All life, every living thing ever, has been built according to the information in DNA. What does that mean? Well, it means that just as the English language is made up of alphabetic letters that, when combined into words, allow me to tell you the story I'm going to tell you today, DNA is made up of genetic letters that, when combined into genes, allow cells to produce proteins, strings of amino acids that fold up into complex structures that perform the functions that allow a cell to do what it does, to tell its stories. The English alphabet has 26 letters, and the genetic alphabet has four. They're pretty famous. Maybe you've heard of them. They are often just referred to as G, C, A and T. But it's remarkable that all the diversity of life is the result of four genetic letters. Imagine what it would be like if the English alphabet had four letters. What sort of stories would you be able to tell? What if the genetic alphabet had more letters? Would life with more letters be able to tell different stories, maybe even more interesting ones?
Tutto ciò che è vita, ogni essere vivente, è costruito in base alle informazioni contenute nel DNA. Che cosa significa? Che proprio come la lingua inglese è formata da lettere dell'alfabeto che, combinate in parole, mi permettono di raccontarvi ciò che sto per raccontarvi, il DNA è composto da lettere genetiche che, combinate in geni, permettono alle cellule di produrre proteine, sequenze di amminoacidi ripiegate in strutture complesse che permettono alla cellula di fare quello che fa, di raccontare le sue storie. L'alfabeto inglese ha 26 lettere e quello genetico ne ha quattro. Sono famose, le avrete sentite nominare. Spesso vengono chiamate G, C, A e T. Ma è sorprendente che tutta la varietà della vita sia il risultato di quattro lettere genetiche. Immaginate se l'alfabeto inglese avesse quattro lettere. Che tipo di storie potreste raccontare? E se l'alfabeto genetico avesse più lettere? La vita con più lettere potrebbe raccontare storie diverse? Forse anche più interessanti?
In 1999, my lab at the Scripps Research Institute in La Jolla, California started working on this question with the goal of creating living organisms with DNA made up of a six-letter genetic alphabet, the four natural letters plus two additional new man-made letters. Such an organism would be the first radically altered form of life ever created. It would be a semisynthetic form of life that stores more information than life ever has before. It would be able to make new proteins, proteins built from more than the 20 normal amino acids that are usually used to build proteins. What sort of stories could that life tell?
Nel 1999, all'Istituto di ricerca Scripps a La Jolla, in California abbiamo iniziato a lavorare su questo con lo scopo di creare organismi viventi con un DNA composto da sei lettere genetiche, le quattro lettere naturali e in aggiunta due lettere create dall'uomo. Un tale organismo sarebbe stato la prima forma di vita alterata mai creata. Una forma di vita semisintetica contente più informazioni di quante la vita ne abbia mai contenute. Potrebbe creare nuove proteine, costruite con più dei 20 amminoacidi naturali che solitamente formano le proteine. Che storie racconterebbe quella vita?
With the power of synthetic chemistry and molecular biology and just under 20 years of work, we created bacteria with six-letter DNA. Let me tell you how we did it.
Grazie alla chimica sintetica e alla biologia molecolare e con poco meno di 20 anni di lavoro, abbiamo creato dei batteri con un DNA a sei lettere. Vi spiego come.
All you have to remember from your high school biology is that the four natural letters pair together to form two base pairs. G pairs with C and A pairs with T, so to create our new letters, we synthesized hundreds of new candidates, new candidate letters, and examined their abilities to selectively pair with each other. And after about 15 years of work, we found two that paired together really well, at least in a test tube. They have complicated names, but let's just call them X and Y.
Ricorderete, dalle lezioni di biologia del liceo, che le quattro lettere naturali si abbinano per formare due coppie di basi. La G si unisce alla C e la A alla T. Per creare le nostre nuove lettere, abbiamo sintetizzato centinaia di nuove possibili lettere e studiato la loro capacità di unirsi selettivamente l'un l'altra. E dopo circa 15 anni di lavoro ne abbiamo trovate due che si abbinano proprio bene, almeno nei test in provetta. Hanno nomi complicati, ma chiamiamole solo X e Y.
The next thing we needed to do was find a way to get X and Y into cells, and eventually we found that a protein that does something similar in algae worked in our bacteria. So the final thing that we needed to do was to show that with X and Y provided, cells could grow and divide and hold on to X and Y in their DNA. Everything we had done up to then took longer than I had hoped -- I am actually a really impatient person -- but this, the most important step, worked faster than I dreamed, basically immediately.
Lo step successivo era trovare un modo per inserire X e Y nelle cellule, e abbiamo scoperto che una proteina che fa qualcosa di simile nelle alghe funzionava nei nostri batteri. L'ultima cosa da fare era dimostrare che con l'aggiunta di X e Y, le cellule potevano crescere, dividersi e mantenere X e Y nel loro DNA. Per fare tutto questo, ci avevamo messo più del previsto. Io sono una persona molto impaziente. Ma questo, il passo più importante, ha funzionato prima di quanto sperassi. Praticamente subito.
On a weekend in 2014, a graduate student in my lab grew bacteria with six-letter DNA. Let me take the opportunity to introduce you to them right now. This is an actual picture of them. These are the first semisynthetic organisms.
In un fine settimana del 2014, un mio studente ha fatto crescere dei batteri con DNA a sei lettere. Colgo l'occasione per presentarveli. Questa è una loro immagine. Questi sono i primi organismi semisintetici.
So bacteria with six-letter DNA, that's really cool, right? Well, maybe some of you are still wondering why. So let me tell you a little bit more about some of our motivations, both conceptual and practical. Conceptually, people have thought about life, what it is, what makes it different from things that are not alive, since people have had thoughts. Many have interpreted life as being perfect, and this was taken as evidence of a creator. Living things are different because a god breathed life into them. Others have sought a more scientific explanation, but I think it's fair to say that they still consider the molecules of life to be special. I mean, evolution has been optimizing them for billions of years, right? Whatever perspective you take, it would seem pretty impossible for chemists to come in and build new parts that function within and alongside the natural molecules of life without somehow really screwing everything up. But just how perfectly created or evolved are we? Just how special are the molecules of life? These questions have been impossible to even ask, because we've had nothing to compare life to. Now for the first time, our work suggests that maybe the molecules of life aren't that special. Maybe life as we know it isn't the only way it could be. Maybe we're not the only solution, maybe not even the best solution, just a solution.
Dei batteri che hanno un DNA a sei lettere, bello vero? Alcuni di voi si staranno ancora chiedendo perché. Vi spiego meglio le nostre motivazioni, sia sul piano teorico che pratico. Dal punto di vista teorico, la gente riflette sulla vita, su cosa differisca da ciò che non è vivo, dagli albori del pensiero. Molti pensano che la vita sia la perfezione e che sia la prova dell'esistenza di un creatore. Gli essere viventi sono diversi perché qualche Dio ha dato loro la vita. Altri hanno cercato una spiegazione più scientifica, ma si può dire che anche loro ritengano speciali le molecole della vita. Insomma, l'evoluzione le ha perfezionate per miliardi di anni, giusto? Da qualunque punto di vista, sembra impossibile che i chimici possano costruire nuovi pezzi che funzionano accanto e all'interno delle naturali molecole della vita senza in qualche modo incasinare tutto. Ma quanto è stata perfetta la nostra creazione o evoluzione? Quanto sono speciali le molecole della vita? Queste erano domande impossibili da fare, perché non avevamo nulla a cui paragonare la vita. Ora il nostro lavoro suggerisce che forse le molecole della vita non sono così speciali. Forse la vita come la conosciamo non è l'unica possibilità. Forse non siamo l'unica possibilità e neppure la migliore. Solo una possibilità.
These questions address fundamental issues about life, but maybe they seem a little esoteric. So what about practical motivations? Well, we want to explore what sort of new stories life with an expanded vocabulary could tell, and remember, stories here are the proteins that a cell produces and the functions they have. So what sort of new proteins with new types of functions could our semisynthetic organisms make and maybe even use? Well, we have a couple of things in mind.
Queste sono domande fondamentali sulla vita, ma forse suonano un po' esoteriche. Quindi, quali sono le motivazioni pratiche? Vogliamo esplorare quali nuove storie racconterebbe la vita a vocabolario espanso. Le storie, in questo caso, sono le proteine prodotte dalle cellule e le funzioni che hanno. Quindi, quali nuove proteine con nuove funzioni potrebbero creare e magari usare i nostri organismi semisintetici? Abbiamo un paio di cose in mente.
The first is to get the cells to make proteins for us, for our use. Proteins are being used today for an increasingly broad range of different applications, from materials that protect soldiers from injury to devices that detect dangerous compounds, but at least to me, the most exciting application is protein drugs. Despite being relatively new, protein drugs have already revolutionized medicine, and, for example, insulin is a protein. You've probably heard of it, and it's manufactured as a drug that has completely changed how we treat diabetes. But the problem is that proteins are really hard to make and the only practical way to get them is to get cells to make them for you. So of course, with natural cells, you can only get them to make proteins with the natural amino acids, and so the properties those proteins can have, the applications they could be developed for, must be limited by the nature of those amino acids that the protein's built from. So here they are, the 20 normal amino acids that are strung together to make a protein, and I think you can see, they're not that different-looking. They don't bring that many different functions. They don't make that many different functions available. Compare that with the small molecules that synthetic chemists make as drugs. Now, they're much simpler than proteins, but they're routinely built from a much broader range of diverse things. Don't worry about the molecular details, but I think you can see how different they are. And in fact, it's their differences that make them great drugs to treat different diseases. So it's really provocative to wonder what sort of new protein drugs you could develop if you could build proteins from more diverse things.
La prima è indurre le cellule a creare proteine per il nostro uso. Oggi le proteine sono usate per un numero sempre crescente di applicazioni, dai materiali per le protezioni militari ai sistemi che individuano sostanze pericolose, ma, almeno per me, l'uso più interessante è quello a scopo medico. Nonostante siano recenti, i farmaci proteici hanno già rivoluzionato la medicina. Per esempio, l'insulina è una proteina. La conoscerete, è prodotta come un farmaco che ha cambiato completamente la cura del diabete. Il problema è che le proteine sono difficili da produrre e l'unica soluzione è far sì che le cellule le producano per noi. Ovviamente, con le cellule naturali si possono creare solo proteine con amminoacidi naturali, e le proprietà che queste possono avere, e le applicazioni per cui si possono sviluppare, sono limitate dalla natura degli amminoacidi che le compongono. Eccoli, quindi, i normali 20 amminoacidi che insieme formano una proteina, penso riuscirete a vedere che non sono poi tanto diversi. Non hanno funzioni così differenti. Non rendono disponibili molte funzioni diverse. Confrontatele con le piccole molecole con cui i chimici realizzano i farmaci. Sono molto più semplici delle proteine, ma sono create da una gamma più ampia di elementi diversi. Non fate caso ai dettagli molecolari, ma penso noterete quanto sono differenti. Ed è la loro diversità a renderle perfette come medicine per curare diverse malattie. È stimolante chiedersi che nuovi medicinali a base di proteine si potrebbero avere se si creassero proteine da componenti diversi.
So can we get our semisynthetic organism to make proteins that include new and different amino acids, maybe amino acids selected to confer the protein with some desired property or function? For example, many proteins just aren't stable when you inject them into people. They are rapidly degraded or eliminated, and this stops them from being drugs. What if we could make proteins with new amino acids with things attached to them that protect them from their environment, that protect them from being degraded or eliminated, so that they could be better drugs? Could we make proteins with little fingers attached that specifically grab on to other molecules? Many small molecules failed during development as drugs because they just weren't specific enough to find their target in the complex environment of the human body. So could we take those molecules and make them parts of new amino acids that, when incorporated into a protein, are guided by that protein to their target?
Possiamo indurre il nostro organismo semisintetico a fare proteine che includano nuovi e diversi amminoacidi, magari selezionati per conferire alla proteina le funzioni e proprietà che desideriamo? Per esempio, molte proteine non sono stabili se iniettate nel nostro corpo. Vengono degradate o espulse velocemente e ciò impedisce loro di agire da medicine. E se creassimo proteine con nuovi amminoacidi associando loro qualcosa che le protegga dall'ambiente, dall'essere degradate o espulse, per renderle dei farmaci migliori? Possiamo creare proteine con delle piccole dita che si appiglino ad altre specifiche molecole? Molte piccole molecole sono state inefficaci come farmaci perché non così specifiche da trovare il loro bersaglio nel complesso ambiente del corpo umano. Sarebbe possibile renderle parti di nuovi amminoacidi che, incorporati in una proteina, siano guidati dalla stessa al loro bersaglio?
I started a biotech company called Synthorx. Synthorx stands for synthetic organism with an X added at the end because that's what you do with biotech companies.
Ho fondato un'impresa biotech chiamata Synthorx. Synthorx sta per "organismo sintetico" con la X finale aggiunta perché nel nostro settore si fa così.
(Laughter)
(Risate)
Synthorx is working closely with my lab, and they're interested in a protein that recognizes a certain receptor on the surface of human cells. But the problem is that it also recognizes another receptor on the surface of those same cells, and that makes it toxic. So could we produce a variant of that protein where the part that interacts with that second bad receptor is shielded, blocked by something like a big umbrella so that the protein only interacts with that first good receptor? Doing that would be really difficult or impossible to do with the normal amino acids, but not with amino acids that are specifically designed for that purpose.
Synthorx lavora con il mio laboratorio, è interessata ad una proteina che riconosce un certo recettore sulla superficie di cellule umane. Il problema è che riconosce anche un altro recettore sulla stessa superficie, e questo la rende tossica. Potremmo fare una variante di quella proteina in cui la parte che interagisce con il recettore indesiderato sia coperta, bloccata da una specie di ombrello così che la proteina interagisca solo con il recettore buono? Sarebbe molto difficile da fare, o impossibile con i normali amminoacidi, ma non con quelli pensati specificatamente a tale scopo.
So getting our semisynthetic cells to act as little factories to produce better protein drugs isn't the only potentially really interesting application, because remember, it's the proteins that allow cells to do what they do. So if we have cells that make new proteins with new functions, could we get them to do things that natural cells can't do? For example, could we develop semisynthetic organisms that when injected into a person, seek out cancer cells and only when they find them, secrete a toxic protein that kills them? Could we create bacteria that eat different kinds of oil, maybe to clean up an oil spill? These are just a couple of the types of stories that we're going to see if life with an expanded vocabulary can tell.
Far sì che le cellule semisintetiche agiscano come fabbriche di farmaci proteici migliori non è l'unica applicazione interessante, perché sono le proteine a permettere alle cellule di fare ciò che fanno. Quindi, se abbiamo cellule che creano proteine con nuove funzioni, possiamo indurle a fare quello che le cellule naturali non fanno? Per esempio, potremmo sviluppare organismi semisintetici che, iniettati in una persona, cerchino le cellule cancerose e, solo una volta trovate, emettano una proteina tossica per ucciderle? Potremmo creare batteri che fagocitano olio per rimuovere le perdite di petrolio? Queste sono solo un paio di storie differenti che la vita a vocabolario espanso potrebbe raccontare.
So, sounds great, right? Injecting semisynthetic organisms into people, dumping millions and millions of gallons of our bacteria into the ocean or out on your favorite beach? Oh, wait a minute, actually it sounds really scary. This dinosaur is really scary. But here's the catch: our semisynthetic organisms in order to survive, need to be fed the chemical precursors of X and Y. X and Y are completely different than anything that exists in nature. Cells just don't have them or the ability to make them. So when we prepare them, when we grow them up in the controlled environment of the lab, we can feed them lots of the unnatural food. Then, when we deploy them in a person or out on a beach where they no longer have access that special food, they can grow for a little bit, they can survive for a little, maybe just long enough to perform some intended function, but then they start to run out of the food. They start to starve. They starve to death and they just disappear. So not only could we get life to tell new stories, we get to tell life when and where to tell those stories.
Sembra fantastico, giusto? Iniettare nelle persone organismi semisintetici, rilasciare milioni e milioni di litri dei nostri batteri nell'oceano o sulle nostre spiagge preferite? Aspettate, in realtà sembra davvero spaventoso. Questo dinosauro è spaventoso. Ecco il punto: i nostri organismi semisintetici, per poter sopravvivere, devono ricevere i precursori chimici di X e Y. X e Y sono completamente diversi da qualsiasi cosa esistente in natura. Le cellule non li posseggono e non sanno produrli. Così, quando li prepariamo e li facciamo crescere in laboratorio, li nutriamo con tanto cibo innaturale. Poi, quando li rilasciamo in una persona o su una spiaggia, non hanno più accesso al loro cibo speciale, possono crescere e sopravvivere per un po', forse abbastanza da svolgere qualche funzione desiderata, ma poi il cibo inizia a scarseggiare. Iniziano a soffrire la fame. Muoiono di fame e scompaiono. Non solo faremmo raccontare alla vita nuove storie, ma le diremmo anche quando e dove raccontarle.
At the beginning of this talk I told you that we reported in 2014 the creation of semisynthetic organisms that store more information, X and Y, in their DNA. But all the motivations that we just talked about require cells to use X and Y to make proteins, so we started working on that. Within a couple years, we showed that the cells could take DNA with X and Y and copy it into RNA, the working copy of DNA. And late last year, we showed that they could then use X and Y to make proteins. Here they are, the stars of the show, the first fully-functional semisynthetic organisms.
All'inizio di questo intervento, ho detto che nel 2014 abbiamo annunciato la creazione di un organismo contenente nuove informazioni, X e Y, nel suo DNA. Ma tutti gli scopi di cui abbiamo appena parlato richiedono l'uso di X e Y per fare proteine, quindi abbiamo iniziato a lavorarci. In un paio d'anni, abbiamo dimostrato che le cellule prendono il DNA con X e Y e lo trasformano in RNA, la copia funzionale del DNA. E lo scorso anno, abbiamo mostrato che possono usare X e Y per creare proteine. Eccole, le star dello show, i primi organismi semisintetici completamente funzionanti.
(Applause)
(Applausi)
These cells are green because they're making a protein that glows green. It's a pretty famous protein, actually, from jellyfish that a lot of people use in its natural form because it's easy to see that you made it. But within every one of these proteins, there's a new amino acid that natural life can't build proteins with.
Queste cellule sono verdi perché producono una proteina fluorescente verde. È una proteina famosa, estratta dalle meduse, che molti usano nella sua forma naturale perché è facile vedere che è stata prodotta. Ma dentro a ciascuna proteina, c'è un nuovo amminoacido con cui la natura non può produrre proteine.
Every living cell, every living cell ever, has made every one of its proteins using a four-letter genetic alphabet. These cells are living and growing and making protein with a six-letter alphabet. These are a new form of life. This is a semisynthetic form of life.
Ogni cellula vivente, ogni cellula mai esistita ha creato tutte le sue proteine usando un alfabeto genetico di quattro lettere. Queste cellule vivono e crescono, producendo proteine con un alfabeto a sei lettere. Sono una nuova forma di vita. È una forma di vita semisintetica.
So what about the future? My lab is already working on expanding the genetic alphabet of other cells, including human cells, and we're getting ready to start working on more complex organisms. Think semisynthetic worms.
Cosa ci aspetta in futuro? Stiamo già lavorando per espandere l'alfabeto di altre cellule, incluse quelle umane, e ci prepariamo a lavorare su organismi più complessi. Pensate ai vermi semisintetici.
The last thing I want to say to you, the most important thing that I want to say to you, is that the time of semisynthetic life is here.
L'ultima cosa che voglio dirvi, la cosa più importante che voglio dirvi, è che il tempo della vita semisintetica è qui.
Thank you.
Grazie.
(Applause)
(Applausi)
Chris Anderson: I mean, Floyd, this is so remarkable. I just wanted to ask you, what are the implications of your work for how we should think about the possibilities for life, like, in the universe, elsewhere? It just seems like so much of life, or so much of our assumptions are based on the fact that of course, it's got to be DNA, but is the possibility space of self-replicating molecules much bigger than DNA, even just DNA with six letters?
Chris Anderson: Floyd, questo è straordinario. Volevo chiederti: quali sono le implicazioni del tuo lavoro sul modo in cui pensiamo alle possibilità della vita in altre parti dell'universo? Sembra che molte delle nostre ipotesi sulla vita siano basate sul fatto che si tratterà di DNA, ma il campo delle possibilità delle molecole autoreplicanti potrebbe essere più vasto del DNA, o anche del DNA a sei lettere?
Floyd Romesberg: Absolutely, I think that's right, and I think what our work has shown, as I mentioned, is that there's been always this prejudice that sort of we're perfect, we're optimal, God created us this way, evolution perfected us this way. We've made molecules that work right alongside the natural ones, and I think that suggests that any molecules that obey the fundamental laws of chemistry and physics and you can optimize them could do the things that the natural molecules of life do. There's nothing magic there. And I think that it suggests that life could evolve many different ways, maybe similar to us with other types of DNA, maybe things without DNA at all.
Floyd Romesberg: Assolutamente sì, penso che il nostro lavoro dimostri, come ho già detto, che c'è sempre stato il preconcetto che noi siamo perfetti, ottimali, che Dio ci ha creati così, che l'evoluzione ci ha resi così. Abbiamo creato molecole che lavorano con quelle naturali, e penso che questo voglia dire che ogni molecola che obbedisce alle leggi della fisica e della chimica e che si possa ottimizzare, possa fare quello che fanno le molecole naturali. Non c'è nulla di magico in questo. E penso significhi che la vita si può evolvere in molti modi, forse simili a noi, con altri tipi di DNA, forse anche senza DNA.
CA: I mean, in your mind, how big might that possibility space be? Do we even know? Are most things going to look something like a DNA molecule, or something radically different that can still self-reproduce and potentially create living organisms?
CA: Secondo te, quanto sono vaste queste possibilità? C'è modo di saperlo? Forse tutto sarà simile alle molecole di DNA o sarà qualcosa di totalmente differente che può autoriprodursi e creare organismi viventi?
FR: My personal opinion is that if we found new life, we might not even recognize it.
FR: A mio parere, se trovassimo una nuova vita, potremmo non riconoscerla neanche.
CA: So this obsession with the search for Goldilocks planets in exactly the right place with water and whatever, that's a very parochial assumption, perhaps.
CA: Quindi questa ossessiva ricerca di un pianeta Riccioli d'oro situato nel posto giusto, con acqua e tutto il resto, è un po' ingenua, forse.
FR: Well, if you want to find someone you can talk to, then maybe not, but I think that if you're just looking for any form of life, I think that's right, I think that you're looking for life under the light post.
FR: Se si cerca qualcuno con cui parlare, forse no, ma... penso che se cerchi una qualunque forma di vita, credo di sì, stai tentando la via più semplice.
CA: Thank you for boggling all our minds. Thank so much, Floyd.
CA: Grazie per averci sbalorditi. Grazie davvero Floyd.
(Applause)
(Applausi)