So let me ask for a show of hands. How many people here are over the age of 48? Well, there do seem to be a few.
Permítanme pedirles que levanten las manos. ¿Cuántas personas aquí tienen más de 48 años? Parece, pues, que hay algunas.
Well, congratulations, because if you look at this particular slide of U.S. life expectancy, you are now in excess of the average life span of somebody who was born in 1900.
Bien, felicitaciones, porque si ven esta diapositiva en particular sobre la expectativa de vida de un estadounidense ustedes superan ya la esperanza de vida promedio de alguien nacido en 1900.
But look what happened in the course of that century. If you follow that curve, you'll see that it starts way down there. There's that dip there for the 1918 flu. And here we are at 2010, average life expectancy of a child born today, age 79, and we are not done yet. Now, that's the good news. But there's still a lot of work to do.
Pero vean lo que pasó al transcurrir ese siglo. Si siguen la curva verán que empieza desde allí abajo. Hay un desplome ahí en 1918 debido a la influenza. Y aquí estamos en 2010, la esperanza de vida de un niño nacido hoy es de 79 años, y eso no es todo. Bueno, esa es la buena noticia. Pero todavía hay mucho trabajo por hacer.
So, for instance, if you ask, how many diseases do we now know the exact molecular basis? Turns out it's about 4,000, which is pretty amazing, because most of those molecular discoveries have just happened in the last little while. It's exciting to see that in terms of what we've learned, but how many of those 4,000 diseases now have treatments available? Only about 250. So we have this huge challenge, this huge gap.
Por ejemplo: si preguntan, ¿de cuántas enfermedades sabemos la base molecular exacta? Resulta que son alrededor de 4000, lo cual es sorprendente, porque la mayoría de estos descubrimientos moleculares acaban de realizarse apenas hace poco. Emociona verlo en términos de lo que hemos aprendido, pero, ¿cuántas de esas 4000 enfermedades tienen al día de hoy tratamientos disponibles? Sólo cerca de 250. Así que tenemos un enorme reto, una enorme brecha.
You would think this wouldn't be too hard, that we would simply have the ability to take this fundamental information that we're learning about how it is that basic biology teaches us about the causes of disease and build a bridge across this yawning gap between what we've learned about basic science and its application, a bridge that would look maybe something like this, where you'd have to put together a nice shiny way to get from one side to the other.
Creerían que no sería muy difícil que simplemente con poseer la habilidad de tomar la información fundamental que aprendemos sobre lo que nos enseña la biología básica acerca de las causas de las enfermedades, y con eso construir un puente entre esta enorme brecha entre lo que hemos aprendido de la ciencia básica y su aplicación. Un puente que quizá luciría como esto, donde tendrían que preparar un reluciente camino para ir de un lado al otro.
Well, wouldn't it be nice if it was that easy? Unfortunately, it's not. In reality, trying to go from fundamental knowledge to its application is more like this. There are no shiny bridges. You sort of place your bets. Maybe you've got a swimmer and a rowboat and a sailboat and a tugboat and you set them off on their way, and the rains come and the lightning flashes, and oh my gosh, there are sharks in the water and the swimmer gets into trouble, and, uh oh, the swimmer drowned and the sailboat capsized, and that tugboat, well, it hit the rocks, and maybe if you're lucky, somebody gets across.
Bueno, ¿no sería hermoso que fuera así de fácil? Desafortunadamente no lo es. En realidad, intentar pasar del conocimiento fundamental a su aplicación luce más como esto. No hay puentes relucientes. En cierto modo hacen apuestas. Quizá haya un nadador, un bote de remos, un velero, un remolcador... y empiezan sus recorridos, llegan la lluvia y los relámpagos y !Dios mío¡ Hay tiburones en el agua, y el nadador se mete en problemas, y !cielos¡ El nadador se ahogó, el velero zozobró, y el remolcador se estrelló en las rocas, y quizá, si tenemos suerte, alguno llega al otro lado.
Well, what does this really look like? Well, what is it to make a therapeutic, anyway? What's a drug? A drug is made up of a small molecule of hydrogen, carbon, oxygen, nitrogen, and a few other atoms all cobbled together in a shape, and it's those shapes that determine whether, in fact, that particular drug is going to hit its target. Is it going to land where it's supposed to? So look at this picture here -- a lot of shapes dancing around for you. Now what you need to do, if you're trying to develop a new treatment for autism or Alzheimer's disease or cancer is to find the right shape in that mix that will ultimately provide benefit and will be safe. And when you look at what happens to that pipeline, you start out maybe with thousands, tens of thousands of compounds. You weed down through various steps that cause many of these to fail. Ultimately, maybe you can run a clinical trial with four or five of these, and if all goes well, 14 years after you started, you will get one approval. And it will cost you upwards of a billion dollars for that one success.
Entonces, ¿qué pinta tiene esto realmente? ¿De cualquier modo, qué significa hacer un terapéutico? ¿Qué es una medicina? Un medicamento está hecho de una pequeña molécula de hidrógeno, de carbono, de oxígeno, de nitrógeno y otros pocos átomos apiñados en cierta forma. De hecho, son esas formas las que determinan si ese medicamento en particular va a dar con su objetivo ¿Acertará donde se supone que lo haría? Observen esta imagen, con muchas formas en movimiento. Ahora lo que se necesita hacer, si se desea desarrollar un nuevo tratamiento para el autismo, el Alzheimer o el cáncer, un nuevo tratamiento para el autismo, el Alzheimer o el cáncer, es dar con la forma correcta en esa mezcla que brindará finalmente un beneficio y que será seguro. Cuando miran lo que sucede en ese conducto, empiezan quizá con miles de compuestos, decenas de miles de compuestos. Hacen filtros en varias etapas que hacen que muchos fracasen. Al final quizá, podrán hacer un ensayo clínico con cuatro o cinco de ellos, y si todo sale bien, pasados catorce años del comienzo, conseguirán una aprobación. Y ese logro les costará más de mil millones de dólares. para tener un éxito.
So we have to look at this pipeline the way an engineer would, and say, "How can we do better?" And that's the main theme of what I want to say to you this morning. How can we make this go faster? How can we make it more successful?
De modo que tenemos que mirar este conducto como lo haría un ingeniero y decir, "¿cómo podemos hacerlo mejor?" Ese es el tema clave del cual quiero hablarles esta mañana. ¿Cómo podermos acelerar este proceso? ¿Cómo hacerlo más exitosamente?
Well, let me tell you about a few examples where this has actually worked. One that has just happened in the last few months is the successful approval of a drug for cystic fibrosis. But it's taken a long time to get there. Cystic fibrosis had its molecular cause discovered in 1989 by my group working with another group in Toronto, discovering what the mutation was in a particular gene on chromosome 7. That picture you see there? Here it is. That's the same kid. That's Danny Bessette, 23 years later, because this is the year, and it's also the year where Danny got married, where we have, for the first time, the approval by the FDA of a drug that precisely targets the defect in cystic fibrosis based upon all this molecular understanding. That's the good news. The bad news is, this drug doesn't actually treat all cases of cystic fibrosis, and it won't work for Danny, and we're still waiting for that next generation to help him.
Bien, déjenme contarles un par de ejemplos donde esto verdaderamente ha funcionado. Un caso reciente, de los últimos meses, es la exitosa aprobación de una medicina para la fibrosis quística. Pero ha tomado un largo tiempo llegar ahí. El causante molecular de la fibrosis quística fue descubierto en 1989 por mi equipo en colaboración con otro en Toronto hallando que la mutación se encuentra en un gen particular del cromosoma 7. ¿Y esta imagen allí? Esta es. Es el mismo chico. Danny Bessete, 23 años después, ya que este es el año, en el que además Danny se casó, cuando por primera vez tenemos la aprobación de la FDA de un medicamento que ataca con precisión al defecto de la fibrosis quística basado en toda esta noción molecular. Esa es la buena noticia. La mala es que este medicamento no trata todos los tipos de fibrosis quística y por eso no funciona para Danny y todavía estamos esperando a la próxima generación que le sirva.
But it took 23 years to get this far. That's too long. How do we go faster?
Pero, fueron necesarios 23 años para llegar hasta aquí. Es demasiado tiempo. ¿Cómo avanzar más rápido?
Well, one way to go faster is to take advantage of technology, and a very important technology that we depend on for all of this is the human genome, the ability to be able to look at a chromosome, to unzip it, to pull out all the DNA, and to be able to then read out the letters in that DNA code, the A's, C's, G's and T's that are our instruction book and the instruction book for all living things, and the cost of doing this, which used to be in the hundreds of millions of dollars, has in the course of the last 10 years fallen faster than Moore's Law, down to the point where it is less than 10,000 dollars today to have your genome sequenced, or mine, and we're headed for the $1,000 genome fairly soon. Well, that's exciting. How does that play out in terms of application to a disease?
Una manera de hacerlo es aprovechar la tecnología y una muy importante de la que dependemos para todo esto es la del genoma humano, La capacidad de ver el cromosoma, de desarmarlo y examinarlo, de sacar todo el ADN y de poder luego deletrear ese código ADN: las A's, C's, G's, T's, que son nuestro instructivo y el de todos los demás seres vivientes. El costo de hacer esto, que solía ser de cientos de millones de dólares ha disminuido en los últimos 10 años más rápido que la Ley de Moore, incluso hasta el punto de conseguir la secuencia de su genoma o el mío por menos de 10 mil dólares y muy pronto podremos hacerlo por sólo 1000 dólares. Es algo emocionante. ¿Cómo interpretar esto en cuanto a la aplicación en una enfermedad?
I want to tell you about another disorder. This one is a disorder which is quite rare. It's called Hutchinson-Gilford progeria, and it is the most dramatic form of premature aging. Only about one in every four million kids has this disease, and in a simple way, what happens is, because of a mutation in a particular gene, a protein is made that's toxic to the cell and it causes these individuals to age at about seven times the normal rate.
Quiero hablarles acerca de otra enfermedad. Es una enfermedad que es bastante rara. Se llama Hutchinson-Gilford progeria y es la forma más drástica de envejecimiento prematuro. Sólo uno de cada millón de niños la padece, y de una forma sencilla, lo que sucede es que debido a una mutación de un gen particular se elabora una proteína que es tóxica para la célula la que provoca que los individuos envejezcan unas siete veces más rápido que lo normal.
Let me show you a video of what that does to the cell. The normal cell, if you looked at it under the microscope, would have a nucleus sitting in the middle of the cell, which is nice and round and smooth in its boundaries and it looks kind of like that. A progeria cell, on the other hand, because of this toxic protein called progerin, has these lumps and bumps in it. So what we would like to do after discovering this back in 2003 is to come up with a way to try to correct that. Well again, by knowing something about the molecular pathways, it was possible to pick one of those many, many compounds that might have been useful and try it out. In an experiment done in cell culture and shown here in a cartoon, if you take that particular compound and you add it to that cell that has progeria, and you watch to see what happened, in just 72 hours, that cell becomes, for all purposes that we can determine, almost like a normal cell.
Permítanme mostrales un video de lo que esto le hace a la célula. Si observan la célula normal por el microscopio, tendrá un núcleo posado en su centro, el cual es lindo, redondo y uniforme dentro de sus límites, y luce como esto. Por otra parte, una célula de progeria debido a la proteína tóxica llamada progerin tiene estas protuberancias y abolladuras. Entonces lo que quisimos hacer después de descubrir esto por allá del 2003, fue hallar una manera de corregirlo. De nuevo, sabiendo algo sobre los trayectos moleculares fue posible elegir uno de los muchos compuestos que pudiera ser útil y probarlo. En un experimento hecho en un cultivo celular y representado en esta animación, si toman ese compuesto en particular y se agrega a una célula con progeria, observen lo que sucede, en tan sólo 72 horas, la célula se vuelve para todos los propósitos que podamos determinar, casi como una célula normal.
Well that was exciting, but would it actually work in a real human being? This has led, in the space of only four years from the time the gene was discovered to the start of a clinical trial, to a test of that very compound. And the kids that you see here all volunteered to be part of this, 28 of them, and you can see as soon as the picture comes up that they are in fact a remarkable group of young people all afflicted by this disease, all looking quite similar to each other. And instead of telling you more about it, I'm going to invite one of them, Sam Berns from Boston, who's here this morning, to come up on the stage and tell us about his experience as a child affected with progeria. Sam is 15 years old. His parents, Scott Berns and Leslie Gordon, both physicians, are here with us this morning as well. Sam, please have a seat.
Eso fue emocionante, ¿pero funcionaría realmente en un ser humano? Esto se ha conducido, en tan sólo 4 años, desde que se descubrió el gen, al comienzo de un ensayo clínico a la prueba de ese compuesto. Todos los chicos que ven aquí, 28 en total, fueron voluntarios en este proceso, 28 de ellos. Apenas salga la imagen podrán ver que todos forman un grupo notable de jóvenes individuos que padecen la misma enfermedad, se parecen bastante entre sí. En lugar de que se los cuente yo, voy a invitar a uno de ellos, Sam Berns de Boston, quien está aquí hoy, para que suba al escenario y nos narre su experiencia como un niño afectado por la progeria. Sam tiene 15 años. Nos acompañan también esta mañana sus padres Scott Berns y Leslie Gordon, ambos médicos. Sam, toma asiento por favor.
(Applause)
(Aplausos)
So Sam, why don't you tell these folks what it's like being affected with this condition called progeria?
Sam, ¿por qué no les cuentas a estas personas cómo es sufrir de la condición conocida como progeria?
Sam Burns: Well, progeria limits me in some ways. I cannot play sports or do physical activities, but I have been able to take interest in things that progeria, luckily, does not limit. But when there is something that I really do want to do that progeria gets in the way of, like marching band or umpiring, we always find a way to do it, and that just shows that progeria isn't in control of my life.
Sam Burns: Bueno, la enfermedad me limita de algunas formas. No puedo hacer deportes o actividades físicas, pero he podido encontrar otras ocupaciones interesantes que la progeria, por suerte, no limita. Pero cuando hay algo que realmente quiero practicar y la progeria se mete en el camino, como la banda musical o el arbitraje, siempre hallamos la manera de hacerlo y eso muestra que la progeria no tiene el control de mi vida.
(Applause)
(Aplausos)
Francis Collins: So what would you like to say to researchers here in the auditorium and others listening to this? What would you say to them both about research on progeria and maybe about other conditions as well?
Francis Collins: ¿Qué querrías decirles a los investigadores aquí presentes en el auditorio y a las demás personas que nos escuchan? ¿Qué les dirías sobre la investigación de la progeria y quizá sobre otros padecimientos también?
SB: Well, research on progeria has come so far in less than 15 years, and that just shows the drive that researchers can have to get this far, and it really means a lot to myself and other kids with progeria, and it shows that if that drive exists, anybody can cure any disease, and hopefully progeria can be cured in the near future, and so we can eliminate those 4,000 diseases that Francis was talking about.
SB: Bueno, la investigación ha avanzado mucho en menos de 15 años y eso sólo demuestra el impulso que los investigadores pueden tener para progresar. De verdad significa mucho para mí y para otros chicos con progeria y demuestra que si ese impulso existe cualquiera puede curar cualquier enfermedad y espero que la progeria pueda curarse en el futuro cercano, y que de ese modo también sea posible acabar con esas 4000 enfermadades que Francis mencionó.
FC: Excellent. So Sam took the day off from school today to be here, and he is — (Applause) -- He is, by the way, a straight-A+ student in the ninth grade in his school in Boston. Please join me in thanking and welcoming Sam. SB: Thank you very much. FC: Well done. Well done, buddy. (Applause)
FC: Excelente. Sam se tomó hoy un día libre de la escuela para estar aquí, y él es... (Aplausos) Por cierto, es un estudiante de 9° con las mejores calificaciones en su escuela en Boston. Démosle las gracias y bienvenida a Sam. SB: Muchísimas gracias. FC: Bien hecho amigo. (Aplausos)
So I just want to say a couple more things about that particular story, and then try to generalize how could we have stories of success all over the place for these diseases, as Sam says, these 4,000 that are waiting for answers. You might have noticed that the drug that is now in clinical trial for progeria is not a drug that was designed for that. It's such a rare disease, it would be hard for a company to justify spending hundreds of millions of dollars to generate a drug. This is a drug that was developed for cancer. Turned out, it didn't work very well for cancer, but it has exactly the right properties, the right shape, to work for progeria, and that's what's happened. Wouldn't it be great if we could do that more systematically? Could we, in fact, encourage all the companies that are out there that have drugs in their freezers that are known to be safe in humans but have never actually succeeded in terms of being effective for the treatments they were tried for? Now we're learning about all these new molecular pathways -- some of those could be repositioned or repurposed, or whatever word you want to use, for new applications, basically teaching old drugs new tricks. That could be a phenomenal, valuable activity. We have many discussions now between NIH and companies about doing this that are looking very promising.
Sólo quiero decir un par de cosas más sobre esta historia en particular y luego intentaré generalizar cómo podríamos tener historias exitosas en todo el mundo al tratar estas enfermedades. Como dice Sam, 4000 de ellas esperan respuestas. Debo hacer notar que el medicamento que está en ensayo clínico para la progeria no fue diseñado para ello. Es una enfermadad muy rara, sería díficil para una compañia justificar el gasto de cientos de millones de dólares para producir ese medicamento. Este es un medicamento que fue desarrollado para el cáncer. Resultó que no servía muy bien para el cáncer, pero que posee precisamente las propiedades correctas, la forma exacta, para funcionar contra la progeria y eso fue lo que pasó. ¿No sería grandioso que pudiéramos hacerlo más sistemáticamente? ¿Podríamos, de hecho, animar a todas las empresas existentes que tienen medicamentos en sus congeladores, que se sabe son seguros para los humanos pero que nunca funcionaron en cuanto a su eficacia para los tratamientos para los cuales fueron diseñados? Ahora que aprendemos sobre todos estos nuevos trayectos moleculares, algunos de los cuales podrían ser reposicionados o adaptados o el término que prefieran, a nuevas aplicaciones, en esencia, enseñar nuevos trucos a viejos medicamentos. Esa podría ser una fenomenal y valiosa actividad. En la actualidad estamos en pláticas con el Instituto Nacional de Salud (NIH) y empresas al respecto y van por un camino promisorio.
And you could expect quite a lot to come from this. There are quite a number of success stories one can point to about how this has led to major advances. The first drug for HIV/AIDS was not developed for HIV/AIDS. It was developed for cancer. It was AZT. It didn't work very well for cancer, but became the first successful antiretroviral, and you can see from the table there are others as well.
Podemos esperar que resulte mucho de este proceso. Es posible señalar una serie de casos exitosos sobre cómo esto ha conducido a avances mayores. El primer medicamento para el VIH Sida no estaba destinado para el VIH. Fue desarrollado para el cáncer. Era la azidotimidina. No funcionó muy bien para el cáncer, pero se convirtió en el primer anti-retroviral exitoso y pueden observar en la tabla que hay otros casos similares.
So how do we actually make that a more generalizable effort? Well, we have to come up with a partnership between academia, government, the private sector, and patient organizations to make that so. At NIH, we have started this new National Center for Advancing Translational Sciences. It just started last December, and this is one of its goals.
¿Cómo logramos que esto sea un esfuerzo más generalizado? Bien, tenemos que idear una asociación entre la academia, el gobierno, el sector privado y las organizaciones de pacientes para que esto suceda. En el NIH empezamos ya con el National Center for Advancing Translational Sciences. Comezó a funcionar en diciembre pasado, y esa es una de sus metas.
Let me tell you another thing we could do. Wouldn't it be nice to be able to a test a drug to see if it's effective and safe without having to put patients at risk, because that first time you're never quite sure? How do we know, for instance, whether drugs are safe before we give them to people? We test them on animals. And it's not all that reliable, and it's costly, and it's time-consuming. Suppose we could do this instead on human cells. You probably know, if you've been paying attention to some of the science literature that you can now take a skin cell and encourage it to become a liver cell or a heart cell or a kidney cell or a brain cell for any of us. So what if you used those cells as your test for whether a drug is going to work and whether it's going to be safe?
Permítanme decirles otra cosa que podemos hacer. ¿Acaso no sería genial que pudiéramos probar un medicamento para constatar si es efectivo y seguro sin tener que arriesgar a los pacientes, debido a que en esa primera vez no se está tan seguro? ¿Cómo sabemos, por ejemplo, si un medicamento es seguro antes de darlo a humanos? Lo probamos en animales. Algo que no es totalmente confiable, además de ser costoso y lleva mucho tiempo. Supongamos que pudiéramos hacerlo en células humanas. Ya ustedes sabrán, si han puesto atención a la literatura científica, que se puede tomar una célula de la piel y estimularla a que se convierta en una célula hepática o una célula cardíaca o renal o cerebral de cualquiera de nosotros. ¿Qué tal si usáramos esas células para probar si un medicamento va a funcionar y si va a ser seguro?
Here you see a picture of a lung on a chip. This is something created by the Wyss Institute in Boston, and what they have done here, if we can run the little video, is to take cells from an individual, turn them into the kinds of cells that are present in the lung, and determine what would happen if you added to this various drug compounds to see if they are toxic or safe. You can see this chip even breathes. It has an air channel. It has a blood channel. And it has cells in between that allow you to see what happens when you add a compound. Are those cells happy or not? You can do this same kind of chip technology for kidneys, for hearts, for muscles, all the places where you want to see whether a drug is going to be a problem, for the liver.
Aquí ven una imagen de un pulmón en un chip. Fue creado por el Instituto Wyss en Boston. Lo que hicieron, si podemos correr el vídeo, fue tomar células de un individuo, convertirlas en los tipos de células presentes en el pulmón y determinar que pasaría si se les introduce diversos compuestos medicinales para ver si son tóxicos o seguros. Como pueden ver, este chip incluso respira. Tiene un conducto para el aire y uno para la sangre. Y tiene células en medio que permiten ver qué es lo que sucede al agregar un compuesto. ¿Están felices esas células o no? Se puede usar la misma tecnología del chip para los riñones, el corazón, los músculos... para todos lo lugares en los que se quiera comprobar si un medicamento va a ser un problema, para el hígado.
And ultimately, because you can do this for the individual, we could even see this moving to the point where the ability to develop and test medicines will be you on a chip, what we're trying to say here is the individualizing of the process of developing drugs and testing their safety.
Finalmente, ya que se puede hacer esto en individuos podríamos incluso esperar que se dirigiera al punto que la habilidad para generar y probar medicamentos será el hombre en un chip. Lo que quiero decir con esto es la individualización de los procesos para desarrollar medicamentos y probar su seguridad.
So let me sum up. We are in a remarkable moment here. For me, at NIH now for almost 20 years, there has never been a time where there was more excitement about the potential that lies in front of us. We have made all these discoveries pouring out of laboratories across the world. What do we need to capitalize on this? First of all, we need resources. This is research that's high-risk, sometimes high-cost. The payoff is enormous, both in terms of health and in terms of economic growth. We need to support that. Second, we need new kinds of partnerships between academia and government and the private sector and patient organizations, just like the one I've been describing here, in terms of the way in which we could go after repurposing new compounds. And third, and maybe most important, we need talent. We need the best and the brightest from many different disciplines to come and join this effort -- all ages, all different groups -- because this is the time, folks. This is the 21st-century biology that you've been waiting for, and we have the chance to take that and turn it into something which will, in fact, knock out disease. That's my goal. I hope that's your goal. I think it'll be the goal of the poets and the muppets and the surfers and the bankers and all the other people who join this stage and think about what we're trying to do here and why it matters. It matters for now. It matters as soon as possible. If you don't believe me, just ask Sam.
Permítanme resumir. Estamos en un momento notable. Para mí, con 20 años en el NIH, nunca había existido un momento en el cual hubiera mayor estusiasmo sobre el potencial que yace frente a nosotros. Hemos hecho todos estos descubrimientos que emanan de laboratorios alrededor del mundo. ¿Qué requerimos para aprovechar estos logros? Lo primero que necesitamos son recursos. Se trata de investigación que es de alto riesgo, a veces de alto costo. La recompensa es enorme tanto en términos de salud como de crecimiento económico. Tenemos que apoyar eso. Segundo, precisamos de nuevas asociaciones entre la academia, el gobierno, el sector privado y las organizaciones de pacientes, tal como lo que he descrito aquí, en cuanto a la manera cómo podríamos perseguir la adaptación de nuevos compuestos. Y tercero, y quizá lo más importante, necesitamos talento. Necesitamos que los más inteligentes y mejores de muchas y diversas disciplinas vengan a unirse en este esfuerzo —de todas las edades, de todos los diferentes grupos— porque este el momento, gente. Esta es la biología del siglo XXI que han estado esperando. Tenemos la oportunidad de tomarla y transformarla en algo que, de hecho, acabe con las enfermedades. Esa es mi meta. Espero que sea también la suya. Creo que será la meta de los poetas, de los muppets, de los surfistas, de los banqueros y de todas las personas que se unan ahora y piensen sobre lo que intentamos hacer aquí, y por qué importa. Importa hoy, importa tan pronto sea posible. Si no me creen, sólo pregúntenle a Sam.
Thank you all very much.
Muchas gracias a todos.
(Applause)
(Aplausos)