos públicamente la fórmula química de esta molécula, típicamente un secreto en nuestra disciplina. Dijimos exactamente cómo producirla. Les dimos nuestra dirección de correo. sugiriendo que, si nos escribían, les enviaríamos una muestra gratuita de la molécula.
(Laughter)
Básicamente intentamos crear
We basically tried to create the most competitive environment for our lab as possible. And this was, unfortunately, successful.
un entorno hipercompetitivo entorno a nuestro laboratorio. Y, desafortunadamente, tuvimos mucho éxito. (Risas)
(Laughter)
Porque al haber compartido esta molécula,
Because now, we've shared this molecule, just since December of last year, with 40 laboratories in the United States and 30 more in Europe -- many of them pharmaceutical companies, seeking now to enter this space, to target this rare cancer that, thankfully right now, is quite desirable to study in that industry. But the science that's coming back from all of these laboratories about the use of this molecule has provided us insights we might not have had on our own. Leukemia cells treated with this compound turn into normal white blood cells. Mice with multiple myeloma, an incurable malignancy of the bone marrow, respond dramatically to the treatment with this drug. You might know that fat has memory. I'll nicely demonstrate that for you.
desde diciembre del año pasado, con 40 laboratorios en EEUU y 30 más en Europa, muchos de ellos farmacéuticas buscando posicionarse en esta investigación, para combatir este raro cáncer y, afortunadamente, ahora es un objeto de estudio deseable para la industria. Pero el retorno científico de todos estos laboratorios relacionado con el uso de esta molécula nos ha proporcionado ideas que no podríamos haber tenido solos. Las células de leucemia tratadas con este compuesto se transforman en glóbulos blancos normales. Ratones con mieloma múltiple, un transtorno incurable de la médula ósea, responden de una manera asombrosa al tratamiento con este medicamento. Quizás saben que la grasa tiene memoria. Es fantástico podérselo demostrar.
(Laughter)
De hecho nuestra molécula
In fact, this molecule prevents this adipocyte, this fat stem cell, from remembering how to make fat, such that mice on a high-fat diet, like the folks in my hometown of Chicago --
impide que el adipocito, la célula madre de la grasa recuerde como volver a acumular grasa así que ratones con una dieta alta en grasas. como estos en mi ciudad natal de Chicago,
(Laughter)
no consiguen desarrollar hígado graso
fail to develop fatty liver, which is a major medical problem.
que un problema médico de gran relevancia.
What this research taught us -- not just my lab, but our institute, and Harvard Medical School more generally -- is that we have unique resources in academia for drug discovery; that our center, which has tested perhaps more cancer molecules in a scientific way than any other, never made one of its own. For all the reasons you see listed here, we think there's a great opportunity for academic centers to participate in this earliest, conceptually tricky and creative discipline of prototype drug discovery.
Lo que nos enseñó esta investigación no solo a mi laboratorio, sino a nuestro instituto, y a la Escuela Médica de Harvard en general es que en la academia tenemos unos recursos únicos para el descubrimiento de fármacos y que nuestro centro ha testeado científicamente quizá más moléculas contra el cáncer que ningún otro centro, ha conseguido por sí solo. Por todas las razones que ven listadas, creemos que existe una gran oportunidad para centros académicos para participar en esta incipiente, y conceptualmente dificultosa y creativa disciplina de descubrir prototipos de medicamentos.
So what next? We have this molecule, but it's not a pill yet. It's not orally bioavailable. We need to fix it so we can deliver it to our patients. And everyone in the lab, especially following the interaction with these patients, feels quite compelled to deliver a drug substance based on this molecule. It's here where I'd say that we could use your help and your insights, your collaborative participation. Unlike a drug company, we don't have a pipeline that we can deposit these molecules into. We don't have a team of salespeople and marketeers to tell us how to position this drug against the other. What we do have is the flexibility of an academic center to work with competent, motivated, enthusiastic, hopefully well-funded people to carry these molecules forward into the clinic while preserving our ability to share the prototype drug worldwide.
Y ¿qué hacemos ahora? Tenemos esta molécula, pero no es todavía una pastilla. No está disponible de forma oral. Debemos solucionarlo para poderla facilitar a nuestros pacientes. Y todo el mundo en el laboratorio, especialmente tras interaccionar con estos pacientes. se siente más que motivado para conseguir una medicina basada en esta molécula. Es aquí donde tengo que decir que podríamos usar su ayuda y su ideas, su participación colaborativa. De forma diferente a una farmacéutica, no tenemos unos procesos de producción que aplicar a estas moléculas. No tenemos equipos de ventas ni de marketing que nos digan como posicionar esta sustancia frente a otras. Lo que sí tenemos es la flexibilidad de un centro académico para trabajar con competentes, motivados, entusiastas y, espero, equipos de investigación bien financiados, para impulsar estas moléculas hacia el ámbito clínico mientras preservamos nuestra habilidad para compartir la sustancia prototipo internacionalmente.
This molecule will soon leave our benches and go into a small start-up company called Tensha Therapeutics. And, really, this is the fourth of these molecules to kind of "graduate" from our little pipeline of drug discovery, two of which -- a topical drug for lymphoma of the skin and an oral substance for the treatment of multiple myeloma -- will actually come to the bedside for the first clinical trial in July of this year -- for us, a major and exciting milestone. I want to leave you with just two ideas. The first is: if anything is unique about this research, it's less the science than the strategy. This, for us, was a social experiment -- an experiment in "What would happen if we were as open and honest at the earliest phase of discovery chemistry research as we could be?"
Esta molécula dejará pronto nuestros laboratorios y estará a cargo de una pequeña compañía llamada Tensha Therapeutics. Y en verdad esta es la cuarta de estas moléculas que ha superado nuestro proceso de descubrimiento de fármacos, dos de las cuales: un medicamento tópico para el linfoma cutáneo, una sustancia oral para el tratamiento del mieloma múltiple que estará disponible para el primer test clínico en julio de este año. Para nosotros, un hito emocionante y de relevancia. Quiero dejarles sólo con estas dos ideas. La primera es lo novedoso de es esta investigación no es la ciencia sino la estrategia para nosotros fue un experimento social, un experimento de sucesos posibles si fuéramos tan abiertos y honestos en las fases iniciales de un descubrimiento en investigación química como fuese posible.
This string of letters and numbers and symbols and parentheses that can be texted, I suppose, or Twittered worldwide, is the chemical identity of our pro compound. It's the information that we most need from pharmaceutical companies, the information on how these early prototype drugs might work. Yet this information is largely a secret. And so we seek, really, to download from the amazing successes of the computer-science industry, two principles -- that of open source and that of crowdsourcing -- to quickly, responsibly accelerate the delivery of targeted therapeutics to patients with cancer.
Esta cadena de letras y números y de símbolos y paréntesis supongo que se puede enviar por SMS o por Twitter por todo el mundo, es la identidad química de nuestro pre-compuesto Es la información más necesaria de las compañías farmacéuticas, la información sobre cómo fármacos prototipo podrían funcionar. Pero esta información es normalmente secreta. Y lo que buscamos realmente es aprender del increíble éxito de la industría de la informática dos principios: el de código abierto y de trabajo colaborativo (crowdsourcing) para de una manera rápida y responsable acelerar la producción de terapéuticas específicas a pacientes con cáncer.
Now, the business model involves all of you. This research is funded by the public. It's funded by foundations. And one thing I've learned in Boston is that you people will do anything for cancer, and I love that. You bike across the state, you walk up and down the river.
Ahora el modelo de negocio nos incluye a todos. Esta investigación se financia públicamente. Está financiada por fundaciones. Y una de las cosas que he aprendido en Boston y que Uds.harán cualquier cosa contra el cáncer y eso me encanta. Cruzan el estado en bicicleta. Caminan arriba y abajo siguiendo el cauce del río.
(Laughter)
(Risas)
I've never seen, really, anywhere, this unique support for cancer research. And so I want to thank you for your participation, your collaboration and most of all, for your confidence in our ideas.
Y no he visto en ningún lugar este apoyo único a la investigación del cáncer. Y por eso les quiero dar las gracias por su participación, su colaboración y principalmente por la confianza en nuestras ideas. (Aplausos)
(Applause)