All life, every living thing ever, has been built according to the information in DNA. What does that mean? Well, it means that just as the English language is made up of alphabetic letters that, when combined into words, allow me to tell you the story I'm going to tell you today, DNA is made up of genetic letters that, when combined into genes, allow cells to produce proteins, strings of amino acids that fold up into complex structures that perform the functions that allow a cell to do what it does, to tell its stories. The English alphabet has 26 letters, and the genetic alphabet has four. They're pretty famous. Maybe you've heard of them. They are often just referred to as G, C, A and T. But it's remarkable that all the diversity of life is the result of four genetic letters. Imagine what it would be like if the English alphabet had four letters. What sort of stories would you be able to tell? What if the genetic alphabet had more letters? Would life with more letters be able to tell different stories, maybe even more interesting ones?
Toute vie, toute forme de vie et depuis toujours s'est construite selon l’information contenue dans l'ADN. Qu’est-ce que ça veut dire ? Cela veut dire que, tout comme la langue française utilise les lettres de l’alphabet qui, combinées en mots, me permettent de vous raconter l'histoire d'aujourd'hui, l'ADN est composé de lettres génétiques qui, combinées en gènes, font que les cellules produisent des protéines, des chaînes d'acides aminés qui se replient en structures complexes pour permettre à une cellule de faire ce qu'elle a à faire, de raconter son histoire. L'alphabet français contient 26 lettres et l'alphabet génétique quatre. Elles sont assez célèbres. Vous les connaissez peut-être. Il s’agit des lettres G, C, A et T. Mais c'est incroyable que toute la diversité du vivant soit le résultat de quatre lettres génétiques. Imaginez que l'alphabet français n'ait que quatre lettres. Quels genres d'histoires pourriez-vous raconter ? Et si l'alphabet génétique avait plus de lettres ? Est-ce que la vie pourrait raconter des histoires différentes ? Des histoires même plus intéressantes peut-être ?
In 1999, my lab at the Scripps Research Institute in La Jolla, California started working on this question with the goal of creating living organisms with DNA made up of a six-letter genetic alphabet, the four natural letters plus two additional new man-made letters. Such an organism would be the first radically altered form of life ever created. It would be a semisynthetic form of life that stores more information than life ever has before. It would be able to make new proteins, proteins built from more than the 20 normal amino acids that are usually used to build proteins. What sort of stories could that life tell?
En 1999, mon laboratoire à l'Institut de Recherche Scripps en Californie s'est penché sur cette question, dans le but de créer des organismes vivants avec un ADN composé d'un alphabet génétique à six lettres, les quatre lettres naturelles plus deux nouvelles lettres que nous avons créées. Un tel organisme serait la première forme de vie entièrement modifiée qui ait jamais été créée. Ce serait une forme de vie semi-synthétique avec une capacité de stockage d'informations jamais vue jusqu'à présent. Il pourrait faire de nouvelles protéines à partir de plus d'acides aminés que les 20 normaux utilisés d'habitude pour construire les protéines. Quelles histoires cette vie pourrait-elle raconter ?
With the power of synthetic chemistry and molecular biology and just under 20 years of work, we created bacteria with six-letter DNA. Let me tell you how we did it.
Grâce à la chimie de synthèse et à la biologie moléculaire, et en moins de 20 ans de travail, nous avons créé des bactéries avec un ADN de six lettres. Laissez-moi vous expliquer.
All you have to remember from your high school biology is that the four natural letters pair together to form two base pairs. G pairs with C and A pairs with T, so to create our new letters, we synthesized hundreds of new candidates, new candidate letters, and examined their abilities to selectively pair with each other. And after about 15 years of work, we found two that paired together really well, at least in a test tube. They have complicated names, but let's just call them X and Y.
Tout ce que vous devez retenir de vos cours de biologie, c'est que les 4 lettres naturelles s'assemblent pour former 2 paires de base. G s'assemble avec C et A avec T. Pour créer nos nouvelles lettres, nous avons synthétisé des centaines de lettres candidates et étudié les appariements sélectifs des unes avec les autres. Après 15 ans de recherche, nous en avons trouvé deux qui s'appariaient vraiment bien, tout au moins en éprouvette. Elles ont des noms compliqués, alors appelons-les juste X et Y.
The next thing we needed to do was find a way to get X and Y into cells, and eventually we found that a protein that does something similar in algae worked in our bacteria. So the final thing that we needed to do was to show that with X and Y provided, cells could grow and divide and hold on to X and Y in their DNA. Everything we had done up to then took longer than I had hoped -- I am actually a really impatient person -- but this, the most important step, worked faster than I dreamed, basically immediately.
Ensuite, il fallait trouver un moyen de mettre X et Y dans les cellules. Nous avons trouvé qu'une protéine faisant la même chose dans les algues marchait bien avec nos bactéries. On n'avait plus qu'à démontrer qu'avec l'ajout des nouvelles lettres, les cellules pouvaient se reproduire, tout en conservant X et Y dans leur ADN. Jusque-là, le travail avait pris plus de temps que j'avais espéré, car je suis quelqu'un de très impatient. Mais cette étape, la plus importante, a marché plus vite que dans mes rêves... immédiatement en fait.
On a weekend in 2014, a graduate student in my lab grew bacteria with six-letter DNA. Let me take the opportunity to introduce you to them right now. This is an actual picture of them. These are the first semisynthetic organisms.
En 2014, au cours d’un week-end, un de mes étudiants a cultivé des bactéries avec un ADN à six lettres. Permettez-moi de saisir cette occasion pour vous les présenter. Voici une vraie photo de ces bactéries. Ce sont les tous premiers organismes semi-synthétiques.
So bacteria with six-letter DNA, that's really cool, right? Well, maybe some of you are still wondering why. So let me tell you a little bit more about some of our motivations, both conceptual and practical. Conceptually, people have thought about life, what it is, what makes it different from things that are not alive, since people have had thoughts. Many have interpreted life as being perfect, and this was taken as evidence of a creator. Living things are different because a god breathed life into them. Others have sought a more scientific explanation, but I think it's fair to say that they still consider the molecules of life to be special. I mean, evolution has been optimizing them for billions of years, right? Whatever perspective you take, it would seem pretty impossible for chemists to come in and build new parts that function within and alongside the natural molecules of life without somehow really screwing everything up. But just how perfectly created or evolved are we? Just how special are the molecules of life? These questions have been impossible to even ask, because we've had nothing to compare life to. Now for the first time, our work suggests that maybe the molecules of life aren't that special. Maybe life as we know it isn't the only way it could be. Maybe we're not the only solution, maybe not even the best solution, just a solution.
Des bactéries avec un ADN à six lettres, c'est plutôt cool, non ? Peut-être que certains parmi vous se demandent toujours pourquoi. Je vais donc vous expliquer quelques-unes de nos motivations, à la fois théoriques et pratiques. Les gens ont réfléchi au concept de la vie, ce qui la rend différente des choses non vivantes, depuis qu'ils ont commencé à penser. Beaucoup considèrent que la vie est parfaite et cela prouve l'existence d'un créateur. Les êtres vivants sont différents parce qu'un dieu leur a donné la vie. D'autres ont cherché une explication scientifique. Mais il est juste de dire qu'ils voient toujours les molécules du vivant comme spéciales. L'évolution les a bien optimisées pendant des milliards d'années, non ? Quelle que soit l'idée de départ, il semble impossible que des chimistes viennent ajouter de nouvelles parties fonctionnant aux côtés des molécules naturelles du vivant sans vraiment tout faire foirer. Mais, créés ou évolués, sommes-nous vraiment parfaits ? En quoi les molécules du vivant sont-elles spéciales ? Il était impossible alors de poser ces questions, car on n'avait rien à comparer avec le vivant. Pour la première fois, notre travail suggère que ces molécules ne sont peut-être pas si spéciales. Peut-être que la vie telle qu'on la connaît n'est pas la seule option. Nous ne sommes peut-être pas la seule solution, ni même la meilleure, juste une solution.
These questions address fundamental issues about life, but maybe they seem a little esoteric. So what about practical motivations? Well, we want to explore what sort of new stories life with an expanded vocabulary could tell, and remember, stories here are the proteins that a cell produces and the functions they have. So what sort of new proteins with new types of functions could our semisynthetic organisms make and maybe even use? Well, we have a couple of things in mind.
Ces questions sur les aspects fondamentaux de la vie semblent peut-être un peu ésotériques. Quelles sont les motivations pratiques ? Nous voulons découvrir quelles nouvelles histoires la vie pourrait raconter avec plus de vocabulaire. Ces histoires sont les protéines produites par une cellule, ainsi que leur fonction. Alors quelles nouvelles protéines avec quelles nouvelles fonctions nos organismes semi-synthétiques peuvent créer et peut-être même utiliser ? Nous avons quelques idées en tête.
The first is to get the cells to make proteins for us, for our use. Proteins are being used today for an increasingly broad range of different applications, from materials that protect soldiers from injury to devices that detect dangerous compounds, but at least to me, the most exciting application is protein drugs. Despite being relatively new, protein drugs have already revolutionized medicine, and, for example, insulin is a protein. You've probably heard of it, and it's manufactured as a drug that has completely changed how we treat diabetes. But the problem is that proteins are really hard to make and the only practical way to get them is to get cells to make them for you. So of course, with natural cells, you can only get them to make proteins with the natural amino acids, and so the properties those proteins can have, the applications they could be developed for, must be limited by the nature of those amino acids that the protein's built from. So here they are, the 20 normal amino acids that are strung together to make a protein, and I think you can see, they're not that different-looking. They don't bring that many different functions. They don't make that many different functions available. Compare that with the small molecules that synthetic chemists make as drugs. Now, they're much simpler than proteins, but they're routinely built from a much broader range of diverse things. Don't worry about the molecular details, but I think you can see how different they are. And in fact, it's their differences that make them great drugs to treat different diseases. So it's really provocative to wonder what sort of new protein drugs you could develop if you could build proteins from more diverse things.
D'abord, c'est que les cellules fassent des protéines pour notre propre usage. Aujourd'hui, on utilise les protéines dans des applications de plus en plus diverses, des matériaux de protection pour les militaires aux appareils de détection de matières dangereuses. Mais, pour moi, l'application la plus intéressante est les protéines thérapeutiques. Bien que relativement nouvelles, ces protéines ont déjà transformé la médecine, par exemple, l'insuline est une protéine. Vous le savez sûrement. Elle est utilisée comme médicament. Elle a bouleversé la façon dont on traite le diabète. Mais le problème est que les protéines sont difficiles à fabriquer. La seule façon de les obtenir est de les faire fabriquer par les cellules. Cependant, les cellules naturelles ne peuvent créer que des protéines utilisant les acides aminés naturels. Donc les propriétés de ces protéines, leurs domaines d'application, sont limités par la nature de ces acides aminés qui produisent les protéines. Les voici donc, les 20 acides aminés normaux qui, liés ensemble, forment une protéine. Vous pouvez voir qu'ils se ressemblent assez. Ils ne permettent pas d'obtenir une grande variété de fonctions. Comparez-les aux molécules synthétiques transformées en médicaments. Elles sont plus simples que les protéines mais sont produites à partir d'un éventail d'éléments plus large. Ne vous attardez pas sur les détails. Vous pouvez voir combien elles sont différentes. Et ce sont leurs différences qui en font de bons médicaments pour traiter diverses maladies. C'est très osé d'imaginer quelles nouvelles protéines thérapeutiques on pourrait développer à partir d'éléments plus variés.
So can we get our semisynthetic organism to make proteins that include new and different amino acids, maybe amino acids selected to confer the protein with some desired property or function? For example, many proteins just aren't stable when you inject them into people. They are rapidly degraded or eliminated, and this stops them from being drugs. What if we could make proteins with new amino acids with things attached to them that protect them from their environment, that protect them from being degraded or eliminated, so that they could be better drugs? Could we make proteins with little fingers attached that specifically grab on to other molecules? Many small molecules failed during development as drugs because they just weren't specific enough to find their target in the complex environment of the human body. So could we take those molecules and make them parts of new amino acids that, when incorporated into a protein, are guided by that protein to their target?
Notre organisme semi-synthétique peut-il créer des protéines avec des acides aminés nouveaux et divers, acides aminés choisis pour donner à la protéine une propriété ou une fonction souhaitée ? Par exemple, beaucoup de protéines, injectées chez les gens, deviennent instables. Elles sont vite dégradées ou éliminées, perdant ainsi leur possibilité thérapeutique. Et si on faisait des protéines avec des acides aminés ayant des trucs attachés qui les protègent de leur environnement, pour qu'elles ne soient ni dégradées ni éliminées, afin de devenir de meilleurs médicaments ? Pourrait-on créer des protéines avec des petits doigts qui s'accrocheraient aux autres molécules ? Beaucoup de molécules n'ont pas pu devenir des médicaments car, par manque de précision, elles ne trouvaient pas leur cible dans l'environnement complexe du corps humain. Pourrait-on alors utiliser ces molécules pour faire de nouveaux acides aminés qui, une fois incorporés dans une protéine, seraient guidés par cette protéine vers leur cible ?
I started a biotech company called Synthorx. Synthorx stands for synthetic organism with an X added at the end because that's what you do with biotech companies.
J'ai créé une entreprise de biotechnologie, Synthorx, qui signifie organisme synthétique. On a ajouté un x parce que ça se fait avec les sociétés de biotechnologie.
(Laughter)
(Rires)
Synthorx is working closely with my lab, and they're interested in a protein that recognizes a certain receptor on the surface of human cells. But the problem is that it also recognizes another receptor on the surface of those same cells, and that makes it toxic. So could we produce a variant of that protein where the part that interacts with that second bad receptor is shielded, blocked by something like a big umbrella so that the protein only interacts with that first good receptor? Doing that would be really difficult or impossible to do with the normal amino acids, but not with amino acids that are specifically designed for that purpose.
Synthorx collabore avec mon laboratoire. Ils travaillent sur une protéine qui reconnaît un certain récepteur à la surface d'une cellule humaine. Mais le problème, c'est qu'elle reconnaît aussi un autre récepteur à la surface de ces mêmes cellules et ça la rend toxique. Pouvait-on produire une variante de cette protéine où la partie qui interagit avec ce récepteur nocif serait protégée, bloquée par une sorte de grand parapluie afin que la protéine n'interagisse qu'avec le premier bon récepteur ? Ce serait vraiment difficile ou impossible à faire avec les acides aminés naturels, mais pas avec les acides aminés qui sont précisément créés dans ce but.
So getting our semisynthetic cells to act as little factories to produce better protein drugs isn't the only potentially really interesting application, because remember, it's the proteins that allow cells to do what they do. So if we have cells that make new proteins with new functions, could we get them to do things that natural cells can't do? For example, could we develop semisynthetic organisms that when injected into a person, seek out cancer cells and only when they find them, secrete a toxic protein that kills them? Could we create bacteria that eat different kinds of oil, maybe to clean up an oil spill? These are just a couple of the types of stories that we're going to see if life with an expanded vocabulary can tell.
Faire de nos cellules semi-synthétiques des usines qui produisent de meilleures protéines thérapeutiques n'est pas la seule application vraiment intéressante, car ce sont les protéines qui permettent aux cellules de faire ce qu'elles font. Si des cellules produisent de nouvelles protéines avec de nouvelles fonctions, peut-on leur faire faire des choses impossibles aux cellules naturelles ? Peut-on ainsi développer des organismes semi-synthétiques qui, injectés chez une personne, chercheraient les cellules cancéreuses et ne détruiraient que celles-ci en sécrétant une protéine toxique ? Peut-on créer des bactéries qui mangent toutes sortes d'huiles, pour nettoyer une marée noire par exemple ? Ce ne sont que quelques exemples d'histoires que le vivant avec un vocabulaire étendu pourra nous raconter.
So, sounds great, right? Injecting semisynthetic organisms into people, dumping millions and millions of gallons of our bacteria into the ocean or out on your favorite beach? Oh, wait a minute, actually it sounds really scary. This dinosaur is really scary. But here's the catch: our semisynthetic organisms in order to survive, need to be fed the chemical precursors of X and Y. X and Y are completely different than anything that exists in nature. Cells just don't have them or the ability to make them. So when we prepare them, when we grow them up in the controlled environment of the lab, we can feed them lots of the unnatural food. Then, when we deploy them in a person or out on a beach where they no longer have access that special food, they can grow for a little bit, they can survive for a little, maybe just long enough to perform some intended function, but then they start to run out of the food. They start to starve. They starve to death and they just disappear. So not only could we get life to tell new stories, we get to tell life when and where to tell those stories.
Ça a l’air excitant, non ? Injecter des organismes semi-synthétiques chez les gens, verser des millions et des millions de litres de bactéries dans l'océan ou sur votre plage préférée. Oh, attendez ! Ça fait vraiment peur en fait. Ce dinosaure fait vraiment peur. Mais ce n’est pas tout : pour survivre, nos organismes semi-synthétiques doivent être alimentés avec les précurseurs chimiques de X et Y. X et Y sont totalement différents de tout ce qui existe dans la nature. Les cellules en sont dépourvues et ne peuvent même pas les fabriquer. On les prépare, on les cultive dans l'environnement contrôlé du laboratoire, où on leur donne de la nourriture artificielle. Ensuite, lorsqu'on les utilise sur une personne ou sur une plage où ils n'ont plus accès à cette nourriture spéciale, ils se développent et survivent pendant un certain temps, peut-être assez longtemps pour remplir la fonction désirée, puis ils commencent à manquer de nourriture. Ils commencent à dépérir. Ils meurent et disparaissent, simplement. On peut faire raconter de nouvelles histoires au vivant mais aussi décider où et quand les raconter.
At the beginning of this talk I told you that we reported in 2014 the creation of semisynthetic organisms that store more information, X and Y, in their DNA. But all the motivations that we just talked about require cells to use X and Y to make proteins, so we started working on that. Within a couple years, we showed that the cells could take DNA with X and Y and copy it into RNA, the working copy of DNA. And late last year, we showed that they could then use X and Y to make proteins. Here they are, the stars of the show, the first fully-functional semisynthetic organisms.
Au début de cette conférence, je vous ai parlé de la création, en 2014, d'organismes semi-synthétiques qui stockent plus d'informations, X et Y, dans leur ADN. Mais pour les applications dont je viens de parler, les cellules doivent utiliser X et Y pour les protéines. Nous avons commencé à travailler là-dessus. Nous avons démontré que les cellules pouvaient prendre l’ADN avec X et Y et le transcrire en ARN, la copie de travail de l’ADN. L'année dernière, on a démontré qu'elles pouvaient utiliser X et Y pour créer des protéines. Voici les vedettes du jour, les premiers organismes semi-synthétiques totalement fonctionnels.
(Applause)
(Applaudissements)
These cells are green because they're making a protein that glows green. It's a pretty famous protein, actually, from jellyfish that a lot of people use in its natural form because it's easy to see that you made it. But within every one of these proteins, there's a new amino acid that natural life can't build proteins with.
Ces cellules produisent une protéine fluorescente verte. C'est une protéine bien connue qui vient de la méduse. Elle est souvent utilisée sous sa forme naturelle car il est facile d'en voir le résultat. Mais chacune de ces protéines contient un nouvel acide aminé avec lequel la vie naturelle ne peut pas fabriquer des protéines.
Every living cell, every living cell ever, has made every one of its proteins using a four-letter genetic alphabet. These cells are living and growing and making protein with a six-letter alphabet. These are a new form of life. This is a semisynthetic form of life.
Toute cellule vivante, et ce depuis toujours, a produit chacune de ses protéines à l'aide d'un alphabet génétique à quatre lettres. Ces cellules vivent, se développent et produisent des protéines avec un alphabet de six lettres. Ce sont de nouvelles formes de vie. Des formes de vie semi-synthétiques.
So what about the future? My lab is already working on expanding the genetic alphabet of other cells, including human cells, and we're getting ready to start working on more complex organisms. Think semisynthetic worms.
Alors, qu'en est-il de l'avenir ? Mon labo cherche déjà à étendre l’alphabet génétique à d'autres cellules, dont les cellules humaines, et on se prépare à travailler sur des organismes plus complexes. Imaginez des vers de terre semi-synthétiques.
The last thing I want to say to you, the most important thing that I want to say to you, is that the time of semisynthetic life is here.
La dernière chose que je veux dire, et qui est la plus importante, c'est que l’ère de la vie semi-synthétique est arrivée.
Thank you.
Merci.
(Applause)
(Applaudissements)
Chris Anderson: I mean, Floyd, this is so remarkable. I just wanted to ask you, what are the implications of your work for how we should think about the possibilities for life, like, in the universe, elsewhere? It just seems like so much of life, or so much of our assumptions are based on the fact that of course, it's got to be DNA, but is the possibility space of self-replicating molecules much bigger than DNA, even just DNA with six letters?
Chris Anderson : Je trouve ça incroyable, Floyd. Je voulais juste vous demander, quelles sont les répercussions de votre travail sur notre façon de penser aux formes de vie possibles, dans l'univers ou ailleurs ? Il semble que la vie, ou la plupart de nos hypothèses sur la vie, repose sur l’existence incontestée de l’ADN. Mais le champ de possibilités offertes par des molécules auto-réplicantes n'est-il pas plus grand que l'ADN, même un ADN à six lettres ?
Floyd Romesberg: Absolutely, I think that's right, and I think what our work has shown, as I mentioned, is that there's been always this prejudice that sort of we're perfect, we're optimal, God created us this way, evolution perfected us this way. We've made molecules that work right alongside the natural ones, and I think that suggests that any molecules that obey the fundamental laws of chemistry and physics and you can optimize them could do the things that the natural molecules of life do. There's nothing magic there. And I think that it suggests that life could evolve many different ways, maybe similar to us with other types of DNA, maybe things without DNA at all.
Floyd Romesberg : Absolument, et ce que notre travail a montré, comme je l’ai mentionné, c'est qu'il y a toujours eu cet a priori que nous sommes parfaits, optimaux, que Dieu nous a créés ainsi, que l'évolution nous a rendus parfaits. Nous avons créé des molécules qui fonctionnent bien avec les naturelles. Je pense que cela suggère que toutes les molécules qui obéissent aux lois de la chimie et de la physique, que vous pouvez optimiser, peuvent faire les mêmes choses que les molécules naturelles. Il n’y a rien de magique. Et je pense que cela suggère que la vie pourrait évoluer de diverses manières, peut-être semblables à nous avec d'autres types d'ADN, ou peut-être sans ADN du tout.
CA: I mean, in your mind, how big might that possibility space be? Do we even know? Are most things going to look something like a DNA molecule, or something radically different that can still self-reproduce and potentially create living organisms?
CA : Mais alors, quelle pourrait être l'ampleur de ce champ de possibilités ? Le savons-nous ? La majorité des choses ressembleront-elles à une molécule d’ADN ou à quelque chose de différent qui pourrait s'auto-reproduire jusqu'à créer des organismes vivants ?
FR: My personal opinion is that if we found new life, we might not even recognize it.
FR : Selon moi, si l'on découvre une nouvelle forme de vie, on peut même ne pas la reconnaître.
CA: So this obsession with the search for Goldilocks planets in exactly the right place with water and whatever, that's a very parochial assumption, perhaps.
CA : Alors cette recherche obsessionnelle de planètes idéales, à l'endroit parfait, avec de l'eau et le nécessaire, n'est peut-être qu'une idée réductrice.
FR: Well, if you want to find someone you can talk to, then maybe not, but I think that if you're just looking for any form of life, I think that's right, I think that you're looking for life under the light post.
FR : Pas si vous cherchez quelqu'un à qui parler. Mais si vous recherchez simplement une forme de vie, alors en effet, cela limite les possibilités de trouver de la vie.
CA: Thank you for boggling all our minds. Thank so much, Floyd.
CA : Merci de nous avoir époustouflés ainsi. Merci beaucoup, Floyd.
(Applause)
(Applaudissements)