All life, every living thing ever, has been built according to the information in DNA. What does that mean? Well, it means that just as the English language is made up of alphabetic letters that, when combined into words, allow me to tell you the story I'm going to tell you today, DNA is made up of genetic letters that, when combined into genes, allow cells to produce proteins, strings of amino acids that fold up into complex structures that perform the functions that allow a cell to do what it does, to tell its stories. The English alphabet has 26 letters, and the genetic alphabet has four. They're pretty famous. Maybe you've heard of them. They are often just referred to as G, C, A and T. But it's remarkable that all the diversity of life is the result of four genetic letters. Imagine what it would be like if the English alphabet had four letters. What sort of stories would you be able to tell? What if the genetic alphabet had more letters? Would life with more letters be able to tell different stories, maybe even more interesting ones?
Toda a vida, todos os seres vivos conhecidos são criados segundo as informações no ADN. O que é que isto significa? Significa que, tal como a língua inglesa é formada por letras do alfabeto que, combinadas em palavras, me permitem contar-vos a história que vou contar, o ADN é formado por letras genéticas que, quando combinadas em genes, permitem que as células produzam proteínas, cadeias de aminoácidos que formam estruturas complexas que realizam as funções que permitem que uma célula faça o que faz, contar as suas histórias. O alfabeto inglês tem 26 letras e o alfabeto genético tem quatro. São muito conhecidas. Já devem ter ouvido falar delas. São frequentemente referidas como G, C, A e T. Mas é espantoso que a diversidade da vida seja o resultado dessas quatro letras genéticas. Imaginem o que seria se o alfabeto inglês só tivesse quatro letras. Que tipo de histórias seríamos capazes de contar? E se o alfabeto genético tivesse mais letras? A vida formada com mais letras poderia contar histórias diferentes, talvez histórias mais interessantes?
In 1999, my lab at the Scripps Research Institute in La Jolla, California started working on this question with the goal of creating living organisms with DNA made up of a six-letter genetic alphabet, the four natural letters plus two additional new man-made letters. Such an organism would be the first radically altered form of life ever created. It would be a semisynthetic form of life that stores more information than life ever has before. It would be able to make new proteins, proteins built from more than the 20 normal amino acids that are usually used to build proteins. What sort of stories could that life tell?
Em 1999, o meu laboratório em La Jolla, na Califórnia, começou a trabalhar nesta questão com o objetivo de criar organismos vivos com ADN composto por seis letras genéticas, as quatro letras naturais, mais duas letras criadas pelo homem. Um tal organismo seria a primeira forma de vida radicalmente alterada, jamais criada. Seria uma forma semissintética de vida que contém mais informações do que a vida jamais teve. Seria capaz de fabricar novas proteínas. proteínas criadas a partir de mais do que os 20 aminoácidos normais que são habitualmente usados para criar proteínas. Que tipo de histórias poderia essa vida contar?
With the power of synthetic chemistry and molecular biology and just under 20 years of work, we created bacteria with six-letter DNA. Let me tell you how we did it.
Com o poder da química sintética e da biologia molecular, e menos 20 anos de trabalho, criámos bactérias com ADN de seis letras. Vou dizer-vos como o fizemos.
All you have to remember from your high school biology is that the four natural letters pair together to form two base pairs. G pairs with C and A pairs with T, so to create our new letters, we synthesized hundreds of new candidates, new candidate letters, and examined their abilities to selectively pair with each other. And after about 15 years of work, we found two that paired together really well, at least in a test tube. They have complicated names, but let's just call them X and Y.
Aprendemos nas aulas de biologia dadas no secundário, que as quatro letras naturais se juntam para formar dois pares de bases. O G forma par com o C e o A forma par com o T. Assim, para criar as nossas novas letras, sintetizámos centenas de novos candidatos, novas letras candidatas, e examinámos a sua capacidade para se unirem umas com as outras. Ao fim de 15 anos de trabalho, descobrimos duas que formam par muito bem, pelo menos num tubo de ensaio. Têm nomes complicados mas vamos chamar-lhes X e Y.
The next thing we needed to do was find a way to get X and Y into cells, and eventually we found that a protein that does something similar in algae worked in our bacteria. So the final thing that we needed to do was to show that with X and Y provided, cells could grow and divide and hold on to X and Y in their DNA. Everything we had done up to then took longer than I had hoped -- I am actually a really impatient person -- but this, the most important step, worked faster than I dreamed, basically immediately.
Depois, precisávamos de encontrar uma forma de introduzir X e Y nas células e descobrimos que uma proteína que faz uma coisa semelhante nas algas funcionava nas nossas bactérias. A última coisa que precisávamos de fazer era mostrar que, munidas de X e Y, as células podiam crescer e dividir-se e manter o X e o Y no seu ADN. Tudo o que fizemos até aí levou mais tempo do que esperávamos — eu sou uma pessoa muito impaciente — mas este, o passo mais importante, decorreu mais depressa do que eu sonhava, na prática, imediatamente.
On a weekend in 2014, a graduate student in my lab grew bacteria with six-letter DNA. Let me take the opportunity to introduce you to them right now. This is an actual picture of them. These are the first semisynthetic organisms.
Num fim de semana em 2014, um universitário do meu laboratório criou bactérias com ADN com seis letras. Vou aproveitar a oportunidade para as apresentar agora mesmo. Esta é uma foto delas. São os primeiros organismos semissintéticos.
So bacteria with six-letter DNA, that's really cool, right? Well, maybe some of you are still wondering why. So let me tell you a little bit more about some of our motivations, both conceptual and practical. Conceptually, people have thought about life, what it is, what makes it different from things that are not alive, since people have had thoughts. Many have interpreted life as being perfect, and this was taken as evidence of a creator. Living things are different because a god breathed life into them. Others have sought a more scientific explanation, but I think it's fair to say that they still consider the molecules of life to be special. I mean, evolution has been optimizing them for billions of years, right? Whatever perspective you take, it would seem pretty impossible for chemists to come in and build new parts that function within and alongside the natural molecules of life without somehow really screwing everything up. But just how perfectly created or evolved are we? Just how special are the molecules of life? These questions have been impossible to even ask, because we've had nothing to compare life to. Now for the first time, our work suggests that maybe the molecules of life aren't that special. Maybe life as we know it isn't the only way it could be. Maybe we're not the only solution, maybe not even the best solution, just a solution.
As bactérias com ADN com seis letras, são giras, não são? Talvez alguns de vocês ainda estejam a pensar: porquê? Por isso, vou falar mais um pouco sobre as nossas motivações, tanto conceptuais como práticas. Conceptualmente, as pessoas pensam no significado da vida, porque é que é diferente das coisas que não são vivas — sempre pensaram nisso. Muitos pensam que a vida é uma coisa perfeita, consideram-na como prova da existência de um criador. As coisas vivas são diferentes porque um deus lhes instilou um sopro. Outros procuraram uma explicação mais científica, mas penso que podemos presumir que consideram que as moléculas da vida são especiais, que a evolução as otimizou durante milhares de milhões de anos. Qualquer que seja a nossa perspetiva, parecia impossível que os cientistas criassem novas partes que funcionassem no interior das moléculas naturais da vida sem estragarem tudo. Mas até que ponto nós somos criados ou evoluímos de forma perfeita? Até que ponto são especiais as moléculas da vida? Estas perguntas pareciam ser impossíveis de fazer porque não tínhamos nada com que comparar a vida. Agora, pela primeira vez, o nosso trabalho sugere que, talvez, as moléculas da vida não sejam assim tão especiais. Talvez a vida, tal como a conhecemos, não seja a única forma possível. Talvez não sejamos a única solução, nem sequer a melhor solução, mas apenas uma solução.
These questions address fundamental issues about life, but maybe they seem a little esoteric. So what about practical motivations? Well, we want to explore what sort of new stories life with an expanded vocabulary could tell, and remember, stories here are the proteins that a cell produces and the functions they have. So what sort of new proteins with new types of functions could our semisynthetic organisms make and maybe even use? Well, we have a couple of things in mind.
Estas questões abordam problemas fundamentais sobre a vida mas talvez pareçam um pouco esotéricas. E quanto às motivações práticas? Queríamos explorar que tipo de histórias novas a vida poderia contar, com um vocabulário aumentado. As histórias aqui são as proteínas que uma célula produz e as funções que as células têm. Que tipo de novas proteínas com novos tipos de funções podem os nossos organismos fabricar e talvez mesmo usar? Temos algumas ideias em mente.
The first is to get the cells to make proteins for us, for our use. Proteins are being used today for an increasingly broad range of different applications, from materials that protect soldiers from injury to devices that detect dangerous compounds, but at least to me, the most exciting application is protein drugs. Despite being relatively new, protein drugs have already revolutionized medicine, and, for example, insulin is a protein. You've probably heard of it, and it's manufactured as a drug that has completely changed how we treat diabetes. But the problem is that proteins are really hard to make and the only practical way to get them is to get cells to make them for you. So of course, with natural cells, you can only get them to make proteins with the natural amino acids, and so the properties those proteins can have, the applications they could be developed for, must be limited by the nature of those amino acids that the protein's built from. So here they are, the 20 normal amino acids that are strung together to make a protein, and I think you can see, they're not that different-looking. They don't bring that many different functions. They don't make that many different functions available. Compare that with the small molecules that synthetic chemists make as drugs. Now, they're much simpler than proteins, but they're routinely built from a much broader range of diverse things. Don't worry about the molecular details, but I think you can see how different they are. And in fact, it's their differences that make them great drugs to treat different diseases. So it's really provocative to wonder what sort of new protein drugs you could develop if you could build proteins from more diverse things.
A primeira é levar as células a fabricar proteínas para nosso uso. As proteínas são usadas hoje para uma gama cada vez mais ampla de diversas aplicações, de materiais que protegem os soldados de ferimentos até aparelhos que detetam compostos perigosos, mas, pelo menos para mim, a aplicação mais interessante são as proteínas medicamentos. Apesar de relativamente novas, as proteínas medicamentos já revolucionaram a medicina. Por exemplo, a insulina é uma proteína. Provavelmente já ouviram falar nisso, é fabricada como um medicamento que alterou por completo como tratamos os diabetes. Mas o problema é que as proteínas são muito difíceis de fabricar e a única forma prática de as obter é levar as células a fabricá-las. Claro, com células naturais, podemos levá-las a fabricar proteínas com os aminoácidos naturais Assim, as propriedades que essas proteínas tiverem as aplicações para o que puderem ser desenvolvidas, estão limitadas, pela sua natureza, aos aminoácidos dessas proteínas. Aqui estão os 20 aminoácidos normais que são ligados para fazer uma proteína — e penso que podem ver que não têm um aspeto diferente. Não proporcionam muitas funções diferentes. Não permitem fazer muitas funções diferentes. Comparem isso com as moléculas que os químicos sintéticos fabricam como medicamentos. São mais simples do que as proteínas mas são criadas a partir de uma gama muito mais ampla de coisas diversas. Não liguem aos pormenores moleculares, mas penso que podem ver como são diferentes. De facto, é essa diferença que torna os medicamentos tão bons para tratar diversas doenças. É muito animador pensar que tipo de novas proteínas medicamentos podemos desenvolver, se pudermos criar proteínas a partir de coisas mais diversas.
So can we get our semisynthetic organism to make proteins that include new and different amino acids, maybe amino acids selected to confer the protein with some desired property or function? For example, many proteins just aren't stable when you inject them into people. They are rapidly degraded or eliminated, and this stops them from being drugs. What if we could make proteins with new amino acids with things attached to them that protect them from their environment, that protect them from being degraded or eliminated, so that they could be better drugs? Could we make proteins with little fingers attached that specifically grab on to other molecules? Many small molecules failed during development as drugs because they just weren't specific enough to find their target in the complex environment of the human body. So could we take those molecules and make them parts of new amino acids that, when incorporated into a protein, are guided by that protein to their target?
Talvez possamos obter organismos semissintéticos para fazer proteínas que incluam novos aminoácidos diferentes, talvez aminoácidos selecionados para dar às proteínas alguma propriedade ou função desejada. Por exemplo, muitas proteínas não são estáveis quando as injetamos nas pessoas. Degradam-se rapidamente ou são eliminadas e isso faz com que deixem de ser medicamentos. E se pudéssemos fazer proteínas com novos aminoácidos com coisas a eles ligadas que as protejam do meio ambiente que evitem que elas se degradem ou sejam eliminadas, para serem medicamentos melhores? Poderemos fazer proteínas com pequenos dedos ligados que especificamente se agarrem a outras moléculas? Muitas moléculas falham no desenvolvimento de medicamentos porque não são específicas para encontrar o seu alvo no ambiente complexo do corpo humano. Será que podemos agarrar nessas moléculas e torná-las parte de novos aminoácidos que, quando incorporados numa proteína, sejam guiados por essa proteína até ao seu alvo?
I started a biotech company called Synthorx. Synthorx stands for synthetic organism with an X added at the end because that's what you do with biotech companies.
Iniciei uma empresa de biotécnica chamada Synthorx. Synthorx refere-se a um organismo sintético com um X no fim porque é o que fazemos com empresas de biotécnica.
(Laughter)
(Risos)
Synthorx is working closely with my lab, and they're interested in a protein that recognizes a certain receptor on the surface of human cells. But the problem is that it also recognizes another receptor on the surface of those same cells, and that makes it toxic. So could we produce a variant of that protein where the part that interacts with that second bad receptor is shielded, blocked by something like a big umbrella so that the protein only interacts with that first good receptor? Doing that would be really difficult or impossible to do with the normal amino acids, but not with amino acids that are specifically designed for that purpose.
A Synthorx está a trabalhar com o meu laboratório e estão interessados numa proteína que reconheça um determinado recetor na superfície das células humanas. Mas o problema é que também reconhece outro recetor na superfície das mesmas células e isso torna-a tóxicas. Assim, talvez possamos produzir uma variante dessa proteína em que a parte que interage com esse segundo mau recetor fique bloqueada por qualquer coisa tipo um grande escudo, para que a proteína só interaja com o primeiro bom recetor. Isso seria muito difícil ou mesmo impossível de fazer com os aminoácidos normais mas não com aminoácidos que sejam especialmente concebidos para esse fim.
So getting our semisynthetic cells to act as little factories to produce better protein drugs isn't the only potentially really interesting application, because remember, it's the proteins that allow cells to do what they do. So if we have cells that make new proteins with new functions, could we get them to do things that natural cells can't do? For example, could we develop semisynthetic organisms that when injected into a person, seek out cancer cells and only when they find them, secrete a toxic protein that kills them? Could we create bacteria that eat different kinds of oil, maybe to clean up an oil spill? These are just a couple of the types of stories that we're going to see if life with an expanded vocabulary can tell.
Pôr as nossas células semissintéticas a atuar como pequenas fábricas para produzir melhores proteínas medicamentos não é a única possível aplicação interessante, porque são as proteínas que permitem que as células façam o que fazem. Portanto, se tivermos células que façam novas proteínas com novas funções, poderemos levá-las a fazer coisas que as células naturais não fazem? Será que podemos desenvolver organismos semissintéticos que, quando injetados numa pessoa procurem células cancerosas e, só quando as encontrarem, segreguem uma proteína tóxica que as mate? Será que podemos criar bactérias que comam diferentes tipos de óleo, talvez para limpar um derrame de petróleo? Estes são apenas alguns tipos de histórias que vamos ver se a vida com um vocabulário alargado pode contar.
So, sounds great, right? Injecting semisynthetic organisms into people, dumping millions and millions of gallons of our bacteria into the ocean or out on your favorite beach? Oh, wait a minute, actually it sounds really scary. This dinosaur is really scary. But here's the catch: our semisynthetic organisms in order to survive, need to be fed the chemical precursors of X and Y. X and Y are completely different than anything that exists in nature. Cells just don't have them or the ability to make them. So when we prepare them, when we grow them up in the controlled environment of the lab, we can feed them lots of the unnatural food. Then, when we deploy them in a person or out on a beach where they no longer have access that special food, they can grow for a little bit, they can survive for a little, maybe just long enough to perform some intended function, but then they start to run out of the food. They start to starve. They starve to death and they just disappear. So not only could we get life to tell new stories, we get to tell life when and where to tell those stories.
Soa bem, não é? Injetar nas pessoas organismos semissintéticos, despejar milhões e milhões de litros das nossas bactérias nos oceanos ou na nossa praia preferida? Esperem um pouco, isto parece muito assustador. Este dinossauro é muito assustador. Mas há outro aspeto. Os nossos organismos semissintéticos, para sobreviverem, precisam de ser alimentados com os químicos precursores de X e Y. X e Y são totalmente diferentes de tudo o que existe na natureza, As células não os contêm nem têm possibilidade de os fazer. Por isso, quando os preparamos, quando os desenvolvemos no ambiente do laboratório, podemos alimentá-las com muita comida artificial. Depois, quando os colocamos numa pessoa ou numa praia, onde já não têm acesso a essa comida especial, podem desenvolver-se durante algum tempo, podem sobreviver um pouco, talvez o tempo suficiente para realizar qualquer função pretendida mas depois começam a ficar sem comida. Começam a ter fome. Morrem de fome e desaparecem. Assim, não só podemos obter vida para contar novas histórias, como temos de dizer à vida quando e onde contar essas histórias.
At the beginning of this talk I told you that we reported in 2014 the creation of semisynthetic organisms that store more information, X and Y, in their DNA. But all the motivations that we just talked about require cells to use X and Y to make proteins, so we started working on that. Within a couple years, we showed that the cells could take DNA with X and Y and copy it into RNA, the working copy of DNA. And late last year, we showed that they could then use X and Y to make proteins. Here they are, the stars of the show, the first fully-functional semisynthetic organisms.
No início desta palestra, eu disse que relatámos em 2014 a criação de organismos semissintéticos que armazenam mais informações, X e Y, no seu ADN. Mas todas as motivações de que acabei de falar exigem que as células usem o X e o Y para fazer proteínas, por isso começámos a trabalhar nisso. Ao fim de uns anos, mostrámos que a célula podia aceitar ADN com X e Y e copiá-lo no ARN, a cópia de trabalho do ADN. No final do ano passado, mostrámos que elas podiam usar o X e o Y para fazer proteínas. Elas aqui estão, as estrelas do espetáculo, os primeiros organismos semissintéticos totalmente funcionais.
(Applause)
(Aplausos)
These cells are green because they're making a protein that glows green. It's a pretty famous protein, actually, from jellyfish that a lot of people use in its natural form because it's easy to see that you made it. But within every one of these proteins, there's a new amino acid that natural life can't build proteins with.
Estas células são verdes porque estão a marcar uma proteína que é verde. É uma proteína muito conhecida, proveniente da medusa que muitas pessoas usam na sua forma natural porque é fácil de ver que somos nós que a fazemos. Mas, dentro de cada uma destas proteínas, há um novo aminoácido com que a vida natural não consegue criar proteínas.
Every living cell, every living cell ever, has made every one of its proteins using a four-letter genetic alphabet. These cells are living and growing and making protein with a six-letter alphabet. These are a new form of life. This is a semisynthetic form of life.
Todas as células vivas, cada célula viva, fez cada uma das suas proteínas usando um alfabeto genético de quatro letras. Estas células estão vivas, desenvolvem-se e fabricam proteínas com um alfabeto de seis letras. São uma nova forma de vida. Esta é uma forma de vida semissintética.
So what about the future? My lab is already working on expanding the genetic alphabet of other cells, including human cells, and we're getting ready to start working on more complex organisms. Think semisynthetic worms.
Então, e quanto ao futuro? O meu laboratório já trabalha na expansão do alfabeto genético de outras células, incluindo as células humanas e estamos a preparar-nos para começar a trabalhar em organismos mais complexos. Pensem em vermes semissintéticos.
The last thing I want to say to you, the most important thing that I want to say to you, is that the time of semisynthetic life is here.
A última coisa de que quero falar a coisa mais importante que quero dizer é que chegou a era da vida semissintética.
Thank you.
Obrigado.
(Applause)
(Aplausos)
Chris Anderson: I mean, Floyd, this is so remarkable. I just wanted to ask you, what are the implications of your work for how we should think about the possibilities for life, like, in the universe, elsewhere? It just seems like so much of life, or so much of our assumptions are based on the fact that of course, it's got to be DNA, but is the possibility space of self-replicating molecules much bigger than DNA, even just DNA with six letters?
Chris Anderson: Floyd, isto é espantoso. Queria perguntar-te, quais são as implicações do vosso trabalho para como devemos pensar na possibilidade de vida no universo, noutro sítio qualquer? Parece que grande parte da vida ou grande parte das nossas suposições se baseiam no facto de que tem de ser o ADN, mas será possível que o espaço possível das moléculas auto-replicadas seja muito maior do que o ADN, mesmo um ADN com seis letras?
Floyd Romesberg: Absolutely, I think that's right, and I think what our work has shown, as I mentioned, is that there's been always this prejudice that sort of we're perfect, we're optimal, God created us this way, evolution perfected us this way. We've made molecules that work right alongside the natural ones, and I think that suggests that any molecules that obey the fundamental laws of chemistry and physics and you can optimize them could do the things that the natural molecules of life do. There's nothing magic there. And I think that it suggests that life could evolve many different ways, maybe similar to us with other types of DNA, maybe things without DNA at all.
Floyd Romesberg: Absolutamente, penso que tens razão. Penso que o nosso trabalho mostrou que sempre existiu esse preconceito de que somos perfeitos, somos o máximo, de que Deus nos criou assim, de que a evolução nos aperfeiçoou assim. Fizemos moléculas que funcionam para além das naturais e penso que isso sugere que quaisquer moléculas que obedeçam a leis fundamentais da química e da física — e podemos otimizá-las — podem fazer aquilo que fazem as moléculas naturais da vida. Não há nenhuma magia aqui. Penso que sugere que a vida pode evoluir de formas diferentes, talvez tal como nós, com outros tipos de ADN, talvez coisas sem nenhum ADN.
CA: I mean, in your mind, how big might that possibility space be? Do we even know? Are most things going to look something like a DNA molecule, or something radically different that can still self-reproduce and potentially create living organisms?
CA: Na tua ideia, até que ponto pode ser essa possibilidade de espaço? Saberemos? Vai haver muitas coisas parecidas com uma molécula de ADN ou radicalmente diferentes que se possam reproduzir e criar organismos vivos?
FR: My personal opinion is that if we found new life, we might not even recognize it.
FR: A minha opinião é que, se encontrarmos nova vida, podemos nem sequer reconhecê-la.
CA: So this obsession with the search for Goldilocks planets in exactly the right place with water and whatever, that's a very parochial assumption, perhaps.
CA: Daí essa obsessão com a pesquisa de planetas Godilock exatamente no local certo, com água e tudo o mais, talvez seja uma premissa muito provinciana.
FR: Well, if you want to find someone you can talk to, then maybe not, but I think that if you're just looking for any form of life, I think that's right, I think that you're looking for life under the light post.
FR: Bom, se quisermos encontrar alguém com quem falarmos, não será, mas, se quisermos encontrar apenas uma qualquer forma de vida, penso que tens razão,
CA: Thank you for boggling all our minds. Thank so much, Floyd.
CA: Obrigado por nos teres surpreendido. Muito obrigado, Floyd.
(Applause)
(Aplausos)