All life, every living thing ever, has been built according to the information in DNA. What does that mean? Well, it means that just as the English language is made up of alphabetic letters that, when combined into words, allow me to tell you the story I'm going to tell you today, DNA is made up of genetic letters that, when combined into genes, allow cells to produce proteins, strings of amino acids that fold up into complex structures that perform the functions that allow a cell to do what it does, to tell its stories. The English alphabet has 26 letters, and the genetic alphabet has four. They're pretty famous. Maybe you've heard of them. They are often just referred to as G, C, A and T. But it's remarkable that all the diversity of life is the result of four genetic letters. Imagine what it would be like if the English alphabet had four letters. What sort of stories would you be able to tell? What if the genetic alphabet had more letters? Would life with more letters be able to tell different stories, maybe even more interesting ones?
Al het leven, elk levend ding ooit, is gebouwd volgens de informatie in het DNA. Wat betekent dat? Nou, net zoals de Engelse taal uit alfabetische letters bestaat, die gecombineerd tot woorden mij toestaan jullie vandaag dit verhaal te vertellen, bestaat DNA uit genetische letters, die gecombineerd tot genen cellen proteïnes laten maken, snoeren van aminozuren die complexe structuren vormen, om de functies uit te voeren, waarmee een cel kan doen wat ze doet: haar verhalen vertellen. Het Engelse alfabet heeft 26 letters en het genetische alfabet heeft er 4. Je zou ze kunnen kennen. Ze worden vaak aangeduid met de letters G, C, A en T. Het is opmerkelijk dat de diversiteit van het leven het resultaat is van vier genetische letters. Stel je voor hoe het zou zijn als het Engelse alfabet vier letters had. Wat voor soort verhalen zou je kunnen vertellen? Wat als het genetische alfabet meer letters had? Zou het leven met meer letters andere verhalen kunnen vertellen, misschien zelfs interessantere verhalen?
In 1999, my lab at the Scripps Research Institute in La Jolla, California started working on this question with the goal of creating living organisms with DNA made up of a six-letter genetic alphabet, the four natural letters plus two additional new man-made letters. Such an organism would be the first radically altered form of life ever created. It would be a semisynthetic form of life that stores more information than life ever has before. It would be able to make new proteins, proteins built from more than the 20 normal amino acids that are usually used to build proteins. What sort of stories could that life tell?
In 1999 begon mijn lab in het Scripps Research Institute te La Jolla in Californië aan dit vraagstuk te werken om levende organismen te creëren met DNA gemaakt met een zesletterig genetisch alfabet, de vier natuurlijke letters plus twee nieuwe door mensen gemaakte letters. Een dergelijk organisme zou de eerste radicaal veranderde levensvorm ooit zijn, een semisynthetische vorm van leven die meer informatie bevat dan ooit tevoren. Het zou nieuwe proteïnes kunnen maken, proteïnes opgebouwd uit meer dan de twintig normale aminozuren die meestal worden gebruikt voor de bouw van proteïnes. Wat voor soort verhalen zou dat leven kunnen vertellen?
With the power of synthetic chemistry and molecular biology and just under 20 years of work, we created bacteria with six-letter DNA. Let me tell you how we did it.
Met behulp van synthetische chemie en moleculaire biologie en met net geen twintig jaar werk, creëerden we bacteriën met zesletterig DNA. Ik vertel hoe we het deden.
All you have to remember from your high school biology is that the four natural letters pair together to form two base pairs. G pairs with C and A pairs with T, so to create our new letters, we synthesized hundreds of new candidates, new candidate letters, and examined their abilities to selectively pair with each other. And after about 15 years of work, we found two that paired together really well, at least in a test tube. They have complicated names, but let's just call them X and Y.
Al wat je je moet herinneren van de biologielessen is dat de vier natuurlijke letters samen twee basenparen vormen: G koppelt met C, en A koppelt met T. Om onze nieuwe letters te maken, synthetiseerden we honderden nieuwe kandidaten, kandidaat-letters, en onderzochten of ze selectief met elkaar konden koppelen. Na ongeveer vijftien jaar werk vonden we er twee die samen echt goed koppelden, althans in een reageerbuis. Ze hebben ingewikkelde namen, maar laten we ze maar X en Y noemen.
The next thing we needed to do was find a way to get X and Y into cells, and eventually we found that a protein that does something similar in algae worked in our bacteria. So the final thing that we needed to do was to show that with X and Y provided, cells could grow and divide and hold on to X and Y in their DNA. Everything we had done up to then took longer than I had hoped -- I am actually a really impatient person -- but this, the most important step, worked faster than I dreamed, basically immediately.
Daarna moesten we een manier vinden om X en Y in cellen te krijgen. En uiteindelijk vonden we een proteïne dat net zoiets doet in algen, en ook in onze bacteriën werkte. Het laatste wat we moesten doen, was aantonen dat als X en Y zijn toegevoegd, cellen kunnen groeien, zich kunnen delen en X en Y kunnen binden in hun DNA. Wat we tot dan toe hadden gedaan, duurde langer dan verhoopt -- ik ben nogal ongeduldig -- maar deze meest belangrijke stap, werkte sneller dan ik had gedroomd. In principe direct.
On a weekend in 2014, a graduate student in my lab grew bacteria with six-letter DNA. Let me take the opportunity to introduce you to them right now. This is an actual picture of them. These are the first semisynthetic organisms.
In een weekend in 2014 kweekte een doctoraatsstudent in mijn lab bacteriën met zesletterig DNA. Ik maak graag van de gelegenheid gebruik om jullie er een foto van te tonen. Dit zijn de eerste semisynthetische organismen.
So bacteria with six-letter DNA, that's really cool, right? Well, maybe some of you are still wondering why. So let me tell you a little bit more about some of our motivations, both conceptual and practical. Conceptually, people have thought about life, what it is, what makes it different from things that are not alive, since people have had thoughts. Many have interpreted life as being perfect, and this was taken as evidence of a creator. Living things are different because a god breathed life into them. Others have sought a more scientific explanation, but I think it's fair to say that they still consider the molecules of life to be special. I mean, evolution has been optimizing them for billions of years, right? Whatever perspective you take, it would seem pretty impossible for chemists to come in and build new parts that function within and alongside the natural molecules of life without somehow really screwing everything up. But just how perfectly created or evolved are we? Just how special are the molecules of life? These questions have been impossible to even ask, because we've had nothing to compare life to. Now for the first time, our work suggests that maybe the molecules of life aren't that special. Maybe life as we know it isn't the only way it could be. Maybe we're not the only solution, maybe not even the best solution, just a solution.
Bacteriën met zesletterig DNA, dat is cool toch? Misschien vragen sommigen hier zich nog af: waarom? Ik vertel jullie wat meer over onze motivaties, zowel de conceptuele als de praktische. Conceptueel denken mensen al na over wat leven is en wat het anders maakt dan niet-levende dingen sinds ze denken kunnen. Velen legden het leven uit als volmaakt en zagen dit als bewijs voor een schepper. Levende dingen zijn anders, omdat een god er leven in blies. Anderen zochten een meer wetenschappelijke uitleg, maar ik denk dat ze de moleculen van het leven als speciaal zien; evolutie is al miljarden jaren lang bezig moleculen te optimaliseren, toch? Hoe dan ook lijkt het onmogelijk dat chemici nieuwe onderdelen creëren die in en naast de natuurlijke moleculen van het leven zouden werken, zonder op een of andere manier alles in het honderd te laten lopen. Maar hoe perfect zijn wij nu gemaakt of ontwikkeld? Hoe speciaal zijn de moleculen van het leven? Deze vragen konden onmogelijk gesteld worden, omdat we niets hadden om het leven mee te vergelijken. Ons werk toont nu als eerste aan dat moleculen van het leven misschien toch niet zo speciaal zijn. Misschien is leven zoals we het kennen niet de enige mogelijkheid. Misschien zijn wij de enige noch de beste oplossing, maar slechts één oplossing.
These questions address fundamental issues about life, but maybe they seem a little esoteric. So what about practical motivations? Well, we want to explore what sort of new stories life with an expanded vocabulary could tell, and remember, stories here are the proteins that a cell produces and the functions they have. So what sort of new proteins with new types of functions could our semisynthetic organisms make and maybe even use? Well, we have a couple of things in mind.
Dit gaat over de basis van het leven en klinkt misschien wat esoterisch; wat zijn de praktische overwegingen? We willen verkennen welke nieuwe verhalen leven met een bredere woordenschat vertelt; verhalen zijn in dit geval door cellen geproduceerde proteïnes en hun functies. Wat voor soort nieuwe proteïnes met nieuwe soorten functies kunnen onze semisynthetische organismen en misschien ook gebruiken? We hebben wel wat dingen in gedachten.
The first is to get the cells to make proteins for us, for our use. Proteins are being used today for an increasingly broad range of different applications, from materials that protect soldiers from injury to devices that detect dangerous compounds, but at least to me, the most exciting application is protein drugs. Despite being relatively new, protein drugs have already revolutionized medicine, and, for example, insulin is a protein. You've probably heard of it, and it's manufactured as a drug that has completely changed how we treat diabetes. But the problem is that proteins are really hard to make and the only practical way to get them is to get cells to make them for you. So of course, with natural cells, you can only get them to make proteins with the natural amino acids, and so the properties those proteins can have, the applications they could be developed for, must be limited by the nature of those amino acids that the protein's built from. So here they are, the 20 normal amino acids that are strung together to make a protein, and I think you can see, they're not that different-looking. They don't bring that many different functions. They don't make that many different functions available. Compare that with the small molecules that synthetic chemists make as drugs. Now, they're much simpler than proteins, but they're routinely built from a much broader range of diverse things. Don't worry about the molecular details, but I think you can see how different they are. And in fact, it's their differences that make them great drugs to treat different diseases. So it's really provocative to wonder what sort of new protein drugs you could develop if you could build proteins from more diverse things.
Ten eerste om cellen proteïnes die we kunnen gebruiken te laten maken, Proteïnes worden vandaag meer en meer gebruikt voor allerlei toepassingen, van het beschermen van soldaten tegen verwondingen tot het detecteren van gevaarlijke stoffen, maar voor mij zijn proteïnemedicijnen de opwindendste toepassing. Ze zijn relatief nieuw, maar proteïnemedicijnen zorgden al voor een revolutie in de geneeskunde. Zo is insuline een proteïne -- je kent het vast wel -- en als medicijn veranderde het de manier waarop wij diabetes behandelen helemaal. Maar het probleem is dat proteïnes echt moeilijk zijn te maken en de enige praktische manier is zorgen dat cellen ze voor je maken. Uiteraard kunnen natuurlijke cellen alleen proteïnes maken met natuurlijke aminozuren. Dus de eigenschappen van deze proteïnes en de toepassingen waarvoor ze worden ontwikkeld, zijn beperkt door de aard van de aminozuren waaruit de proteïnes zijn opgebouwd. Hier zijn de twintig normale aminozuren die gecombineerd proteïnes vormen. Je kunt zien dat ze nogal op elkaar lijken. Dat beperkt sterk het aantal verschillende mogelijke functies. Vergelijk dat eens met de moleculen die chemici voor medicijnen synthetiseren. Ze zijn veel eenvoudiger dan de proteïnes, maar in de regel opgebouwd uit een veel breder assortiment. Let niet op de moleculaire details, maar volgens mij zie je wel hoe verschillend ze zijn. Het zijn juist deze verschillen, waardoor ze geweldige geneesmiddelen zijn. Het is uitdagend om je af te vragen welke nieuwe proteïnemedicijnen je kan ontwikkelen als je proteïnes kan bouwen uit nog andere dingen.
So can we get our semisynthetic organism to make proteins that include new and different amino acids, maybe amino acids selected to confer the protein with some desired property or function? For example, many proteins just aren't stable when you inject them into people. They are rapidly degraded or eliminated, and this stops them from being drugs. What if we could make proteins with new amino acids with things attached to them that protect them from their environment, that protect them from being degraded or eliminated, so that they could be better drugs? Could we make proteins with little fingers attached that specifically grab on to other molecules? Many small molecules failed during development as drugs because they just weren't specific enough to find their target in the complex environment of the human body. So could we take those molecules and make them parts of new amino acids that, when incorporated into a protein, are guided by that protein to their target?
Kunnen we ons semi-synthetische organisme proteïnes laten maken met nieuwe en verschillende aminozuren? Misschien zelfs aminozuren die het proteïne voorzien van een gewenste eigenschap of functie? Veel proteïnes zijn immers niet stabiel wanneer je ze inspuit bij mensen: ze worden snel afgebroken of uitgescheiden, waardoor ze hun genezende werking verliezen. Stel we maken proteïnes met nieuwe aminozuren, waarbij bepaalde delen bescherming bieden tegen de omgeving, zodat ze niet worden afgebroken of uitgescheiden en ze zo betere geneesmiddelen worden? Kunnen we proteïnes met kleine vingertjes maken die specifiek andere moleculen vasthouden? Vaak slagen kleine moleculen niet als geneesmiddelen, omdat ze niet specifiek genoeg zijn om hun doel te vinden in de complexe omgeving van het menselijk lichaam. Wat als we nu eens deze moleculen in nieuwe aminozuren konden inbouwen die zich, ingebed in een proteïne, erdoor naar hun doel kunnen laten leiden?
I started a biotech company called Synthorx. Synthorx stands for synthetic organism with an X added at the end because that's what you do with biotech companies.
Ik startte het biotechbedrijf Synthorx. Synthorx staat voor 'synthetisch organisme' met aan het eind een 'x'. Zo gaat dat nu eenmaal bij biotechbedrijven.
(Laughter)
(Gelach)
Synthorx is working closely with my lab, and they're interested in a protein that recognizes a certain receptor on the surface of human cells. But the problem is that it also recognizes another receptor on the surface of those same cells, and that makes it toxic. So could we produce a variant of that protein where the part that interacts with that second bad receptor is shielded, blocked by something like a big umbrella so that the protein only interacts with that first good receptor? Doing that would be really difficult or impossible to do with the normal amino acids, but not with amino acids that are specifically designed for that purpose.
Synthorx werkt nauw samen met mijn lab en ze zijn geïnteresseerd in een proteïne die een bepaalde receptor op het oppervlak van menselijke cellen herkent. Het probleem is dat het nog een receptor op het oppervlak van deze cellen herkent, en dat maakt het giftig. Kunnen we een variant van die proteïne produceren waarin het deel dat reageert met de tweede, slechte receptor, afgeschermd is, geblokkeerd door een soort grote paraplu, zodat het proteïne alleen reageert met die eerste, goede receptor? Dat zou echt moeilijk of onmogelijk zijn met de normale aminozuren, maar niet met de speciaal voor dat doel ontworpen aminozuren.
So getting our semisynthetic cells to act as little factories to produce better protein drugs isn't the only potentially really interesting application, because remember, it's the proteins that allow cells to do what they do. So if we have cells that make new proteins with new functions, could we get them to do things that natural cells can't do? For example, could we develop semisynthetic organisms that when injected into a person, seek out cancer cells and only when they find them, secrete a toxic protein that kills them? Could we create bacteria that eat different kinds of oil, maybe to clean up an oil spill? These are just a couple of the types of stories that we're going to see if life with an expanded vocabulary can tell.
Maar onze semisynthetische cellen betere proteïnegeneesmiddelen laten maken, is niet de enige mogelijk interessante toepassing. Vergeet niet dat de proteïnes de cellen laten doen wat ze doen. Zouden we de cellen die nieuwe proteïnes met nieuwe functies maken, dingen kunnen laten doen die natuurlijke cellen niet kunnen? Zouden we semisynthetische organismen kunnen ontwikkelen, die na injectie in een persoon kankercellen zoeken en alleen als ze deze vinden een giftig proteïne afscheiden? Kunnen we bacteriën maken die andere soorten olie eten om misschien olielekken op te ruimen? Dit zijn slechts een paar verhalen die leven met een uitgebreidere woordenschat kan vertellen.
So, sounds great, right? Injecting semisynthetic organisms into people, dumping millions and millions of gallons of our bacteria into the ocean or out on your favorite beach? Oh, wait a minute, actually it sounds really scary. This dinosaur is really scary. But here's the catch: our semisynthetic organisms in order to survive, need to be fed the chemical precursors of X and Y. X and Y are completely different than anything that exists in nature. Cells just don't have them or the ability to make them. So when we prepare them, when we grow them up in the controlled environment of the lab, we can feed them lots of the unnatural food. Then, when we deploy them in a person or out on a beach where they no longer have access that special food, they can grow for a little bit, they can survive for a little, maybe just long enough to perform some intended function, but then they start to run out of the food. They start to starve. They starve to death and they just disappear. So not only could we get life to tell new stories, we get to tell life when and where to tell those stories.
Klinkt goed, nietwaar? Het injecteren van semisynthetische organismen in mensen, het dumpen van miljoenen liters van onze bacteriën in de oceaan of op je favoriete strand ... Oh, wacht effe, eigenlijk klinkt dat echt eng. Deze dinosaurus is echt eng. Maar dit is de crux: onze semisynthetische organismen moeten om te overleven, gevoed worden met de chemische voorlopers van X en Y. X en Y zijn volledig verschillend van alles wat bestaat in de natuur. Cellen hebben ze gewoon niet, noch de mogelijkheid om ze aan te maken. Dus als we ze in de testomgeving van het lab kweken, kunnen we ze voeden met hopen onnatuurlijk voedsel. Als we ze vervolgens gebruiken in een mens of op een strand, waar ze die speciale voeding niet vinden, kunnen ze even groeien, nog even overleven, misschien net lang genoeg voor het uitvoeren van de beoogde functie. Maar dan vinden ze geen voedsel meer. Ze beginnen te verhongeren. Ze hongeren dood en verdwijnen gewoon. We laten leven niet alleen nieuwe verhalen vertellen, we bepalen ook waar en wanneer het die verhalen mag vertellen.
At the beginning of this talk I told you that we reported in 2014 the creation of semisynthetic organisms that store more information, X and Y, in their DNA. But all the motivations that we just talked about require cells to use X and Y to make proteins, so we started working on that. Within a couple years, we showed that the cells could take DNA with X and Y and copy it into RNA, the working copy of DNA. And late last year, we showed that they could then use X and Y to make proteins. Here they are, the stars of the show, the first fully-functional semisynthetic organisms.
Ik vertelde jullie al dat we in 2014 melding maakten van semisynthetische organismen die meer informatie in hun DNA herbergen: X en Y. Maar al die toepassingen waar we het over hadden, vereisen dat cellen X en Y gebruiken om proteïnes te maken, dus begonnen we daaraan te werken. Binnen een paar jaar toonden we aan dat de cellen DNA met X en Y kunnen opnemen en het kunnen kopiëren naar RNA, de werkende kopie van het DNA. En eind vorig jaar hebben we laten zien dat ze met X en Y proteïnes kunnen maken. Hier zijn ze dan, de sterren van de show, de eerste volledig functionele semisynthetische organismen.
(Applause)
(Applaus)
These cells are green because they're making a protein that glows green. It's a pretty famous protein, actually, from jellyfish that a lot of people use in its natural form because it's easy to see that you made it. But within every one of these proteins, there's a new amino acid that natural life can't build proteins with.
Deze cellen zijn groen, omdat ze een groen lichtend proteïne maken Een vrij bekend proteïne afkomstig van kwallen, en vaak toegepast in zijn natuurlijke vorm, omdat makkelijk te zien is dat het zelfgemaakt is. Maar in elk van deze proteïnes zit een nieuw aminozuur waarmee het natuurlijke leven geen proteïnes kan bouwen.
Every living cell, every living cell ever,
[Hierna: interview met spreker]
has made every one of its proteins using a four-letter genetic alphabet. These cells are living and growing and making protein with a six-letter alphabet. These are a new form of life. This is a semisynthetic form of life.
Elke levende cel ... elke levende cel ooit ... heeft elk van zijn proteïnes gemaakt met een vierletterig genetisch alfabet. Deze cellen leven, groeien en maken proteïnes met een zesletterig alfabet. Dat is een nieuwe vorm van leven, een semisynthetische vorm van leven.
So what about the future? My lab is already working on expanding the genetic alphabet of other cells, including human cells, and we're getting ready to start working on more complex organisms. Think semisynthetic worms.
Hoe zit het met de toekomst? Mijn lab vermeerdert reeds het genetische alfabet van andere cellen, waaronder menselijke cellen, en we zijn klaar om te gaan werken op meer complexe organismen. Denk aan semisynthetische wormen.
The last thing I want to say to you, the most important thing that I want to say to you, is that the time of semisynthetic life is here.
Het laatste wat ik wil zeggen, het belangrijkste wat wil ik jullie wil zeggen, is dat semisynthetisch leven eraan komt.
Thank you.
Dank je.
(Applause)
(Applaus)
Chris Anderson: I mean, Floyd, this is so remarkable. I just wanted to ask you, what are the implications of your work for how we should think about the possibilities for life, like, in the universe, elsewhere? It just seems like so much of life, or so much of our assumptions are based on the fact that of course, it's got to be DNA, but is the possibility space of self-replicating molecules much bigger than DNA, even just DNA with six letters?
Anderson: Floyd, dit is zo opmerkelijk. Ik zou je alleen maar willen vragen wat de gevolgen zijn van je werk met betrekking tot ons denken over de mogelijkheden voor leven elders in het universum? Het lijkt wel of het leven of zo veel van onze aannames erover gebaseerd zijn op het feit dat het sowieso DNA moet zijn, maar is het aantal mogelijkheden voor zelf-replicerende moleculen veel groter dan DNA,
Floyd Romesberg: Absolutely, I think that's right,
groter dan DNA met zes letters?
and I think what our work has shown, as I mentioned, is that there's been always this prejudice that sort of we're perfect, we're optimal, God created us this way, evolution perfected us this way. We've made molecules that work right alongside the natural ones, and I think that suggests that any molecules that obey the fundamental laws of chemistry and physics and you can optimize them could do the things that the natural molecules of life do. There's nothing magic there. And I think that it suggests that life could evolve many different ways, maybe similar to us with other types of DNA, maybe things without DNA at all.
Romesberg: Zeker, ik denk het wel en ik denk dat ons werk aantoonde, zoals ik al zei, dat we nog altijd met dit vooroordeel zitten dat we perfect zijn, dat wij het optimum zijn, omdat God ons zo schiep of omdat de evolutie ons zo perfectioneerde. We maakten moleculen die naast de natuurlijke werken, en ik denk dat dat suggereert dat elk molecuul dat de wetten van de chemie en de fysica volgt -- en je kan dit optimaliseren -- hetzelfde kan doen als natuurlijke moleculen. Er is niets magisch aan. Ik denk dat het suggereert dat leven op allerlei manieren kon evolueren, misschien zoals wij, maar dan met andere vormen van DNA of misschien zelfs dingen zonder DNA.
CA: I mean, in your mind, how big might that possibility space be? Do we even know? Are most things going to look something like a DNA molecule, or something radically different that can still self-reproduce and potentially create living organisms?
A: Hoe groot is die mogelijkheid, denk je? Hebben we enig idee? Gaan de meeste dingen lijken op een DNA-molecuul of op iets radicaal anders dat zichzelf nog steeds kan reproduceren en levende organismen kan maken?
FR: My personal opinion is that if we found new life, we might not even recognize it.
R: Ik denk dat als we nieuw leven gaan vinden, we het misschien niet eens als zodanig zullen herkennen.
CA: So this obsession with the search for Goldilocks planets in exactly the right place with water and whatever, that's a very parochial assumption, perhaps.
A: Dan is deze obsessie om Goudlokje-planeten te zoeken, die met water en zo meer, misschien wel wat bekrompen.
FR: Well, if you want to find someone you can talk to, then maybe not, but I think that if you're just looking for any form of life, I think that's right, I think that you're looking for life under the light post.
R: Nou, wil je iemand waarmee je kan praten, dan misschien niet, maar ik denk dat als je zoekt naar eender welk leven, denk ik dat dat klopt, dan moet je niet alleen daar gaan zoeken.
CA: Thank you for boggling all our minds. Thank so much, Floyd.
A: Bedankt voor de inspiratie.
(Applause)
Hartelijk dank, Floyd.