Vor 10 Jahren zog ich von Chicago nach Boston mit Interesse an Krebs und an Chemie. Chemie ist bekanntlich die Wissenschaft, Moleküle herzustellen – oder, wenn's nach mir geht, neue Medikamente gegen Krebs. Für Naturwissenschaften und Medizin gilt Boston als ein kleines Schlaraffenland. In Cambridge kann man kein Stoppschild missachten, ohne einen Doktoranden zu überfahren. Eine Bar heißt "Wunder der Wissenschaft". Werbetafeln preisen "Laborplätze zu vermieten".
I moved to Boston 10 years ago from Chicago, with an interest in cancer and in chemistry. You might know that chemistry is the science of making molecules or, to my taste, new drugs for cancer. And you might also know that, for science and medicine, Boston is a bit of a candy store. You can't roll a stop sign in Cambridge without hitting a graduate student. The bar is called the Miracle of Science. The billboards say "Lab Space Available."
In den letzten 10 Jahren haben wir wirklich den Start einer wissenschaftlichen Revolution erlebt – der medizinischen Genomforschung. Heute wissen wir mehr über Patienten als jemals zuvor. Eine lange drängende Frage können wir nun beantworten: Warum habe ich Krebs? Die Flut der Informationen bringt einen auch ziemlich ins Schleudern. Heute, lediglich am Beginn dieser Revolution, schätzen wir, dass es 40.000 verschiedene einzigartige Mutationen auf mehr als 10.000 Genen gibt, und dass 500 dieser Gene mit großer Sicherheit Krebsauslöser sind.
And it's fair to say that in these 10 years, we've witnessed absolutely the start of a scientific revolution -- that of genome medicine. We know more about the patients that enter our clinic now than ever before. And we're able, finally, to answer the question that's been so pressing for so many years: Why do I have cancer? This information is also pretty staggering. You might know that, so far, in just the dawn of this revolution, we know that there are perhaps 40,000 unique mutations affecting more than 10,000 genes, and that there are 500 of these genes that are bona-fide drivers, causes of cancer.
Verglichen damit gibt es ungefähr nur etwa ein Dutzend spezifische Medikamente. Dieses Missverhältnis in der Medizin hat mich wirklich getroffen, als bei meinem Vater Bauchspeicheldrüsenkrebs diagnostiziert wurde. Wir brachten ihn nicht nach Boston. Wir haben nicht sein Genom sequenziert. Denn seit Jahrzehnten sind die Auslöser bekannt – drei Proteine: Ras, MIC und P53. Dies ist seit den 80ern bekannt, doch gibt es keine Medikamente für Patienten mit diesem oder einem anderen der vielen soliden Tumoren, ausgelöst von diesen drei apokalyptischen Reitern, die für Krebs stehen. Weder für Ras, noch für MIC, noch für P53 gibt es eine Kur.
Yet comparatively, we have about a dozen targeted medications. And this inadequacy of cancer medicine really hit home when my father was diagnosed with pancreatic cancer. We didn't fly him to Boston. We didn't sequence his genome. It's been known for decades what causes this malignancy. It's three proteins: ras, myc, p53. This is old information we've known since about the 80s, yet there's no medicine I can prescribe to a patient with this or any of the numerous solid tumors caused by these three ... Horsemen of the Apocalypse that is cancer. There's no ras, no myc, no p53 drug.
Und es ist nur fair zu fragen: Warum ist das so? Die unbefriedigende, aber wissenschaftliche Antwort ist: es ist zu schwierig. Denn aus irgendeinem Grunde haben diese drei Proteine in unserem Fachbereich den Status eines unbehandelbaren Genoms erhalten – das ist, als nenne man einen PC nicht internetfähig, oder den Mond unbegehbar. Es ist ein schlimmer Fachausdruck. Aber es bedeutet, dass es uns nicht gelingt, einen Angriffspunkt bei diesen Proteinen zu finden, für die wir genau passende kleine, aktive, organische Moleküle oder Medikamente entwerfen können.
And you might fairly ask: Why is that? And the very unsatisfying yet scientific answer is: it's too hard. That for whatever reason, these three proteins have entered a space, in the language of our field, that's called the undruggable genome -- which is like calling a computer unsurfable or the Moon unwalkable. It's a horrible term of trade. But what it means is that we've failed to identify a greasy pocket in these proteins, into which we, like molecular locksmiths, can fashion an active, small, organic molecule or drug substance.
Während meiner Ausbildung in klinischer Medizin, Hämatologie, Onkologie, und Stammzelltransplantation, hatten wir statt dessen durch die Regulation der FDA [US-Arzneimittelzulassungsbehörde] nur Substanzen wie Arsen, Thalidomid und ein chemisches Derivat von Senfgas. Und wir sind hier im 21. Jahrhundert. Sehr unzufrieden mit Leistung und Qualität der Arzneimittel ging ich zurück zum Chemie-Studium mit dem Gedanken, dass vielleicht chemische Forschung im Lichte der schönen neuen Welt des Open-Source, des Crowd-Sourcing, des kooperativen Netzwerks innerhalb der Forschung, schneller zu effektiven und zielgerichteten Therapien für unsere Patienten führen könnte.
Now, as I was training in clinical medicine and hematology and oncology and stem-cell transplantation, what we had instead, cascading through the regulatory network at the FDA, were these substances: arsenic, thalidomide, and this chemical derivative of nitrogen mustard gas. And this is the 21st century. And so, I guess you'd say, dissatisfied with the performance and quality of these medicines, I went back to school, in chemistry, with the idea that perhaps by learning the trade of discovery chemistry and approaching it in the context of this brave new world of the open source, the crowd source, the collaborative network that we have access to within academia, that we might more quickly bring powerful and targeted therapies to our patients.
Derzeit ist es noch im Aufbau, aber heute möchte ich eine Geschichte erzählen über einen seltenen Tumor namens Midline-Karzinom, über das Zielprotein, das unbehandelbare Zielprotein, das den Krebs auslöst, namens BRD4, und über ein Molekül, das in meinem Labor am Dana Farber Krebsforschungsinstitut entwickelt wurde, es heißt JQ1, liebevoll benannt nach dem Chemiker, der es gebaut hat, Jun Qi. BRD4 ist ein sehr interessantes Protein.
And so, please consider this a work in progress, but I'd like to tell you today a story about a very rare cancer called midline carcinoma, about the undruggable protein target that causes this cancer, called BRD4, and about a molecule developed at my lab at Dana-Farber Cancer Institute, called JQ1, which we affectionately named for Jun Qi, the chemist that made this molecule. Now, BRD4 is an interesting protein.
Man fragt sich, so aktiv wie der Krebs versucht uns umzubringen, wie merkt er sich, dass er Krebs ist? Bei den Vorgängen der Zellteilung und Zelldifferenzierung, warum wird er da kein Auge oder keine Leber, wo doch alle nötigen Gene da wären? Er weiß, er ist Krebs. Tumore haben nämlich, wie alle Körperzellen, kleine molekulare Lesezeichen, oder auch Notizzettel, die der Zelle sagen: "Ich bin Krebs. Ich muss weiter wachsen." Diese Klebezettel erreichen dieses Protein und andere seiner Klasse, sogenannte Bromodomänen. Also entwickelten wir eine Hypothese, wir könnten ein Molekül herstellen, das die Anheftung dieser Notizzettel durch Blockade der Bindungstasche an der Basis dieses Proteins verhindert. So könnten wir Krebszellen, zumindest die BRD4-abhängigen, davon überzeugen, dass sie kein Krebs sind.
You might ask: with all the things cancer's trying to do to kill our patient, how does it remember it's cancer? When it winds up its genome, divides into two cells and unwinds again, why does it not turn into an eye, into a liver, as it has all the genes necessary to do this? It remembers that it's cancer. And the reason is that cancer, like every cell in the body, places little molecular bookmarks, little Post-it notes, that remind the cell, "I'm cancer; I should keep growing." And those Post-it notes involve this and other proteins of its class -- so-called bromodomains. So we developed an idea, a rationale, that perhaps if we made a molecule that prevented the Post-it note from sticking by entering into the little pocket at the base of this spinning protein, then maybe we could convince cancer cells, certainly those addicted to this BRD4 protein, that they're not cancer.
Wir machten uns also an die Arbeit. Wir entwickelten Listen von Verbindungen und stießen schließlich auf eine Substanz names JQ1. Da wir nicht der Arzneimittelindustrie angehören, hatten wir gewisse Möglichkeiten und Freiheiten, die die Industrie nicht hat. Wir schickten es einfach an unsere Freunde. Da ich nur ein kleines Labor habe, sendeten wir es an Freunde, um Beobachtungen zu sammeln. Wir schickten es auch nach Oxford, England, wo eine Gruppe talentierter Kristallographen dieses Bild erstellte. Es half uns, genau zu verstehen, warum diese Molekül so gut zum Proteinziel passt. So etwas nennen wir perfekte Formenergänzung, oder "hand-in-glove".
And so we started to work on this problem. We developed libraries of compounds and eventually arrived at this and similar substances called JQ1. Now, not being a drug company, we could do certain things, we had certain flexibilities, that I respect that a pharmaceutical industry doesn't have. We just started mailing it to our friends. I have a small lab. We thought we'd just send it to people and see how the molecule behaves. We sent it to Oxford, England, where a group of talented crystallographers provided this picture, which helped us understand exactly how this molecule is so potent for this protein target. It's what we call a perfect fit of shape complementarity, or hand in glove.
Nun, der BRD4-abhängige Krebs ist eine sehr seltene Krebsart. Deswegen arbeiteten wir mit Probenmaterial, das junge Pathologen am Brigham Women's Hospital gesammelt hatten. Bei der Behandlung jener Zellen mit diesem Molekül beobachteten wir etwas Auffälliges. Den Krebszellen, klein, rund und schnell-teilend, wuchsen Arme und Erweiterungen. Sie veränderten die Form. Tatsächlich vergaßen sie, dass sie Krebszellen waren und wurden zu normalen Zellen.
Now, this is a very rare cancer, this BRD4-addicted cancer. And so we worked with samples of material that were collected by young pathologists at Brigham and Women's Hospital. And as we treated these cells with this molecule, we observed something really striking. The cancer cells -- small, round and rapidly dividing, grew these arms and extensions. They were changing shape. In effect, the cancer cell was forgetting it was cancer and becoming a normal cell.
Wir waren begeistert. Der nächste Schritt wäre, das Molekül in einer Maus zu testen. Jedoch gab es kein Mäuse-Tiermodell dieses seltenen Tumors. Während dieser Forschungen kümmerte ich mich um einen 29-jährigen Feuerwehrmann aus Connecticut, der mit diesem unheilbaren Krebs kurz vor dem Lebensende stand. Der BRD4-abhängige Tumor wucherte in seiner linken Lunge, und in seiner Brust hatte er einen Schlauch, der Bruchstücke drainierte. Zu jeder Arbeitsschicht warfen wir dieses Material weg. Wir fragten den Patienten, ob er mit uns zusammenarbeiten wolle und ob wir dieses seltene Tumormaterial aus seinem Brustschlauch entnehmen dürften, um es auf der anderen Seite der Stadt in Mäuse zu implantieren und ein Experiment mit einem neuartigen Medikament zu versuchen. Bei Menschen wäre es unmöglich und natürlich illegal. Er ließ uns gewähren. Am Lurie Family Center für Tierbildgebung züchtete mein Kollege, Andrew Kung, den Tumor erfolgreich in Mäusen an, ohne externe Zellkultivierung.
This got us very excited. The next step would be to put this molecule into mice. The only problem was there's no mouse model of this rare cancer. And so at the time we were doing this research, I was caring for a 29-year-old firefighter from Connecticut who was very much at the end of life with this incurable cancer. This BRD4-addicted cancer was growing throughout his left lung. And he had a chest tube in that was draining little bits of debris. And every nursing shift, we would throw this material out. And so we approached this patient and asked if he would collaborate with us. Could we take this precious and rare cancerous material from this chest tube and drive it across town and put it into mice and try to do a clinical trial at a stage that with a prototype drug, well, that would be, of course, impossible and, rightly, illegal to do in humans. And he obliged us. At the Lurie Family Center for Animal Imaging, our colleague, Andrew Kung, grew this cancer successfully in mice without ever touching plastic.
Dies ist ein PET-Scan einer Maus - wir nennen es "pet PET". Der Tumor wächst als diese riesige, rote Masse in der hinteren Extremität dieses Tiers. Wenn wir es mit unserem Molekül behandeln, dann verschwindet diese Sucht nach Zucker, das schnelle Wachstum. Und beim Tier rechts sieht man, dass der Krebs reagiert hat. Mittlerweile haben wir klinische Versuche in 4 Maus-Modellen dieser Krankheit absolviert. Und jedes Mal mit dem gleichen Ergebnis. Die behandelten Mäuse überleben, und die unbehandelten verenden schnell.
And you can see this PET scan of a mouse -- what we call a pet PET. The cancer is growing as this red, huge mass in the hind limb of this animal. And as we treat it with our compound, this addiction to sugar, this rapid growth, faded. And on the animal on the right, you see that the cancer was responding. We've completed, now, clinical trials in four mouse models of this disease. And every time, we see the same thing. The mice with this cancer that get the drug live, and the ones that don't rapidly perish.
Also fragten wir uns, was eine Arzneimittelfirma nun tun würde? Sie würden es wohl geheimhalten, bis sie ein Prototyp-Medikament in ein funktionierendes Arzneimittel weiterentwickelt hätten. Also taten wir das genaue Gegenteil. Wir veröffentlichten einen Artikel, der diese Entdeckung im frühsten Entwicklungsstadium beschrieb. Wir zeigten der Welt die Identität diese Moleküls, normalerweise ein Geheimnis in unserem Fach. Wir schrieben genau, wie man es herstellt. Wir veröffentlichten unsere E-Mail-Adressen und den Vorschlag, bei Interesse kostenlos Moleküle zu verschicken. Wir versuchten den größtmöglichen Wettbewerb für unser Labor zu erzeugen. Und das war leider erfolgreich.
So we started to wonder, what would a drug company do at this point? Well, they probably would keep this a secret until they turn the prototype drug into an active pharmaceutical substance. So we did just the opposite. We published a paper that described this finding at the earliest prototype stage. We gave the world the chemical identity of this molecule, typically a secret in our discipline. We told people exactly how to make it. We gave them our email address, suggesting that if they write us, we'll send them a free molecule. (Laughter) We basically tried to create the most competitive environment for our lab as possible.
(Lachen)
And this was, unfortunately, successful.
Denn nun nach Veröffentlichung des Moleküls im Dezember des vergangen Jahres arbeiten 40 Labore in den USA und 30 mehr in Europa daran. Auch viele Pharmaunternehmen wollen in diesen Bereich einsteigen, und dieser seltene Tumor ist dankenswerterweise nun sehr beliebt in der Forschung dieser Branche. Aber die Ergebnisse aus all diesen Laboren über die Verwendung des Moleküls gab uns Erkenntnisse, die wir allein vielleicht nicht gehabt hätten. Damit behandelte Leukämie-Zellen werden zu normalen weißen Blutkörperchen. Mäuse mit multiplem Myelom, einer unheilbaren bösartigen Erkrankung des Knochenmarks, sprechen auf die Behandlung mit diesem Mittel sehr gut an. Vielleicht wissen Sie, dass Fett Erinnerungen speichert. Und wir können Ihnen das vorführen. Und dieses Molekül hindert dieses Adipozyt,
(Laughter) Because now, we've shared this molecule, just since December of last year, with 40 laboratories in the United States and 30 more in Europe -- many of them pharmaceutical companies, seeking now to enter this space, to target this rare cancer that, thankfully right now, is quite desirable to study in that industry. But the science that's coming back from all of these laboratories about the use of this molecule has provided us insights we might not have had on our own. Leukemia cells treated with this compound turn into normal white blood cells. Mice with multiple myeloma, an incurable malignancy of the bone marrow, respond dramatically to the treatment with this drug. You might know that fat has memory. I'll nicely demonstrate that for you. (Laughter)
diese Fett-Stammzelle, daran, sich zu erinnern, wie Fett produziert wird, so dass Mäuse mit einer sehr fettreichen Ernährung, wie die Leute aus meiner Heimatstadt Chicago, keine Fettleber entwickeln können, welche ein riesiges medizinisches Problem darstellt.
In fact, this molecule prevents this adipocyte, this fat stem cell, from remembering how to make fat, such that mice on a high-fat diet, like the folks in my hometown of Chicago -- (Laughter) fail to develop fatty liver, which is a major medical problem.
Diese Forschungen haben uns eins gelehrt – nicht nur unser Labor, sondern das Institut und die gesamte Harvard Medical School – wir verfügen in der akademischen Forschung über einmalige Ressourcen in der Arzneimittelforschung, und unser Zentrum, das wohl mehr Krebsmoleküle wissenschaftlich untersucht hat als alle anderen, hätte es nie allein geschafft. Alle hier genannten Gründe halten wir für eine tolle Möglichkeit für Ausbildungszentren, an diesem kreativen und schwer konzipierbaren Frühstadium der Entdeckung von Arzneiprototypen teilzunehmen.
What this research taught us -- not just my lab, but our institute, and Harvard Medical School more generally -- is that we have unique resources in academia for drug discovery; that our center, which has tested perhaps more cancer molecules in a scientific way than any other, never made one of its own. For all the reasons you see listed here, we think there's a great opportunity for academic centers to participate in this earliest, conceptually tricky and creative discipline of prototype drug discovery.
Was kommt als nächstes? Wir haben dieses Molekül, aber es ist noch keine Tablette. Es ist nicht zum Einnehmen erhältlich. Das muss gelöst werden, damit es für Patienten verfügbar ist. Und alle im Labor, besonders die mit den Patienteninteraktionen, fühlen sich ziemlich verpflichtet, ein auf diesem Molekül basierendes Arzneimittel anzubieten. Hier muss ich sagen, dass wir Ihre Hilfe und Erkenntnisse benötigen, Ihre Mithilfe. Im Gegensatz zu Pharmaunternehmen verfügben wir über keine Pipeline für diese Moleküle. Wir haben kein Team von Verkaufs- und Marketingpersonal, die uns dieses Arzneimittel auf dem Markt positionieren können. Wir verfügen allerdings über die Flexibilität einer akademischen Einrichtung, mit kompetenten, motivierten, enthusiastischen, hoffentlich gut finanzierten Leuten, die diese Moleküle in die Klinik bringen können, und zur selben Zeit behalten wir unsere Fähigkeit, den Prototypen weltweit verbreiten zu können.
So what next? We have this molecule, but it's not a pill yet. It's not orally bioavailable. We need to fix it so we can deliver it to our patients. And everyone in the lab, especially following the interaction with these patients, feels quite compelled to deliver a drug substance based on this molecule. It's here where I'd say that we could use your help and your insights, your collaborative participation. Unlike a drug company, we don't have a pipeline that we can deposit these molecules into. We don't have a team of salespeople and marketeers to tell us how to position this drug against the other. What we do have is the flexibility of an academic center to work with competent, motivated, enthusiastic, hopefully well-funded people to carry these molecules forward into the clinic while preserving our ability to share the prototype drug worldwide.
Dieses Molekül wird bald unser Labor verlassen und in eine kleine Startup-Firma namens Tensha Therapeutics gehen. Und das ist schon das vierte dieser Moleküle, das unserer kleinen Arzneimittelforschungsstelle entwächst. Zwei von ihnen – eine örtliche Anwendung für Hautlymphome, und eine Substanz zum Einnehmen für die Behandlung multipler Myelome – werden ihren ersten klinischen Versuch im Juli diesen Jahres antreten. Für uns ist das ein riesiger und aufregender Moment. Ich möchte mich mit noch zwei Gedanken verabschieden. Der erste ist dieser: Wenn etwas an dieser Forschung einzigartig ist, ist es weniger die Wissenschaft als eher die Strategie – für uns war dies ein soziales Experiment, in dem wir herausfinden wollten was passiert, wenn wir in den frühesten Phasen der chemischen Forschung so offen und ehrlich wie möglich wären.
This molecule will soon leave our benches and go into a small start-up company called Tensha Therapeutics. And, really, this is the fourth of these molecules to kind of "graduate" from our little pipeline of drug discovery, two of which -- a topical drug for lymphoma of the skin and an oral substance for the treatment of multiple myeloma -- will actually come to the bedside for the first clinical trial in July of this year -- for us, a major and exciting milestone. I want to leave you with just two ideas. The first is: if anything is unique about this research, it's less the science than the strategy. This, for us, was a social experiment -- an experiment in "What would happen if we were as open and honest at the earliest phase of discovery chemistry research as we could be?"
Diese Kette von Buchstaben und Zahlen und Zeichen und Klammern, die auch in einer SMS verschickt werden könnte, oder weltweit über Twitter verbreitet, ist die chemische Identität unserer Verbindung. Es ist die Information, die wir am meisten von Arzneimittelfirmen brauchen, die Information, wie diese frühen Prototypen funktionieren könnten. Und doch sind diese Informationen größtenteils geheim. Und so versuchen wir uns von den verblüffenden Erfolgen der Computerindustrie zwei Beispiele abzugucken: Das des Open-Source, und das des Crowdsourcing, um schnell und mit Verantwortung das Angebot zielgerichteter Therapeutika für Krebspatienten zu beschleunigen.
This string of letters and numbers and symbols and parentheses that can be texted, I suppose, or Twittered worldwide, is the chemical identity of our pro compound. It's the information that we most need from pharmaceutical companies, the information on how these early prototype drugs might work. Yet this information is largely a secret. And so we seek, really, to download from the amazing successes of the computer-science industry, two principles -- that of open source and that of crowdsourcing -- to quickly, responsibly accelerate the delivery of targeted therapeutics to patients with cancer.
Dieses Geschäftsmodell umfasst Sie alle. Diese Forschung wird von der Öffentlichkeit gesponsert. Sie wird von Stiftungen gesponsert. Und wenn ich in Boston eines gelernt habe, dann dies: Sie da draußen unternehmen alles gegen Krebs. Das liebe ich. Sie machen eine Radtour durchs Land. Oder laufen den Fluss auf und ab. (Lachen) Ich habe noch nie, nirgendwo solch spezifische Formen der Unterstützung der Krebsforschung gesehen. Und so möchte ich Ihnen danken, für Ihre Teilnahme, für Ihre Mitarbeit, und hauptsächlich für Ihr Vertrauen in unsere Ideen.
Now, the business model involves all of you. This research is funded by the public. It's funded by foundations. And one thing I've learned in Boston is that you people will do anything for cancer, and I love that. You bike across the state, you walk up and down the river. (Laughter) I've never seen, really, anywhere, this unique support for cancer research. And so I want to thank you for your participation, your collaboration and most of all,
(Applaus)
for your confidence in our ideas.