I have a doppelganger. (Laughter) Dr. Gero is a brilliant but slightly mad scientist in the "Dragonball Z: Android Saga." If you look very carefully, you see that his skull has been replaced with a transparent Plexiglas dome so that the workings of his brain can be observed and also controlled with light. That's exactly what I do -- optical mind control.
Tengo un doble. (Risas) El Dr. Gero es un científico brillante pero un poco loco de la "Saga Androids" de Dragon Ball Z. Si miran con cuidado, se ve que su cráneo ha sido sustituido por una cúpula transparente de plexiglás así que el funcionamiento de su cerebro se puede observar y controlar con luz. Eso es exactamente lo que hago... control óptico de la mente.
(Laughter)
(Risas)
But in contrast to my evil twin who lusts after world domination, my motives are not sinister. I control the brain in order to understand how it works. Now wait a minute, you may say, how can you go straight to controlling the brain without understanding it first? Isn't that putting the cart before the horse? Many neuroscientists agree with this view and think that understanding will come from more detailed observation and analysis. They say, "If we could record the activity of our neurons, we would understand the brain." But think for a moment what that means. Even if we could measure what every cell is doing at all times, we would still have to make sense of the recorded activity patterns, and that's so difficult, chances are we'll understand these patterns just as little as the brains that produce them.
Pero a diferencia de mi gemelo malvado, que quiere dominar el mundo, mis motivos no son siniestros. Yo controlo el cerebro para entender cómo funciona. Y Uds dirán: espere un minuto, ¿cómo puede controlar el cerebro... ...sin entenderlo primero? ¿No es poner el carro delante del caballo? Muchos neurocientíficos piensan lo mismo, que la comprensión vendrá de una observación y un análisis más detallados. Dicen: "Si pudiéramos registrar la actividad neuronal... ...entenderíamos al cerebro". Pero piensen un momento lo que eso significa. Aún si pudiéramos medir lo hace cada célula en todo momento, todavía tendría que darle sentido a los patrones de actividad registrados y eso es muy difícil; lo más probable es que entendamos tan poco estos patrones como al cerebro que los produce.
Take a look at what brain activity might look like. In this simulation, each black dot is one nerve cell. The dot is visible whenever a cell fires an electrical impulse. There's 10,000 neurons here. So you're looking at roughly one percent of the brain of a cockroach. Your brains are about 100 million times more complicated. Somewhere, in a pattern like this, is you, your perceptions, your emotions, your memories, your plans for the future. But we don't know where, since we don't know how to read the pattern. We don't understand the code used by the brain. To make progress, we need to break the code. But how? An experienced code-breaker will tell you that in order to figure out what the symbols in a code mean, it's essential to be able to play with them, to rearrange them at will. So in this situation too, to decode the information contained in patterns like this, watching alone won't do. We need to rearrange the pattern. In other words, instead of recording the activity of neurons, we need to control it. It's not essential that we can control the activity of all neurons in the brain, just some. The more targeted our interventions, the better. And I'll show you in a moment how we can achieve the necessary precision.
Miren cómo se vería la actividad cerebral. En esta simulación, cada punto negro es una célula nerviosa. El punto es visible cada vez que una célula dispara un impulso eléctrico. Hay 10.000 neuronas aquí. Estamos mirando cerca de un 1% del cerebro de una cucaracha. Nuestros cerebros son unos 100 millones de veces más complicados. En algún punto es un patrón como este, eres tú, tus percepciones, tus emociones, tus recuerdos, tus planes para el futuro. Pero no sabemos dónde, dado que no conocemos cómo leer el patrón. No entendemos el código que usa el cerebro. Para avanzar tenemos que descifrar el código. Pero, ¿cómo? Un desencriptador con experiencia les dirá que para descubrir qué significan los símbolos de un código es esencial poder jugar con ellos, reacomodarlos a voluntad. Así que en esta situación también, para decodificar la información contenida en los patrones de este tipo, con sólo mirar no basta; tenemos que reacomodar el patrón. En otras palabras, en vez de grabar la actividad neuronal tenemos que controlarla. No es esencial que podamos controlar la actividad de todas las neuronas del cerebro, sólo algunas. Cuanto más orientadas nuestras intervenciones, mejor. En un momento les voy a mostrar cómo alcanzar la precisión necesaria.
And since I'm realistic, rather than grandiose, I don't claim that the ability to control the function of the nervous system will at once unravel all its mysteries. But we'll certainly learn a lot. Now, I'm by no means the first person to realize how powerful a tool intervention is. The history of attempts to tinker with the function of the nervous system is long and illustrious. It dates back at least 200 years, to Galvani's famous experiments in the late 18th century and beyond. Galvani showed that a frog's legs twitched when he connected the lumbar nerve to a source of electrical current. This experiment revealed the first, and perhaps most fundamental, nugget of the neural code: that information is written in the form of electrical impulses. Galvani's approach of probing the nervous system with electrodes has remained state-of-the-art until today, despite a number of drawbacks. Sticking wires into the brain is obviously rather crude. It's hard to do in animals that run around, and there is a physical limit to the number of wires that can be inserted simultaneously.
Y como soy realista, más que ambicioso, no afirmo que la capacidad de controlar la función del sistema nervioso desentrañe de una vez todos sus misterios. Pero sin duda vamos a aprender mucho. Ahora, de ninguna manera soy la primera persona en darse cuenta qué herramienta poderosa es la intervención. La historia de los intentos de jugar con la función del sistema nervioso es larga e ilustre. Su origen se remonta al menos 200 años, a los famosos experimentos de Galvani de fines del siglo XVIII y más allá. Galvani demostró que las patas de una rana se movían cuando él conectaba el nervio lumbar a una fuente de corriente eléctrica. Este experimento reveló la primera, y tal vez fundamental, pista del código neuronal: que la información está escrita en forma de impulsos eléctricos. El enfoque de Galvani, de sondear el sistema nervioso con electrodos, sigue siendo la norma hoy en día, a pesar de una serie de inconvenientes. Poner cables en el cerebro obviamente es más bien tosco. Es difícil de hacer en animales en movimiento y hay un límite físico de la cantidad de cables que se pueden insertar de forma simultánea.
So around the turn of the last century, I started to think, "Wouldn't it be wonderful if one could take this logic and turn it upside down?" So instead of inserting a wire into one spot of the brain, re-engineer the brain itself so that some of its neural elements become responsive to diffusely broadcast signals such as a flash of light. Such an approach would literally, in a flash of light, overcome many of the obstacles to discovery. First, it's clearly a non-invasive, wireless form of communication. And second, just as in a radio broadcast, you can communicate with many receivers at once. You don't need to know where these receivers are, and it doesn't matter if these receivers move -- just think of the stereo in your car. It gets even better, for it turns out that we can fabricate the receivers out of materials that are encoded in DNA. So each nerve cell with the right genetic makeup will spontaneously produce a receiver that allows us to control its function. I hope you'll appreciate the beautiful simplicity of this concept. There's no high-tech gizmos here, just biology revealed through biology.
Así que a fines del siglo pasado, empecé a pensar que sería maravilloso tomar esta lógica y poder revertirla. Así, en vez de insertar un cable en un solo lugar del cerebro, mejor rediseñar el propio cerebro para que algunos de sus elementos neurales sean sensibles a señales de transmisión difusa, como un destello de luz. Un enfoque tal superaría, en un destello de luz, muchos de los obstáculos para el descubrimiento. En primer lugar, es claramente una forma de comunicación inalámbrica, no invasiva. En segundo lugar, como en un programa de radio, uno puede comunicarse con muchos receptores a la vez. No es necesario saber dónde están estos receptores. Y no importa si estos receptores se mueven; basta pensar en el estéreo del coche. Se pone aún mejor, pues resulta que podemos fabricar los receptores a partir de materiales codificados en el ADN. Así, cada célula nerviosa con la estructura genética correcta producirá de forma espontánea un receptor que nos permitirá controlar su función. Espero que aprecien la hermosa sencillez de este concepto. Aquí no hay artilugios de alta tecnología, sólo biología revelada con biología.
Now let's take a look at these miraculous receivers up close. As we zoom in on one of these purple neurons, we see that its outer membrane is studded with microscopic pores. Pores like these conduct electrical current and are responsible for all the communication in the nervous system. But these pores here are special. They are coupled to light receptors similar to the ones in your eyes. Whenever a flash of light hits the receptor, the pore opens, an electrical current is switched on, and the neuron fires electrical impulses. Because the light-activated pore is encoded in DNA, we can achieve incredible precision. This is because, although each cell in our bodies contains the same set of genes, different mixes of genes get turned on and off in different cells. You can exploit this to make sure that only some neurons contain our light-activated pore and others don't. So in this cartoon, the bluish white cell in the upper-left corner does not respond to light because it lacks the light-activated pore. The approach works so well that we can write purely artificial messages directly to the brain. In this example, each electrical impulse, each deflection on the trace, is caused by a brief pulse of light. And the approach, of course, also works in moving, behaving animals.
Ahora miremos de cerca a estos receptores milagrosos. A medida que nos acercamos a estas neuronas púrpura vemos que su membrana exterior está salpicada de poros microscópicos. Poros como estos conducen la corriente eléctrica y son responsables de toda la comunicación en el sistema nervioso. Pero estos poros de aquí son especiales. Están acoplados a receptores de luz similares a los de los ojos. Cada vez que un rayo de luz incide en el receptor, se abre el poro, se enciende la corriente eléctrica, y la neurona dispara impulsos eléctricos. Debido a que el poro está codificado en el ADN, podemos lograr una precisión increíble. Esto se debe a que, aunque cada célula de nuestro cuerpo contiene el mismo conjunto de genes, se activan y desactivan distintas combinaciones de genes en células diferentes. Esto se puede aprovechar para asegurarse de que sólo algunas neuronas contengan poros fotosensibles y otras no. En esta lámina la célula blanco-azulada de la esquina superior izquierda no responde a la luz porque carece de poros fotosensibles. El método funciona tan bien que se puede escribir mensajes puramente artificiales directamente en el cerebro. En este ejemplo cada impuso eléctrico, cada desviación de la traza, es causado por un breve pulso de luz. Y el enfoque también funciona en animales en movimiento.
This is the first ever such experiment, sort of the optical equivalent of Galvani's. It was done six or seven years ago by my then graduate student, Susana Lima. Susana had engineered the fruit fly on the left so that just two out of the 200,000 cells in its brain expressed the light-activated pore. You're familiar with these cells because they are the ones that frustrate you when you try to swat the fly. They trained the escape reflex that makes the fly jump into the air and fly away whenever you move your hand in position. And you can see here that the flash of light has exactly the same effect. The animal jumps, it spreads its wings, it vibrates them, but it can't actually take off because the fly is sandwiched between two glass plates. Now to make sure that this was no reaction of the fly to a flash it could see, Susana did a simple but brutally effective experiment. She cut the heads off of her flies. These headless bodies can live for about a day, but they don't do much. They just stand around and groom excessively. So it seems that the only trait that survives decapitation is vanity. (Laughter) Anyway, as you'll see in a moment, Susana was able to turn on the flight motor of what's the equivalent of the spinal cord of these flies and get some of the headless bodies to actually take off and fly away. They didn't get very far, obviously. Since we took these first steps, the field of optogenetics has exploded. And there are now hundreds of labs using these approaches.
Este es el primer experimento en su tipo, una especie de equivalente óptico del de Galvani. Fue hecho hace 6 ó 7 años por mi, en ese entonces, estudiante de posgrado Susana Lima. Susana diseñó la mosca de la fruta de la izquierda para que sólo 2 de las 200.000 células del cerebro expresaran el poro fotosensible. Uds conocen bien estas células porque son las que los frustran cuando intentan aplastar la mosca. Entrenan el reflejo de escape que las hace saltar por el aire y volar cada vez que uno mueve la mano de su dirección. Y aquí pueden ver que el destello de luz tiene exactamente el mismo efecto. El animal salta, despliega sus alas, las hace vibrar, pero no puede despegar porque la mosca está atrapada entre dos placas de vidrio. Para asegurarnos de que no se trataba de la reacción de la mosca a un destello que podía ver Susana realizó un experimento simple pero brutalmente eficaz. Decapitó a sus moscas. Estos cuerpos decapitados pueden vivir un día, pero no hacen mucho. Sólo se pasean y se pavonean en exceso. Parece que el único rasgo que sobrevive a la decapitación es la vanidad. (Risas) De todos modos, como veremos en un momento, Susana pudo encender el motor de vuelo del equivalente de la columna vertebral de estas moscas y hacer que algunos cuerpos decapitados realmente despegaran y volaran. No llegaron muy lejos, obviamente. Desde que dimos estos primeros pasos el campo de la opto genética se ha disparado. Ahora hay cientos de laboratorios que usan estos enfoques.
And we've come a long way since Galvani's and Susana's first successes in making animals twitch or jump. We can now actually interfere with their psychology in rather profound ways, as I'll show you in my last example, which is directed at a familiar question. Life is a string of choices creating a constant pressure to decide what to do next. We cope with this pressure by having brains, and within our brains, decision-making centers that I've called here the "Actor." The Actor implements a policy that takes into account the state of the environment and the context in which we operate. Our actions change the environment, or context, and these changes are then fed back into the decision loop.
Y hemos recorrido un largo camino desde los primeros éxitos de Galvani y Susana en hacer mover a los animales. Ahora podemos interferir con su psicología de maneras más profundas como les mostraré en mi último ejemplo, que apunta a una cuestión familiar. La vida es una serie de opciones que crean una presión constante para decidir qué hacer a continuación. Hacemos frente a esa presión con el cerebro y dentro del cerebro, con los centros de toma de decisiones que aquí he llamado el Actor. El Actor implementa una política que tiene en cuenta el estado del entorno y el contexto en el que operamos. Nuestras acciones cambian al medio ambiente o contexto, y estos cambios retroalimentan luego el circuito de decisión.
Now to put some neurobiological meat on this abstract model, we constructed a simple one-dimensional world for our favorite subject, fruit flies. Each chamber in these two vertical stacks contains one fly. The left and the right halves of the chamber are filled with two different odors, and a security camera watches as the flies pace up and down between them. Here's some such CCTV footage. Whenever a fly reaches the midpoint of the chamber where the two odor streams meet, it has to make a decision. It has to decide whether to turn around and stay in the same odor, or whether to cross the midline and try something new. These decisions are clearly a reflection of the Actor's policy. Now for an intelligent being like our fly, this policy is not written in stone but rather changes as the animal learns from experience. We can incorporate such an element of adaptive intelligence into our model by assuming that the fly's brain contains not only an Actor, but a different group of cells, a "Critic," that provides a running commentary on the Actor's choices. You can think of this nagging inner voice as sort of the brain's equivalent of the Catholic Church, if you're an Austrian like me, or the super-ego, if you're Freudian, or your mother, if you're Jewish.
Para poner un poco de carne neurobiológica en este modelo abstracto, construimos un mundo simple unidimensional para nuestro sujeto favorito, la mosca de la fruta. Cada cámara en estas dos pilas verticales contiene una mosca. La mitad izquierda y la derecha de la cámara se llenan con dos olores diferentes, y una cámara de seguridad mira cómo las moscas se pasean entre ellas. Aquí hay algunas tomas del CCTV. Cada vez que una mosca llega al medio de la cámara donde se juntan los dos olores tiene que tomar una decisión. Tiene que decidir si dar la vuelta y quedarse en el mismo olor, o si cruzar la línea del medio y probar algo nuevo. Estas decisiones son claramente un reflejo de la política del Actor. Para un ser inteligente como nuestra mosca, esta política no es algo rígido, sino que cambia a medida que el animal aprende de la experiencia. Podemos incorporar un elemento tal de inteligencia de adaptación al modelo suponiendo que el cerebro de la mosca contiene no sólo un Actor, sino un grupo diferente de células, una Crítica, que ofrece comentarios continuos sobre la elección del Actor. Puede pensarse esta voz interior incesante como un equivalente cerebral de la Iglesia Católica para un austríaco como yo, o del superego para los freudianos, o de la madre para los judíos.
(Laughter)
(Risas)
Now obviously, the Critic is a key ingredient in what makes us intelligent. So we set out to identify the cells in the fly's brain that played the role of the Critic. And the logic of our experiment was simple. We thought if we could use our optical remote control to activate the cells of the Critic, we should be able, artificially, to nag the Actor into changing its policy. In other words, the fly should learn from mistakes that it thought it had made but, in reality, it had not made. So we bred flies whose brains were more or less randomly peppered with cells that were light addressable. And then we took these flies and allowed them to make choices. And whenever they made one of the two choices, chose one odor, in this case the blue one over the orange one, we switched on the lights. If the Critic was among the optically activated cells, the result of this intervention should be a change in policy. The fly should learn to avoid the optically reinforced odor.
Ahora, obviamente, la Crítica es un ingrediente clave de lo que nos hace inteligentes. Así, nos propusimos identificar las células del cerebro de la mosca que desempeñaban el papel de la Crítica. Y la lógica de nuestro experimento era sencilla. Si podíamos usar nuestro control remoto óptico para activar las células de la Crítica, podríamos, artificialmente, fastidiar al Actor para que cambie su política. En otras palabras, la mosca debería aprender de los errores que pensara que había cometido, pero que en realidad no cometió. Así que criamos moscas cuyos cerebros fueron salpicados más o menos al azar con células direccionables por la luz. Y luego tomamos estas moscas y les permitimos tomar decisiones. Y cada vez que elegían una de las dos opciones, elegían un olor, en este caso el azul sobre el naranja, encendíamos las luces. Si la Crítica estaba entre las células ópticamente activas, el resultado de esta intervención debía ser un cambio de política. La mosca debía aprender a evitar el olor ópticamente reforzado.
Here's what happened in two instances: We're comparing two strains of flies, each of them having about 100 light-addressable cells in their brains, shown here in green on the left and on the right. What's common among these groups of cells is that they all produce the neurotransmitter dopamine. But the identities of the individual dopamine-producing neurons are clearly largely different on the left and on the right. Optically activating these hundred or so cells into two strains of flies has dramatically different consequences. If you look first at the behavior of the fly on the right, you can see that whenever it reaches the midpoint of the chamber where the two odors meet, it marches straight through, as it did before. Its behavior is completely unchanged. But the behavior of the fly on the left is very different. Whenever it comes up to the midpoint, it pauses, it carefully scans the odor interface as if it was sniffing out its environment, and then it turns around. This means that the policy that the Actor implements now includes an instruction to avoid the odor that's in the right half of the chamber. This means that the Critic must have spoken in that animal, and that the Critic must be contained among the dopamine-producing neurons on the left, but not among the dopamine producing neurons on the right.
Esto es lo que sucedió en dos casos. Estamos comparando dos cepas de moscas, cada una con unas 100 células direccionables en sus cerebros, mostradas aquí en verde a izquierda y derecha. Lo común entre estos grupos de células es que todas producen el neurotransmisor dopamina. Pero la identidad de las neuronas individuales productoras de dopamina son muy diferentes a la izquierda y a la derecha. La activación óptica de estas cientos de células en dos cepas de moscas, tienen consecuencias radicalmente diferentes. Si miran primero el comportamiento de la mosca de la derecha se puede ver que cada vez que llega al medio de la cámara donde se encuentran los dos olores, sigue derecho como lo hacía antes. Su comportamiento no cambia. Pero el comportamiento de la mosca de la izquierda es muy diferente. Cada vez que llega al medio, se detiene analiza con cuidado la interfaz de olor, como si estuviera olfateando su entorno, y luego da la vuelta. Esto significa que la política que implementa el Actor ahora incluye una instrucción para evitar el olor que está en la mitad derecha de la cámara. Esto significa que la Crítica debe haber hablado a ese animal, y que la Crítica debe estar contenida entre las neuronas productoras de dopamina de la izquierda, pero no en las productoras de dopamina de la derecha.
Through many such experiments, we were able to narrow down the identity of the Critic to just 12 cells. These 12 cells, as shown here in green, send the output to a brain structure called the "mushroom body," which is shown here in gray. We know from our formal model that the brain structure at the receiving end of the Critic's commentary is the Actor. So this anatomy suggests that the mushroom bodies have something to do with action choice. Based on everything we know about the mushroom bodies, this makes perfect sense. In fact, it makes so much sense that we can construct an electronic toy circuit that simulates the behavior of the fly. In this electronic toy circuit, the mushroom body neurons are symbolized by the vertical bank of blue LEDs in the center of the board. These LED's are wired to sensors that detect the presence of odorous molecules in the air. Each odor activates a different combination of sensors, which in turn activates a different odor detector in the mushroom body. So the pilot in the cockpit of the fly, the Actor, can tell which odor is present simply by looking at which of the blue LEDs lights up.
A través de muchos experimentos, pudimos reducir la identidad de la Crítica a sólo 12 células. Estas 12 células, como mostramos en verde, envían el resultado a una estructura cerebral llamada cuerpo de hongo que está aquí en gris. Sabemos por nuestro modelo formal que la estructura del cerebro en el extremo receptor de los comentarios de la Crítica es el Actor. Esta anatomía sugiere que los cuerpos de hongos tienen algo que ver con la elección de la acción. En base a todo lo que sabemos sobre los cuerpos de hongos, esto tiene mucho sentido. De hecho, tiene tanto sentido que podemos construir un circuito electrónico de juguete que simule el comportamiento de la mosca. En este circuito electrónico de juguete las neuronas del cuerpo de hongo son simbolizadas por la hilera vertical de LED azul del centro del tablero. Estos LEDs están conectados a sensores que detectan la presencia de moléculas de olor en el aire. Cada olor activa una combinación diferente de sensores, que a su vez activa un detector de olores diferente en el cuerpo de hongo. Así que el piloto en la cabina de la mosca, el Actor, puede decir qué olor está presente simplemente mirando qué luz del LED azul está encendida.
What the Actor does with this information depends on its policy, which is stored in the strengths of the connection, between the odor detectors and the motors that power the fly's evasive actions. If the connection is weak, the motors will stay off and the fly will continue straight on its course. If the connection is strong, the motors will turn on and the fly will initiate a turn. Now consider a situation in which the motors stay off, the fly continues on its path and it suffers some painful consequence such as getting zapped. In a situation like this, we would expect the Critic to speak up and to tell the Actor to change its policy. We have created such a situation, artificially, by turning on the critic with a flash of light. That caused a strengthening of the connections between the currently active odor detector and the motors. So the next time the fly finds itself facing the same odor again, the connection is strong enough to turn on the motors and to trigger an evasive maneuver.
Lo que hace el actor con esta información depende de su política que se almacena en los puntos fuertes de la conexión, entre los detectores de olores y los motores que alimentan las acciones evasivas de la mosca. Si la conexión es débil, los motores se quedarán apagados y la mosca seguirá derecho en su curso. Si la conexión es fuerte, los motores se encenderán y la mosca iniciará un giro. Consideren ahora una situación con los motores apagados, la mosca sigue su camino y sufre una consecuencia dolorosa cercana a la muerte. En una situación como esa esperaríamos que la Crítica se expida y le diga al Actor que cambie de política. Hemos creado tal situación de manera artificial activando la Crítica con un destello de luz. Eso provocó un refuerzo de las conexiones entre el detector de olores activo actual y los motores. Así, la próxima vez que la mosca se encuentra ante el mismo olor de nuevo, la conexión es lo suficientemente fuerte como para encender los motores y disparar una maniobra evasiva.
I don't know about you, but I find it exhilarating to see how vague psychological notions evaporate and give rise to a physical, mechanistic understanding of the mind, even if it's the mind of the fly. This is one piece of good news. The other piece of good news, for a scientist at least, is that much remains to be discovered. In the experiments I told you about, we have lifted the identity of the Critic, but we still have no idea how the Critic does its job. Come to think of it, knowing when you're wrong without a teacher, or your mother, telling you, is a very hard problem. There are some ideas in computer science and in artificial intelligence as to how this might be done, but we still haven't solved a single example of how intelligent behavior springs from the physical interactions in living matter. I think we'll get there in the not too distant future.
No se ustedes pero a mí me resulta emocionante ver cómo nociones psicológicas vagas se evaporan y dan lugar a una comprensión física, mecánica, de la mente incluso si es la mente de una mosca. Esta es una buena noticia. La otra buena noticia, al menos para un científico, es que aún queda mucho por descubrir. En los experimentos que les conté hemos revelado la identidad de la Crítica, pero todavía no tenemos idea de cómo hace su trabajo la Crítica. Si lo pensamos, saber cuándo uno se equivoca sin un maestro, o una madre que nos lo diga, es un problema muy difícil. Hay algunas ideas en ciencias de la computación y en la inteligencia artificial de cómo podría hacerse pero todavía no hemos resuelto un ejemplo simple de cómo el comportamiento inteligente surge de las interacciones físicas en la materia viva. Creo que lo haremos en un futuro no muy lejano.
Thank you.
Gracias.
(Applause)
(Aplausos)