Преместих се в Бостън, преди 10 години, от Чикаго, с интерес към раковите заболявания и химията. Може би знаете, че химията е наука за правене на молекули -- или в случая с мен, за нови лекарства срещу рак. И може би също така знаете, че за науката и медицината, Бостън е нещо като магазин за бонбони. Вие не можете да преминете през стоп знак в Кеймбридж без да ударите завършил студент. Барът се нарича "Чудото на науката." Билбордовете казват "Място за лаборатория в наличност."
I moved to Boston 10 years ago from Chicago, with an interest in cancer and in chemistry. You might know that chemistry is the science of making molecules or, to my taste, new drugs for cancer. And you might also know that, for science and medicine, Boston is a bit of a candy store. You can't roll a stop sign in Cambridge without hitting a graduate student. The bar is called the Miracle of Science. The billboards say "Lab Space Available."
И е справедливо да се каже, че през тези 10 години, сме свидетели на абсолютното начало на научната революция -- тази на геномната медицина. Ние знаем повече за пациентите, които влизат в нашата клиника сега повече от всякога. И сме в състояние, най-сетне, да отговорим на въпроса, който бе толкова належащ за толкова много години: защо имам рак? Тази информация също е доста потресаваща. Може би знаете, че досега в зората на тази революция, ние знаем, че може би има 40 000 уникални мутации засягащи повече от 10 000 гени, и че 500 от тези гени са автентични причинители, причини за рака.
And it's fair to say that in these 10 years, we've witnessed absolutely the start of a scientific revolution -- that of genome medicine. We know more about the patients that enter our clinic now than ever before. And we're able, finally, to answer the question that's been so pressing for so many years: Why do I have cancer? This information is also pretty staggering. You might know that, so far, in just the dawn of this revolution, we know that there are perhaps 40,000 unique mutations affecting more than 10,000 genes, and that there are 500 of these genes that are bona-fide drivers, causes of cancer.
Но в сравнение, имаме около дузина насочени лекарства. И тази неадекватност на раковата медицина наистина ме порази, когато баща ми беше диагностициран с рак на панкреаса. Не успяхме да го качим на полет за Бостън. Не разчетохме последователността на генома му. Известно бе в продължение на десетилетия какво причинява това злокачествено заболяване. Това са три протеини -- Ras, MIC и P53. Това е стара информация, известна от 80-те години, въпреки това все още няма лекарство, което да предпиша на пациент с този или някой друг от многобройните солидни тумори причинени от тези три конници на апокалипсиса, който е рака. Няма Ras, няма MIC, нито P53 лекарство.
Yet comparatively, we have about a dozen targeted medications. And this inadequacy of cancer medicine really hit home when my father was diagnosed with pancreatic cancer. We didn't fly him to Boston. We didn't sequence his genome. It's been known for decades what causes this malignancy. It's three proteins: ras, myc, p53. This is old information we've known since about the 80s, yet there's no medicine I can prescribe to a patient with this or any of the numerous solid tumors caused by these three ... Horsemen of the Apocalypse that is cancer. There's no ras, no myc, no p53 drug.
И може справедливо да запитате: защо е така? И много незадоволителния, но научен отговор е, че това е твърде трудно. Така че по някаква причина, тези три протеини навлязоха в езика на нашата област наречен нелечимия геном -- което е като да наречете компютър неуправляем или Луната непроходима. Това е ужасна част на реалността. Но това което означава е, че ние не успяваме да идентифицираме мазен джоб в тези протеини, в който ние, като молекулярни ключари, може да измоделираме активна, малка, органична молекула или лекарствено вещество.
And you might fairly ask: Why is that? And the very unsatisfying yet scientific answer is: it's too hard. That for whatever reason, these three proteins have entered a space, in the language of our field, that's called the undruggable genome -- which is like calling a computer unsurfable or the Moon unwalkable. It's a horrible term of trade. But what it means is that we've failed to identify a greasy pocket in these proteins, into which we, like molecular locksmiths, can fashion an active, small, organic molecule or drug substance.
Сега като бях обучен в клиничната медицина и хематология и онкология и трансплантация на стволови клетки, това, което ние имахме вместо това, каскадиращи през регулаторната мрежа на "Федералната администрация по лекарствата," бяха тези вещества -- арсен, талидомид и този химически дериват на синапен азотен газ И това е 21-ви век. И така, предполагам, бихте казали, недоволен от изпълнението и качеството на тези лекарства, се върнах обратно в училище в областта на химията с идеята, че може би изучавайки откривателната химия и подхождайки в контекста на този смел нов свят на отворения код, използвайки хората като източник, мрежата на сътрудничество, до която имаме достъп в рамките на академичната общност, че можем по-бързо да доведем мощни и целенасочени терапии при нашите пациенти.
Now, as I was training in clinical medicine and hematology and oncology and stem-cell transplantation, what we had instead, cascading through the regulatory network at the FDA, were these substances: arsenic, thalidomide, and this chemical derivative of nitrogen mustard gas. And this is the 21st century. And so, I guess you'd say, dissatisfied with the performance and quality of these medicines, I went back to school, in chemistry, with the idea that perhaps by learning the trade of discovery chemistry and approaching it in the context of this brave new world of the open source, the crowd source, the collaborative network that we have access to within academia, that we might more quickly bring powerful and targeted therapies to our patients.
И така, моля, имайте предвид, че това е незавършена работа, но днес бих искал да ви разкажа една история за много рядък рак, наречен медиална карцинома, за протеиновата цел, нелечимия целеви протеин, който причинява този вид рак, наречен BRD4, и за една молекула разработена в лабораторията ми в Раковия Институт Дана Фарбър наречена JQ1, която галено нарекохме Джун Чи, химика, който направи тази молекула. Сега BRD4 е интересен протеин.
And so, please consider this a work in progress, but I'd like to tell you today a story about a very rare cancer called midline carcinoma, about the undruggable protein target that causes this cancer, called BRD4, and about a molecule developed at my lab at Dana-Farber Cancer Institute, called JQ1, which we affectionately named for Jun Qi, the chemist that made this molecule. Now, BRD4 is an interesting protein.
Може да се запитате, с всички неща, които рака се опитва да направи, за да убие нашия пациент, как помни, че е рак? Когато навие генома си, раздели се на две клетки и отново се развие, защо не се превръща в око, в черен дроб, тъй като има всички гени, които са необходими, за да направи това? Помни, че е рак. И причината е, че ракът, както и всяка клетка в тялото, поставя малки молекулни отметки, малки лепящи се листчета, които напомнят на клетката "Аз съм рак, трябва да продължавам да раста." И тези лепящи се листчета включват този и други протеини от своя клас -- така наречените бромодомейни. Затова разработихме идея, обосновка, че може би, ако направим молекула, която да попречи на лепящата се бележка да залепне, влизайки в малкия джоб в основата на този въртящ се протеин, тогава може би бихме могли да убедим раковите клетки, със сигурност тези пристрастени към този протеин BRD4, че те не са рак.
You might ask: with all the things cancer's trying to do to kill our patient, how does it remember it's cancer? When it winds up its genome, divides into two cells and unwinds again, why does it not turn into an eye, into a liver, as it has all the genes necessary to do this? It remembers that it's cancer. And the reason is that cancer, like every cell in the body, places little molecular bookmarks, little Post-it notes, that remind the cell, "I'm cancer; I should keep growing." And those Post-it notes involve this and other proteins of its class -- so-called bromodomains. So we developed an idea, a rationale, that perhaps if we made a molecule that prevented the Post-it note from sticking by entering into the little pocket at the base of this spinning protein, then maybe we could convince cancer cells, certainly those addicted to this BRD4 protein, that they're not cancer.
Така че ние започнахме да работим върху този проблем. Ние разработихме библиотеки от съединения и в крайна сметка достигнахме до това и други подобни вещества, наречени JQ1. Понеже не сме фармацевтична компания, можехме да направим някои неща, имахме известна гъвкавост, които предполагам, че фармацевтичната индустрия не може да направи. Ние току-що започнахме да ги пращаме на нашите приятели. Имам малка лаборатория. Мислехме, че просто щяхме да я изпратим на хората и да видим как се държи молекулата. И ние я изпратихме в Оксфорд, Англия където група от талантливи кристалографи предоставиха тази снимка, което ни помогна да разберем как точно тази молекула е толкова притегателна цел за този протеин. Това е което ние наричаме перфектно напасване на допълващи се форми, като ръка в ръкавица.
And so we started to work on this problem. We developed libraries of compounds and eventually arrived at this and similar substances called JQ1. Now, not being a drug company, we could do certain things, we had certain flexibilities, that I respect that a pharmaceutical industry doesn't have. We just started mailing it to our friends. I have a small lab. We thought we'd just send it to people and see how the molecule behaves. We sent it to Oxford, England, where a group of talented crystallographers provided this picture, which helped us understand exactly how this molecule is so potent for this protein target. It's what we call a perfect fit of shape complementarity, or hand in glove.
Сега това е много рядък рак, този пристрастен към BRD4 рак. И така работихме с образци от материал, които са били събрани от младите патолози в болницата за жени, Бригам. И като обработихме тези клетки с тази молекула, ние видяхме нещо наистина поразително. Раковите клетки, малки, кръгли и бързо делящи се, израстваха тези ръце и изразстъци. Те си променяха формата. В действителност, раковата клетка забравяше, че е рак и ставаше една нормална клетка.
Now, this is a very rare cancer, this BRD4-addicted cancer. And so we worked with samples of material that were collected by young pathologists at Brigham and Women's Hospital. And as we treated these cells with this molecule, we observed something really striking. The cancer cells -- small, round and rapidly dividing, grew these arms and extensions. They were changing shape. In effect, the cancer cell was forgetting it was cancer and becoming a normal cell.
Това ни развълнува много. Следващата стъпка беше да се постави тази молекула в мишки. Единственият проблем бе, че нямаше миши модел на този рядък рак. И така по времето, когато правихме това изследване, аз се грижех за 29-годишен пожарникар от Кънектикът, който беше близо до края на живота си с този нелечим рак. Този рак, пристрастен към BRD4, растеше през левия му бял дроб, и той имаше тръбичка в гърдите за източване на малки частици отпадъци. И при всяка медицинска смяна изхвърляхме този материал. И така ние се обърнахме към този пациент и го попитахме дали искаше да сътрудничи с нас. Можехме ли да вземем този ценен и рядък раков материал от гръдната му тръбичка и да го закараме през града и го сложим в мишки, и да се опитаме да направим клинични проби, и да го лекуваме с прототипно лекарство? Е, това би било невъзможно и, с право, незаконно да се направи с хора. И той се съгласи. В Семейния център Лури, за образна диагностика на животните, моят колега, Андрю Кунг, разрасна този рак успешно в мишки без изобщо да докосва пластмаса.
This got us very excited. The next step would be to put this molecule into mice. The only problem was there's no mouse model of this rare cancer. And so at the time we were doing this research, I was caring for a 29-year-old firefighter from Connecticut who was very much at the end of life with this incurable cancer. This BRD4-addicted cancer was growing throughout his left lung. And he had a chest tube in that was draining little bits of debris. And every nursing shift, we would throw this material out. And so we approached this patient and asked if he would collaborate with us. Could we take this precious and rare cancerous material from this chest tube and drive it across town and put it into mice and try to do a clinical trial at a stage that with a prototype drug, well, that would be, of course, impossible and, rightly, illegal to do in humans. And he obliged us. At the Lurie Family Center for Animal Imaging, our colleague, Andrew Kung, grew this cancer successfully in mice without ever touching plastic.
И можете да видите тази PET снимка на мишката -- това, което наричаме PET на домашен любимец. (игра на думи) Ракът се разраства като тази червена, огромна маса в задните крайници на това животно. И докато го лекувахме с нашето съединение, това пристрастяване към захарта, този бърз растеж, отслабна. И на животното в дясно, ще видите, че ракът отговаряше. Ние завършихме клиничните проучвания в четири миши модели на тази болест. И всеки път, ние виждаме едно и също нещо. Мишки с този вид рак, които вземат лекарството остават живи, а тези, които не го вземат, загиват бързо.
And you can see this PET scan of a mouse -- what we call a pet PET. The cancer is growing as this red, huge mass in the hind limb of this animal. And as we treat it with our compound, this addiction to sugar, this rapid growth, faded. And on the animal on the right, you see that the cancer was responding. We've completed, now, clinical trials in four mouse models of this disease. And every time, we see the same thing. The mice with this cancer that get the drug live, and the ones that don't rapidly perish.
Така че започнахме да се чудим, какво би направила фармацевтична компания в този момент? Ами тя вероятно ще запази това в тайна докато превърне прототипа на лекарството в активно фармацевтично вещество. И така ние направихме точно обратното. Ние публикувахме статия, която описа тази находка в най-ранния първоначален етап. Дадохме на света химичната идентичност на тази молекула, която е обикновено тайна в нашата дисциплина. Казахме на хората как точно да я направят. Дадохме им нашия имейл адрес, предлагайки, че ако ни напишат, ще им изпратим молекулата безплатно. Ние основно се опитахме да създадем най-конкурентната възможна среда за лабораторията ни. И това бе, за съжаление, успешно.
So we started to wonder, what would a drug company do at this point? Well, they probably would keep this a secret until they turn the prototype drug into an active pharmaceutical substance. So we did just the opposite. We published a paper that described this finding at the earliest prototype stage. We gave the world the chemical identity of this molecule, typically a secret in our discipline. We told people exactly how to make it. We gave them our email address, suggesting that if they write us, we'll send them a free molecule. (Laughter) We basically tried to create the most competitive environment for our lab as possible.
(Смях)
And this was, unfortunately, successful.
Защото сега, когато споделихме тази молекула, само от декември миналата година, с 40 лаборатории в САЩ и още 30 в Европа -- много от фармацевтичните компании се опитват сега да влязат в това пространство, за да се прицелят в този рядък рак който за щастие точно сега, е доста желателен да се изучава в тази индустрия. Но науката, която излиза от всички тези лаборатории за използването на тази молекула, ни даде прозрения, които нямаше да може да постигнем самостоятелно. Клетките на левкемията, третирани с това съединение, се превръщат в нормални бели кръвни клетки. Мишки с множествена миелома, нелечимо злокачествено заболяване на костния мозък, реагират драстично на лечение с това лекарство. Може би знаете, че мазнините имат памет. Приятно ми е да бъда в състояние да ви покажа това. И всъщност, тази молекула
(Laughter) Because now, we've shared this molecule, just since December of last year, with 40 laboratories in the United States and 30 more in Europe -- many of them pharmaceutical companies, seeking now to enter this space, to target this rare cancer that, thankfully right now, is quite desirable to study in that industry. But the science that's coming back from all of these laboratories about the use of this molecule has provided us insights we might not have had on our own. Leukemia cells treated with this compound turn into normal white blood cells. Mice with multiple myeloma, an incurable malignancy of the bone marrow, respond dramatically to the treatment with this drug. You might know that fat has memory. I'll nicely demonstrate that for you. (Laughter)
предотвратява този адипоцит, тази стволова мастна клетка, да си спомня как да се правят мазнини, така че мишките на богата на мазнини диета, като хората в родния ми град Чикаго, не развиват чернодробна стеатоза, който е голям медицински проблем.
In fact, this molecule prevents this adipocyte, this fat stem cell, from remembering how to make fat, such that mice on a high-fat diet, like the folks in my hometown of Chicago -- (Laughter) fail to develop fatty liver, which is a major medical problem.
Това изследване ни научи -- не само моята лаборатория, но нашия институт, и Медицинския факултет на Харвард в по-общ план -- че имаме уникални ресурси в академичните среди за откриване на лекарства -- че нашият център, който е тествал може би повече ракови молекули по научен начин от всеки друг; никога не е създавал свое собствено лекарство. Поради всички изброени причини, които виждате тук, ние смятаме, че е страхотна възможност за академичните центрове да участват в тази най-ранна, концептуално трудна и творческа дисциплина на прототипно откриване на лекарства.
What this research taught us -- not just my lab, but our institute, and Harvard Medical School more generally -- is that we have unique resources in academia for drug discovery; that our center, which has tested perhaps more cancer molecules in a scientific way than any other, never made one of its own. For all the reasons you see listed here, we think there's a great opportunity for academic centers to participate in this earliest, conceptually tricky and creative discipline of prototype drug discovery.
Какво следва? Ние имаме тази молекула, но тя все още не е хапче. Не може да се приеме през устата. Трябва да я нагодим, за да можем да я доставим на нашите пациенти. И всички в лабораторията, особено след общуване с тези пациенти, се чувстваме доста подтиквани да доставим лекарствено вещество базирано на тази молекула. Тук е мястото, където трябва да кажа, че бихме могли да използваме вашата помощ и вашите прозрения, вашето сътрудничество и участие. За разлика от фармацевтична компания, ние нямаме пазарна линия, в която можем да внесем тези молекули. Ние не разполагаме с екип на продавачи и рекламни агенти, които могат да ни кажат как да позиционираме това лекарство срещу други. Това, което имаме, е гъвкавостта на академичен център, да работи с компетентни, мотивирани, ентусиазирани, надяваме се добре финансирани хора за отвеждане на тези молекули в клиниката, като запазваме способността си да споделим в световен мащаб този лекарствен прототип.
So what next? We have this molecule, but it's not a pill yet. It's not orally bioavailable. We need to fix it so we can deliver it to our patients. And everyone in the lab, especially following the interaction with these patients, feels quite compelled to deliver a drug substance based on this molecule. It's here where I'd say that we could use your help and your insights, your collaborative participation. Unlike a drug company, we don't have a pipeline that we can deposit these molecules into. We don't have a team of salespeople and marketeers to tell us how to position this drug against the other. What we do have is the flexibility of an academic center to work with competent, motivated, enthusiastic, hopefully well-funded people to carry these molecules forward into the clinic while preserving our ability to share the prototype drug worldwide.
Тази молекула скоро ще напусне нашите стандове и ще отиде в малка стартова фирма наречена Тенша Терапютикс. И това наистина е четвъртата от тези молекули, която излиза от нашата малка поточна линия за откриване на лекарства, две от които -- локално лекарство за лимфома на кожата, орално вещество за лечение на множествена миелома -- всъщност са близо до първо клинично проучване през юли тази година. За нас, голямо и вълнуващо събитие. Искам да ви оставя само с две идеи. Първата е -- ако нещо е уникално относно това изследване, това в по-малка степен е науката отколкото стратегията -- това за нас бе социален експеримент, експеримент, за това какво би се случило, ако бяхме толкова открити и откровени в най-ранната фаза на откриване при химически изследвания, колкото можехме да бъдем.
This molecule will soon leave our benches and go into a small start-up company called Tensha Therapeutics. And, really, this is the fourth of these molecules to kind of "graduate" from our little pipeline of drug discovery, two of which -- a topical drug for lymphoma of the skin and an oral substance for the treatment of multiple myeloma -- will actually come to the bedside for the first clinical trial in July of this year -- for us, a major and exciting milestone. I want to leave you with just two ideas. The first is: if anything is unique about this research, it's less the science than the strategy. This, for us, was a social experiment -- an experiment in "What would happen if we were as open and honest at the earliest phase of discovery chemistry research as we could be?"
Тази поредица от букви и цифри и символи и скоби, които могат да бъдат изпратени като текст, предполагам, или по Twitter из цял свят, е химичната идентичност на нашето завършено съединение. Информацията е това, от което имаме най-голяма нужда от фармацевтичните компании, информацията за това, как тези ранни прототипни лекарства могат да работят. Но тази информация е до голяма степен тайна. И така, ние се стремим наистина да използваме от невероятните успехи на компютърната индустрия два принципа: тези на "отворения код" и на "използване ресурсите на множеството," за да ускорим бързо, отговорно доставката на целева терапевтика за пациенти с рак.
This string of letters and numbers and symbols and parentheses that can be texted, I suppose, or Twittered worldwide, is the chemical identity of our pro compound. It's the information that we most need from pharmaceutical companies, the information on how these early prototype drugs might work. Yet this information is largely a secret. And so we seek, really, to download from the amazing successes of the computer-science industry, two principles -- that of open source and that of crowdsourcing -- to quickly, responsibly accelerate the delivery of targeted therapeutics to patients with cancer.
Но бизнес моделът включва всички вас. Това изследване се финансира от обществеността. Финансира се от фондации. И нещо, което научих в Бостън е, че вие бихте направили каквото и да е за рака -- и аз обичам това. Карате велосипед през целия щат. Ходите нагоре и надолу по реката. (Смях) Никога не съм виждал, наистина никъде, такава уникална подкрепа за изследването на раковите заболявания. И затова искам да ви благодаря за вашето участие, вашето сътрудничество и най-вече за доверието ви в нашите идеи.
Now, the business model involves all of you. This research is funded by the public. It's funded by foundations. And one thing I've learned in Boston is that you people will do anything for cancer, and I love that. You bike across the state, you walk up and down the river. (Laughter) I've never seen, really, anywhere, this unique support for cancer research. And so I want to thank you for your participation, your collaboration and most of all,
(Ръкопляскания)
for your confidence in our ideas.