All life, every living thing ever, has been built according to the information in DNA. What does that mean? Well, it means that just as the English language is made up of alphabetic letters that, when combined into words, allow me to tell you the story I'm going to tell you today, DNA is made up of genetic letters that, when combined into genes, allow cells to produce proteins, strings of amino acids that fold up into complex structures that perform the functions that allow a cell to do what it does, to tell its stories. The English alphabet has 26 letters, and the genetic alphabet has four. They're pretty famous. Maybe you've heard of them. They are often just referred to as G, C, A and T. But it's remarkable that all the diversity of life is the result of four genetic letters. Imagine what it would be like if the English alphabet had four letters. What sort of stories would you be able to tell? What if the genetic alphabet had more letters? Would life with more letters be able to tell different stories, maybe even more interesting ones?
Toda a vida, todos os seres vivos, foi criada de acordo com as informações do DNA. O que significa isso? Significa que, assim como o idioma inglês é composto por letras do alfabeto que, combinadas em palavras, me permitem lhes contar a história que irei contar hoje, o DNA é formado por letras genéticas que, combinadas em genes, permitem que as células produzam proteínas, cadeias de aminoácidos que formam estruturas complexas que realizam as funções que permitem a uma célula fazer o que faz: contar suas histórias. O alfabeto inglês tem 26 letras; o alfabeto genético, quatro. São bem famosas. Já devem ter ouvido falar: muitas vezes nos referimos a elas como G, C, A e T. Mas é extraordinário que toda a diversidade da vida seja o resultado de quatro letras genéticas. Imaginem como seria se o alfabeto inglês tivesse apenas quatro letras. Que tipo de histórias conseguiríamos contar? E se o alfabeto genético tivesse mais letras? Será que a vida com mais letras poderia contar histórias diferentes, talvez até mais interessantes?
In 1999, my lab at the Scripps Research Institute in La Jolla, California started working on this question with the goal of creating living organisms with DNA made up of a six-letter genetic alphabet, the four natural letters plus two additional new man-made letters. Such an organism would be the first radically altered form of life ever created. It would be a semisynthetic form of life that stores more information than life ever has before. It would be able to make new proteins, proteins built from more than the 20 normal amino acids that are usually used to build proteins. What sort of stories could that life tell?
Em 1999, meu laboratório, no Scripps Research Institute, em La Jolla, Califórnia, começou a trabalhar nessa questão com o objetivo de criar organismos vivos com DNA composto por um alfabeto genético de seis letras: as quatro letras naturais mais duas fabricadas pelo homem. Tal organismo seria a primeira forma de vida alterada de modo extremo já criada. Seria uma forma semissintética que contém mais informações do que a vida jamais teve. Ela conseguiria fabricar novas proteínas, criadas a partir de mais do que os 20 aminoácidos normais usados geralmente para criá-las. Que tipo de histórias essa vida poderia contar?
With the power of synthetic chemistry and molecular biology and just under 20 years of work, we created bacteria with six-letter DNA. Let me tell you how we did it.
Com o poder da química sintética e da biologia molecular e pouco menos 20 anos de trabalho, criamos bactérias com DNA de seis letras. Vou lhes contar como fizemos.
All you have to remember from your high school biology is that the four natural letters pair together to form two base pairs. G pairs with C and A pairs with T, so to create our new letters, we synthesized hundreds of new candidates, new candidate letters, and examined their abilities to selectively pair with each other. And after about 15 years of work, we found two that paired together really well, at least in a test tube. They have complicated names, but let's just call them X and Y.
Aprendemos nas aulas de biologia do ensino médio que as quatro letras naturais juntam-se para formar dois pares de bases: G forma par com C; A, com T. Assim, para criar nossas novas letras, sintetizamos centenas de novas letras candidatas e examinamos a capacidade delas de formarem par umas com as outras. Após cerca de 15 anos de trabalho, descobrimos 2 que formam par muito bem, pelo menos em um tubo de ensaio. Elas têm nomes complicados, mas vamos chamá-las de X e Y.
The next thing we needed to do was find a way to get X and Y into cells, and eventually we found that a protein that does something similar in algae worked in our bacteria. So the final thing that we needed to do was to show that with X and Y provided, cells could grow and divide and hold on to X and Y in their DNA. Everything we had done up to then took longer than I had hoped -- I am actually a really impatient person -- but this, the most important step, worked faster than I dreamed, basically immediately.
Depois, precisávamos encontrar um modo de introduzir X e Y nas células e descobrimos que uma proteína que faz algo semelhante nas algas funcionava em nossas bactérias. A última coisa que precisávamos fazer era mostrar que, com X e Y, as células poderiam crescer, se dividir e manter X e Y no DNA delas. Tudo o que fizemos levou mais tempo do que o esperado... sou uma pessoa muito impaciente... mas esse, o passo mais importante, funcionou mais depressa do que eu sonhava, na realidade, de modo imediato.
On a weekend in 2014, a graduate student in my lab grew bacteria with six-letter DNA. Let me take the opportunity to introduce you to them right now. This is an actual picture of them. These are the first semisynthetic organisms.
Em um fim de semana de 2014, um universitário de meu laboratório criou bactérias com DNA de seis letras. Vou aproveitar a oportunidade para apresentá-las agora. Esta é uma foto delas. São os primeiros organismos semissintéticos.
So bacteria with six-letter DNA, that's really cool, right? Well, maybe some of you are still wondering why. So let me tell you a little bit more about some of our motivations, both conceptual and practical. Conceptually, people have thought about life, what it is, what makes it different from things that are not alive, since people have had thoughts. Many have interpreted life as being perfect, and this was taken as evidence of a creator. Living things are different because a god breathed life into them. Others have sought a more scientific explanation, but I think it's fair to say that they still consider the molecules of life to be special. I mean, evolution has been optimizing them for billions of years, right? Whatever perspective you take, it would seem pretty impossible for chemists to come in and build new parts that function within and alongside the natural molecules of life without somehow really screwing everything up. But just how perfectly created or evolved are we? Just how special are the molecules of life? These questions have been impossible to even ask, because we've had nothing to compare life to. Now for the first time, our work suggests that maybe the molecules of life aren't that special. Maybe life as we know it isn't the only way it could be. Maybe we're not the only solution, maybe not even the best solution, just a solution.
Bactérias com DNA de seis letras são legais, não é mesmo? Talvez alguns de vocês ainda estejam pensando: por quê? Vou lhes falar mais um pouco sobre nossas motivações, tanto conceituais quanto práticas. Conceitualmente, as pessoas pensam no significado da vida, o que a torna diferente das coisas inanimadas. Sempre pensaram nisso. Muitos acham que a vida é perfeita e a consideram como prova da existência de um criador. As coisas vivas são diferentes, porque um deus deu vida a elas. Outros procuraram uma explicação mais científica, mas acho justo dizer que eles ainda consideram as moléculas da vida especiais. A evolução as otimizou durante bilhões de anos. Qualquer que fosse nossa perspectiva, parecia impossível que os químicos criassem novas partes que funcionassem no interior das moléculas naturais da vida sem de alguma maneira estragar tudo. Mas até que ponto somos criados ou evoluímos de modo perfeito? Até que ponto as moléculas da vida são especiais? Parecia até impossível fazer essas perguntas, porque não tínhamos nada com que comparar a vida. Agora, pela primeira vez, nosso trabalho sugere que, talvez, essas moléculas não sejam assim tão especiais. Talvez a vida como a conhecemos não seja a única forma possível. Talvez não sejamos a única solução, nem sequer a melhor, mas apenas uma solução.
These questions address fundamental issues about life, but maybe they seem a little esoteric. So what about practical motivations? Well, we want to explore what sort of new stories life with an expanded vocabulary could tell, and remember, stories here are the proteins that a cell produces and the functions they have. So what sort of new proteins with new types of functions could our semisynthetic organisms make and maybe even use? Well, we have a couple of things in mind.
Essas perguntas abordam questões fundamentais sobre a vida, mas talvez pareçam esotéricas. E quanto às motivações práticas? Queríamos explorar que tipo de histórias novas a vida com um vocabulário ampliado poderia contar. As histórias aqui são as proteínas produzidas por uma célula e as funções delas. Que tipo de novas proteínas com novos tipos de funções nossos organismos semissintéticos poderiam fabricar e talvez mesmo usar? Temos algumas ideias em mente.
The first is to get the cells to make proteins for us, for our use. Proteins are being used today for an increasingly broad range of different applications, from materials that protect soldiers from injury to devices that detect dangerous compounds, but at least to me, the most exciting application is protein drugs. Despite being relatively new, protein drugs have already revolutionized medicine, and, for example, insulin is a protein. You've probably heard of it, and it's manufactured as a drug that has completely changed how we treat diabetes. But the problem is that proteins are really hard to make and the only practical way to get them is to get cells to make them for you. So of course, with natural cells, you can only get them to make proteins with the natural amino acids, and so the properties those proteins can have, the applications they could be developed for, must be limited by the nature of those amino acids that the protein's built from. So here they are, the 20 normal amino acids that are strung together to make a protein, and I think you can see, they're not that different-looking. They don't bring that many different functions. They don't make that many different functions available. Compare that with the small molecules that synthetic chemists make as drugs. Now, they're much simpler than proteins, but they're routinely built from a much broader range of diverse things. Don't worry about the molecular details, but I think you can see how different they are. And in fact, it's their differences that make them great drugs to treat different diseases. So it's really provocative to wonder what sort of new protein drugs you could develop if you could build proteins from more diverse things.
A primeira delas é fazer as células fabricarem proteínas para nosso uso. As proteínas são usadas hoje para uma série cada vez mais ampla de aplicações diferentes: de materiais que protegem os soldados de ferimentos até aparelhos que detectam compostos perigosos. Porém, pelo menos para mim, a aplicação mais interessante são as proteínas-medicamentos. Apesar de relativamente novas, elas já revolucionaram a medicina. Por exemplo, a insulina é uma proteína. Já devem ter ouvido falar. É fabricada como um medicamento que alterou por completo o tratamento da diabete. Mas o problema é que as proteínas são muito difíceis de fabricar, e a única forma prática de obtê-las é fazer com que células as fabriquem. É claro que, com células naturais, podemos levá-las a fabricar proteínas com os aminoácidos naturais. Assim, as propriedades dessas proteínas, as aplicações para as quais puderem ser desenvolvidas, devem estar limitadas pela natureza dos aminoácidos dos quais a proteína é criada. Aqui estão eles: os 20 aminoácidos normais ligados para fabricar uma proteína. Acho que podem ver que eles não são tão diferentes. Não trazem nem disponibilizam tantas funções diferentes. Comparem com as pequenas moléculas que os químicos sintéticos fabricam como medicamentos. São mais simples do que as proteínas, mas criadas a partir de uma série muito mais ampla de coisas diversas. Não se preocupem com detalhes moleculares, mas creio que podem ver como são diferentes. De fato, é essa diferença que as tornam ótimos medicamentos para tratar diversas doenças. É muito estimulante imaginar que tipo de novas proteínas-medicamentos podemos desenvolver, se pudermos criar proteínas a partir de coisas mais diversas.
So can we get our semisynthetic organism to make proteins that include new and different amino acids, maybe amino acids selected to confer the protein with some desired property or function? For example, many proteins just aren't stable when you inject them into people. They are rapidly degraded or eliminated, and this stops them from being drugs. What if we could make proteins with new amino acids with things attached to them that protect them from their environment, that protect them from being degraded or eliminated, so that they could be better drugs? Could we make proteins with little fingers attached that specifically grab on to other molecules? Many small molecules failed during development as drugs because they just weren't specific enough to find their target in the complex environment of the human body. So could we take those molecules and make them parts of new amino acids that, when incorporated into a protein, are guided by that protein to their target?
Será que podemos fazer organismos semissintéticos produzirem proteínas que incluam aminoácidos novos e diferentes, talvez selecionados para dar às proteínas alguma propriedade ou função desejada? Por exemplo, muitas proteínas não são estáveis quando as injetamos nas pessoas. Elas se degradam rapidamente ou são eliminadas, e isso faz com que deixem de ser medicamentos. E se pudéssemos fabricar proteínas com novos aminoácidos com coisas ligadas a elas, que as protejam do meio ambiente e da degradação ou eliminação para que possam ser medicamentos melhores? Será que fabricaremos proteínas com pequenos pedaços que se agarram especificamente a outras moléculas? Muitas moléculas falham no desenvolvimento como medicamentos, porque não são específicas para encontrar o alvo delas no ambiente complexo do corpo humano. Será que conseguiremos pegar as moléculas e torná-las parte de novos aminoácidos que, quando incorporados a uma proteína, sejam guiadas por ela até o alvo?
I started a biotech company called Synthorx. Synthorx stands for synthetic organism with an X added at the end because that's what you do with biotech companies.
Fundei uma empresa de biotecnologia chamada Synthorx. Esse nome se refere a organismo sintético e tem um X no final, porque é assim que marcamos as empresas desse setor.
(Laughter)
(Risos)
Synthorx is working closely with my lab, and they're interested in a protein that recognizes a certain receptor on the surface of human cells. But the problem is that it also recognizes another receptor on the surface of those same cells, and that makes it toxic. So could we produce a variant of that protein where the part that interacts with that second bad receptor is shielded, blocked by something like a big umbrella so that the protein only interacts with that first good receptor? Doing that would be really difficult or impossible to do with the normal amino acids, but not with amino acids that are specifically designed for that purpose.
Synthorx trabalha de perto com meu laboratório e está interessada em uma proteína que reconheça um determinado receptor na superfície de células humanas. Mas o problema é que ela também reconhece outro receptor na superfície dessas mesmas células, o que a torna tóxica. Será que conseguiremos produzir uma variante dessa proteína em que a parte que interage com esse segundo receptor ruim fique protegida, bloqueada por algo como um grande guarda-chuva, para que a proteína só interaja com o primeiro receptor bom? Isso seria muito difícil ou até impossível de fazer com os aminoácidos normais, mas não com aqueles concebidos especificamente para essa finalidade.
So getting our semisynthetic cells to act as little factories to produce better protein drugs isn't the only potentially really interesting application, because remember, it's the proteins that allow cells to do what they do. So if we have cells that make new proteins with new functions, could we get them to do things that natural cells can't do? For example, could we develop semisynthetic organisms that when injected into a person, seek out cancer cells and only when they find them, secrete a toxic protein that kills them? Could we create bacteria that eat different kinds of oil, maybe to clean up an oil spill? These are just a couple of the types of stories that we're going to see if life with an expanded vocabulary can tell.
Colocar nossas células semissintéticas para atuar como pequenas fábricas para produzir melhores proteínas-medicamentos não é a única aplicação interessante possível, porque são as proteínas que permitem que as células façam o que fazem. Se tivermos células que fabriquem novas proteínas com novas funções, será que conseguiremos levá-las a fazer o que células naturais não fazem? Será que conseguiremos desenvolver organismos semissintéticos que, quando injetados em uma pessoa, procurem células cancerosas e, só quando as encontrarem, secretem uma proteína tóxica que as mate? Poderemos criar bactérias que comam diferentes tipos de óleo, talvez para limpar um derramamento de óleo? Esses são apenas alguns tipos de histórias que veremos se a vida com um vocabulário ampliado pode contar.
So, sounds great, right? Injecting semisynthetic organisms into people, dumping millions and millions of gallons of our bacteria into the ocean or out on your favorite beach? Oh, wait a minute, actually it sounds really scary. This dinosaur is really scary. But here's the catch: our semisynthetic organisms in order to survive, need to be fed the chemical precursors of X and Y. X and Y are completely different than anything that exists in nature. Cells just don't have them or the ability to make them. So when we prepare them, when we grow them up in the controlled environment of the lab, we can feed them lots of the unnatural food. Then, when we deploy them in a person or out on a beach where they no longer have access that special food, they can grow for a little bit, they can survive for a little, maybe just long enough to perform some intended function, but then they start to run out of the food. They start to starve. They starve to death and they just disappear. So not only could we get life to tell new stories, we get to tell life when and where to tell those stories.
Parece ótimo, não é? Injetar organismos semissintéticos nas pessoas, despejar milhões e milhões de litros de nossas bactérias nos oceanos ou em nossa praia preferida? Esperem um pouco, isso parece muito assustador, como este dinossauro. Mas há outro aspecto. Para nossos organismos semissintéticos sobreviverem, eles precisam ser alimentados com os precursores químicos de X e Y. X e Y são totalmente diferentes de tudo o que existe na natureza. As células não os contêm nem têm a capacidade de fabricá-los. Quando os preparamos e os desenvolvemos no ambiente do laboratório, podemos alimentá-los com muita comida artificial. Depois, quando os utilizamos em uma pessoa ou praia, em que já não têm acesso a essa comida especial, eles conseguem se desenvolver e sobreviver por algum tempo, talvez o suficiente para realizar alguma função pretendida, mas depois começam a ficar sem comida. Começam a morrer de fome e desaparecer. Não só conseguimos vida para contar novas histórias, como temos de dizer a ela quando e onde contá-las.
At the beginning of this talk I told you that we reported in 2014 the creation of semisynthetic organisms that store more information, X and Y, in their DNA. But all the motivations that we just talked about require cells to use X and Y to make proteins, so we started working on that. Within a couple years, we showed that the cells could take DNA with X and Y and copy it into RNA, the working copy of DNA. And late last year, we showed that they could then use X and Y to make proteins. Here they are, the stars of the show, the first fully-functional semisynthetic organisms.
No início desta palestra, eu disse que anunciamos, em 2014, a criação de organismos semissintéticos que armazenam mais informações, X e Y, no DNA. Mas todas as motivações das quais acabei de falar exigem que as células usem X e Y para fabricar proteínas. Por isso, começamos a trabalhar nisso. Em alguns anos, mostramos que as células podiam aceitar DNA com X e Y e copiá-lo no RNA, a cópia de trabalho do DNA. No final do ano passado, mostramos que elas podiam usar X e Y para fabricar proteínas. Elas estão aqui, as estrelas do espetáculo, os primeiros organismos semissintéticos totalmente funcionais.
(Applause)
(Aplausos)
These cells are green because they're making a protein that glows green. It's a pretty famous protein, actually, from jellyfish that a lot of people use in its natural form because it's easy to see that you made it. But within every one of these proteins, there's a new amino acid that natural life can't build proteins with.
Essas células são verdes porque estão fazendo uma proteína com brilho verde, bem conhecida e proveniente da água-viva, que muitas pessoas usam na forma natural, porque é fácil de ver que nós a fabricamos. Mas, dentro de cada uma dessas proteínas, há um novo aminoácido com o qual a vida natural não consegue criar proteínas.
Every living cell, every living cell ever, has made every one of its proteins using a four-letter genetic alphabet. These cells are living and growing and making protein with a six-letter alphabet. These are a new form of life. This is a semisynthetic form of life.
Todas as células vivas sempre fabricaram cada uma de suas proteínas usando um alfabeto genético de quatro letras. Essas células estão vivas, desenvolvem-se e fabricam proteínas com um alfabeto de seis letras. São uma nova forma de vida: semissintética.
So what about the future? My lab is already working on expanding the genetic alphabet of other cells, including human cells, and we're getting ready to start working on more complex organisms. Think semisynthetic worms.
E quanto ao futuro? Meu laboratório já trabalha na expansão do alfabeto genético de outras células, incluindo células humanas, e estamos nos preparando para começar a trabalhar em organismos mais complexos. Pensem em vermes semissintéticos.
The last thing I want to say to you, the most important thing that I want to say to you, is that the time of semisynthetic life is here.
A última coisa que quero falar, a mais importante, é que a era da vida semissintética chegou.
Thank you.
Obrigado.
(Applause)
(Aplausos)
Chris Anderson: I mean, Floyd, this is so remarkable. I just wanted to ask you, what are the implications of your work for how we should think about the possibilities for life, like, in the universe, elsewhere? It just seems like so much of life, or so much of our assumptions are based on the fact that of course, it's got to be DNA, but is the possibility space of self-replicating molecules much bigger than DNA, even just DNA with six letters?
Chris Anderson: Floyd, isso é extraordinário. Gostaria de lhe perguntar: quais são as implicações de seu trabalho para a maneira que devemos pensar sobre as possibilidades para a vida no universo, em outro lugar? Parece que grande parte da vida ou de nossas suposições baseiam-se no fato de que tem que ser o DNA, mas será que o espaço de possibilidade de moléculas que se autorreplicam é muito maior do que o DNA, até mesmo um com seis letras?
Floyd Romesberg: Absolutely, I think that's right, and I think what our work has shown, as I mentioned, is that there's been always this prejudice that sort of we're perfect, we're optimal, God created us this way, evolution perfected us this way. We've made molecules that work right alongside the natural ones, and I think that suggests that any molecules that obey the fundamental laws of chemistry and physics and you can optimize them could do the things that the natural molecules of life do. There's nothing magic there. And I think that it suggests that life could evolve many different ways, maybe similar to us with other types of DNA, maybe things without DNA at all.
Floyd Romesberg: Absolutamente, acho que tem razão. Creio que nosso trabalho mostrou, como mencionei, que sempre houve esse preconceito de que somos perfeitos, os melhores, que Deus nos criou dessa forma, que a evolução nos aperfeiçoou assim. Fabricamos moléculas que funcionam bem ao lado das naturais, e creio que isso sugere que quaisquer moléculas que obedeçam às leis fundamentais da química e da física, e podemos otimizá-las, podem fazer o que as moléculas naturais da vida fazem. Não há magia alguma nisso. Acredito que isso sugere que a vida pode evoluir de forma diferente, talvez semelhante a nós, com outros tipos de DNA, talvez coisas sem DNA algum.
CA: I mean, in your mind, how big might that possibility space be? Do we even know? Are most things going to look something like a DNA molecule, or something radically different that can still self-reproduce and potentially create living organisms?
CA: Em sua opinião, qual pode ser o tamanho desse espaço de possibilidade? Saberemos? Será que a maioria das coisas irá se parecer com uma molécula de DNA ou algo totalmente diferente que ainda possa se autorreproduzir e criar organismos vivos?
FR: My personal opinion is that if we found new life, we might not even recognize it.
FR: Minha opinião é que, se encontrarmos vida nova, podemos nem sequer reconhecê-la.
CA: So this obsession with the search for Goldilocks planets in exactly the right place with water and whatever, that's a very parochial assumption, perhaps.
CA: Daí essa obsessão com a procura de zonas habitáveis, exatamente no local certo, com água e tudo o mais, talvez seja uma premissa muito provinciana.
FR: Well, if you want to find someone you can talk to, then maybe not, but I think that if you're just looking for any form of life, I think that's right, I think that you're looking for life under the light post.
FR: Bem, se quisermos encontrar alguém com quem conversar, talvez não, mas, se estivermos apenas procurando qualquer forma de vida, acho que têm razão, está procurando por vida sob o poste de luz.
CA: Thank you for boggling all our minds. Thank so much, Floyd.
CA: Obrigado por surpreender a todos nós. Muito obrigado, Floyd.
(Applause)
(Aplausos)