All life, every living thing ever, has been built according to the information in DNA. What does that mean? Well, it means that just as the English language is made up of alphabetic letters that, when combined into words, allow me to tell you the story I'm going to tell you today, DNA is made up of genetic letters that, when combined into genes, allow cells to produce proteins, strings of amino acids that fold up into complex structures that perform the functions that allow a cell to do what it does, to tell its stories. The English alphabet has 26 letters, and the genetic alphabet has four. They're pretty famous. Maybe you've heard of them. They are often just referred to as G, C, A and T. But it's remarkable that all the diversity of life is the result of four genetic letters. Imagine what it would be like if the English alphabet had four letters. What sort of stories would you be able to tell? What if the genetic alphabet had more letters? Would life with more letters be able to tell different stories, maybe even more interesting ones?
Toda vida, todo ser vivo se desarrolla a partir de la información de su ADN. ¿Qué significa esto? Significa que, así como el alfabeto inglés está formado por varias letras que al combinarse en palabras permiten contar historias como la de hoy, el ADN está formado por letras genéticas que forman genes con los que las células pueden producir proteínas, cadenas de aminoácidos que forman estructuras complejas y permiten a las células cumplir su función: contar historias. El alfabeto inglés tiene 26 letras y el alfabeto genético, cuatro. Son bastante famosas, quizá las escucharon nombrar. Comúnmente solo se las llama G, C, A y T. Pero es sobresaliente que toda la diversidad orgánica haya sido el resultado de cuatro letras genéticas. Imaginen qué sucedería si el alfabeto inglés tuviera cuatro letras. ¿Qué clase de historias serían capaces de contar? ¿Y si el alfabeto genético tuviese más letras? Si la vida tuviera más letras, ¿podría contar más historias, quizá incluso historias más interesantes?
In 1999, my lab at the Scripps Research Institute in La Jolla, California started working on this question with the goal of creating living organisms with DNA made up of a six-letter genetic alphabet, the four natural letters plus two additional new man-made letters. Such an organism would be the first radically altered form of life ever created. It would be a semisynthetic form of life that stores more information than life ever has before. It would be able to make new proteins, proteins built from more than the 20 normal amino acids that are usually used to build proteins. What sort of stories could that life tell?
En 1999, mi laboratorio en el Instituto de Investigación Scripps, en La Jolla, CA. comenzó a investigar este interrogante con el objetivo de crear organismos vivos con ADN creado a partir de un alfabeto genético de seis letras: las cuatro letras convencionales más dos nuevas letras artificiales. Un organismo así sería la primera forma de vida radicalmente alterada jamás creada. Sería una forma de vida semisintética capaz de almacenar más información que cualquier otro organismo en la historia. Podría crear proteínas nuevas a partir de más de 20 aminoácidos normales usualmente usados para crear proteínas. ¿Qué tipo de historias podría contar ese organismo?
With the power of synthetic chemistry and molecular biology and just under 20 years of work, we created bacteria with six-letter DNA. Let me tell you how we did it.
Gracias al avance de la química sintética, a la biología molecular y a más de 20 años de trabajo hemos creado bacterias con un ADN de seis letras. Les contaré cómo lo conseguimos.
All you have to remember from your high school biology is that the four natural letters pair together to form two base pairs. G pairs with C and A pairs with T, so to create our new letters, we synthesized hundreds of new candidates, new candidate letters, and examined their abilities to selectively pair with each other. And after about 15 years of work, we found two that paired together really well, at least in a test tube. They have complicated names, but let's just call them X and Y.
Lo único que deben recordar de sus clases de biología es que las cuatro letras naturales se combinan para crear dos pares de bases: G se combina con C y A, con T. Así que, para crear nuevas letras, sintetizamos cientos de posibles letras candidatas y analizamos su capacidad para combinarse entre sí de forma selectiva. Y tras 15 años de trabajo, descubrimos dos que se combinaban bastante bien, al menos en probetas. Tienen nombres muy complicados, pero llamémoslas simplemente X e Y.
The next thing we needed to do was find a way to get X and Y into cells, and eventually we found that a protein that does something similar in algae worked in our bacteria. So the final thing that we needed to do was to show that with X and Y provided, cells could grow and divide and hold on to X and Y in their DNA. Everything we had done up to then took longer than I had hoped -- I am actually a really impatient person -- but this, the most important step, worked faster than I dreamed, basically immediately.
Lo siguiente era descubrir cómo insertar X e Y en células, y finalmente descubrimos que una proteína que hace algo similar en las algas funcionaba en nuestra bacteria. Por último, necesitábamos demostrar que, si contaban con X e Y, las células podrían crecer, dividirse y mantener a X e Y en su ADN. Todo lo que hicimos hasta ese momento demoró más de lo deseado —soy una persona muy impaciente—, pero esto, el paso más importante, se dio más rápido de lo imaginado, prácticamente de inmediato.
On a weekend in 2014, a graduate student in my lab grew bacteria with six-letter DNA. Let me take the opportunity to introduce you to them right now. This is an actual picture of them. These are the first semisynthetic organisms.
Un fin de semana de 2014, un graduado en mi laboratorio consiguió crear bacterias con ADN de seis letras. Permítanme presentárselas ahora mismo. En esta foto pueden verlas. Se trata de los primeros organismos semisintéticos.
So bacteria with six-letter DNA, that's really cool, right? Well, maybe some of you are still wondering why. So let me tell you a little bit more about some of our motivations, both conceptual and practical. Conceptually, people have thought about life, what it is, what makes it different from things that are not alive, since people have had thoughts. Many have interpreted life as being perfect, and this was taken as evidence of a creator. Living things are different because a god breathed life into them. Others have sought a more scientific explanation, but I think it's fair to say that they still consider the molecules of life to be special. I mean, evolution has been optimizing them for billions of years, right? Whatever perspective you take, it would seem pretty impossible for chemists to come in and build new parts that function within and alongside the natural molecules of life without somehow really screwing everything up. But just how perfectly created or evolved are we? Just how special are the molecules of life? These questions have been impossible to even ask, because we've had nothing to compare life to. Now for the first time, our work suggests that maybe the molecules of life aren't that special. Maybe life as we know it isn't the only way it could be. Maybe we're not the only solution, maybe not even the best solution, just a solution.
Bacterias con ADN de seis letras... Es genial, ¿cierto? Puede que se pregunten de qué forma. Les contaré más sobre nuestras motivaciones, tanto conceptuales como prácticas. Conceptualmente, la gente siempre ha pensado en la vida: qué es, qué la hace diferente a lo no vivo. Han pensado esto desde siempre. Muchos han considerado que la vida es perfecta, y esto se ha tomado como prueba de la existencia de un creador. Los seres vivos son diferentes porque un dios les otorgó vida. Otros buscaron una explicación más científica, pero podemos afirmar que aún se piensa que las moléculas de los seres vivos son especiales. La evolución las ha perfeccionado durante miles de millones de años. Sea cual fuere la postura, es claramente imposible que un científico consiga fabricar partes nuevas que funcionen dentro y junto a las moléculas existentes sin arruinarlo todo de alguna manera. Pero ¿qué tan perfectamente evolucionados estamos realmente? ¿Qué tan especiales son las moléculas de los seres vivos? Ha sido imposible hacer estas preguntas porque no tenemos con qué hacer la comparación. Ahora por primera vez nuestro trabajo indica que quizá las moléculas de los seres vivos no son especiales. Quizá la vida, como la conocemos hoy, no es la única forma de vida posible. Quizá no somos la única solución, quizá ni siquiera la mejor solución, sino tan solo una solución.
These questions address fundamental issues about life, but maybe they seem a little esoteric. So what about practical motivations? Well, we want to explore what sort of new stories life with an expanded vocabulary could tell, and remember, stories here are the proteins that a cell produces and the functions they have. So what sort of new proteins with new types of functions could our semisynthetic organisms make and maybe even use? Well, we have a couple of things in mind.
Estos son interrogantes clave sobre la vida, pero quizá parezcan algo esotéricos. ¿Qué hay de nuestras motivaciones prácticas? Queremos explorar qué tipo de historias nuevas podrían contar los organismos con un vocabulario ampliado. Y recuerden, las historias serían las proteínas que producen las células y sus funciones. ¿Qué tipo de proteínas nuevas con funciones nuevas podrían crear y quizá hasta usar nuestros organismos semisintéticos? Se nos ocurren un par de posibilidades.
The first is to get the cells to make proteins for us, for our use. Proteins are being used today for an increasingly broad range of different applications, from materials that protect soldiers from injury to devices that detect dangerous compounds, but at least to me, the most exciting application is protein drugs. Despite being relatively new, protein drugs have already revolutionized medicine, and, for example, insulin is a protein. You've probably heard of it, and it's manufactured as a drug that has completely changed how we treat diabetes. But the problem is that proteins are really hard to make and the only practical way to get them is to get cells to make them for you. So of course, with natural cells, you can only get them to make proteins with the natural amino acids, and so the properties those proteins can have, the applications they could be developed for, must be limited by the nature of those amino acids that the protein's built from. So here they are, the 20 normal amino acids that are strung together to make a protein, and I think you can see, they're not that different-looking. They don't bring that many different functions. They don't make that many different functions available. Compare that with the small molecules that synthetic chemists make as drugs. Now, they're much simpler than proteins, but they're routinely built from a much broader range of diverse things. Don't worry about the molecular details, but I think you can see how different they are. And in fact, it's their differences that make them great drugs to treat different diseases. So it's really provocative to wonder what sort of new protein drugs you could develop if you could build proteins from more diverse things.
Primero debemos conseguir que las células fabriquen proteínas para nuestro uso. Hoy día, las proteínas se usan de muchas formas diferentes: para crear materiales que protejan a los soldados, dispositivos que detecten componentes peligrosos. Pero en mi opinión el uso más emocionante es la fabricación de drogas proteicas. A pesar de ser relativamente nuevas, las drogas proteicas ya han revolucionado la medicina. Por ejemplo, la insulina es una proteína, seguramente la escucharon nombrar, se fabrica como droga y ha cambiado totalmente la forma de tratar la diabetes. Pero el inconveniente es que las proteínas son muy difíciles de fabricar. La única forma de conseguirlas es hacer que las células las fabriquen. Entonces, las células naturales solamente fabricarán proteínas con aminoácidos naturales, y las propiedades de estas proteínas, es decir, los posibles usos que podría dárseles, estarán limitados por la naturaleza de los aminoácidos a partir de los que se crea la proteína. Aquí los vemos: los 20 aminoácidos que se unen para fabricar una proteína. Y, como pueden ver, no son muy diferentes. No tienen muchas funciones diferentes. No crean mucha variedad de funciones. Compárenlos con las moléculas que los químicos sintéticos crean como drogas. Son más sencillas que las proteínas, pero se fabrican a partir de un abanico mucho más amplio de posibilidades. Sin prestar atención a los detalles moleculares, creo que pueden notar la diferencia. Y son esas diferencias lo que las vuelve drogas óptimas para tratar diferentes enfermedades. Hace que uno se pregunte qué tipo de drogas proteicas podrían desarrollarse si contásemos con proteínas creadas a partir de distintas cosas.
So can we get our semisynthetic organism to make proteins that include new and different amino acids, maybe amino acids selected to confer the protein with some desired property or function? For example, many proteins just aren't stable when you inject them into people. They are rapidly degraded or eliminated, and this stops them from being drugs. What if we could make proteins with new amino acids with things attached to them that protect them from their environment, that protect them from being degraded or eliminated, so that they could be better drugs? Could we make proteins with little fingers attached that specifically grab on to other molecules? Many small molecules failed during development as drugs because they just weren't specific enough to find their target in the complex environment of the human body. So could we take those molecules and make them parts of new amino acids that, when incorporated into a protein, are guided by that protein to their target?
¿Podemos hacer que nuestro organismo semisintético fabrique proteínas con nuevos y diferentes aminoácidos, quizá con aminoácidos seleccionados para otorgarle a la proteína alguna función específica? Por ejemplo, hay proteínas que no son estables dentro del organismo humano. Se degradan o eliminan de forma rápida, y esto evita que cumplan su función. ¿Y si pudiésemos crear proteínas con aminoácidos que tengan determinados componentes que las protejan del entorno, que evite que se degraden o eliminen y sean así drogas más eficaces? ¿Podríamos crear proteínas que tengan pequeños dedos para aferrarse a moléculas específicas? Muchas moléculas fracasan durante su desarrollo como drogas por no poder dar con su meta específica dentro del complejo entorno que es el organismo humano. ¿Podemos tomar esas moléculas y hacerlas parte de los nuevos aminoácidos para que, cuando se las inserte en una proteína, la proteína las guíe a su objetivo?
I started a biotech company called Synthorx. Synthorx stands for synthetic organism with an X added at the end because that's what you do with biotech companies.
Establecí una empresa llamada Synthorx. 'Synthorx' por los organismos sintéticos, y la 'x' al final porque así lo hacen las empresas de biotecnología.
(Laughter)
(Risas)
Synthorx is working closely with my lab, and they're interested in a protein that recognizes a certain receptor on the surface of human cells. But the problem is that it also recognizes another receptor on the surface of those same cells, and that makes it toxic. So could we produce a variant of that protein where the part that interacts with that second bad receptor is shielded, blocked by something like a big umbrella so that the protein only interacts with that first good receptor? Doing that would be really difficult or impossible to do with the normal amino acids, but not with amino acids that are specifically designed for that purpose.
Synthorx y mi laboratorio trabajan en equipo y están interesados en una proteína que reconoce ciertos receptores en la superficie de las células humanas. Pero el problema es que también reconoce otro receptor en la superficie de las mismas células, y esto la vuelve tóxica. ¿Podríamos crear una variante de esa proteína en la cual la parte que interactúa con el receptor incorrecto sea bloqueada, bloqueada por algo como un gran escudo, para que así la proteína solo interactúe con el receptor que corresponde? Conseguir esto sería muy difícil o imposible con los aminoácidos normales, pero no con aminoácidos especialmente diseñados con ese propósito.
So getting our semisynthetic cells to act as little factories to produce better protein drugs isn't the only potentially really interesting application, because remember, it's the proteins that allow cells to do what they do. So if we have cells that make new proteins with new functions, could we get them to do things that natural cells can't do? For example, could we develop semisynthetic organisms that when injected into a person, seek out cancer cells and only when they find them, secrete a toxic protein that kills them? Could we create bacteria that eat different kinds of oil, maybe to clean up an oil spill? These are just a couple of the types of stories that we're going to see if life with an expanded vocabulary can tell.
Conseguir que nuestras células semisintéticas funcionen como fábricas de drogas proteicas más eficaces no es la única aplicación posible que resulta interesante, ya que son las proteínas las que permiten a las células actuar. Si contamos con células que fabrican nuevas proteínas con nuevas funciones, ¿podemos conseguir que hagan cosas que las células naturales no pueden? Por ejemplo, ¿podríamos desarrollar organismos semisintéticos que, al entrar al organismo humano, rastreen las células cancerígenas y solo al encontrarlas secreten una proteína tóxica que las elimine? ¿Podríamos crear bacterias que se alimenten de petróleo para limpiar, por ejemplo, un derrame de petróleo? Estas son solo algunas de las historias que veremos si creamos organismos con un vocabulario ampliado.
So, sounds great, right? Injecting semisynthetic organisms into people, dumping millions and millions of gallons of our bacteria into the ocean or out on your favorite beach? Oh, wait a minute, actually it sounds really scary. This dinosaur is really scary. But here's the catch: our semisynthetic organisms in order to survive, need to be fed the chemical precursors of X and Y. X and Y are completely different than anything that exists in nature. Cells just don't have them or the ability to make them. So when we prepare them, when we grow them up in the controlled environment of the lab, we can feed them lots of the unnatural food. Then, when we deploy them in a person or out on a beach where they no longer have access that special food, they can grow for a little bit, they can survive for a little, maybe just long enough to perform some intended function, but then they start to run out of the food. They start to starve. They starve to death and they just disappear. So not only could we get life to tell new stories, we get to tell life when and where to tell those stories.
Suena increíble, ¿no? Poder inyectar organismos semisintéticos a las personas, derramar galones de nuestras bacterias en el océano o en su playa preferida? Un momento, en realidad suena bastante aterrador. Este dinosaurio es aterrador. Pero esto es lo interesante: Para sobrevivir nuestros organismos semisintéticos necesitan alimentarse de precursores químicos de X e Y. X e Y no se parecen a nada que exista en la naturaleza. Las células sencillamente no las tienen, ni tienen la habilidad de crearlas. Así que cuando las creamos en el entorno controlado del laboratorio podemos alimentarlas con comida no natural. Luego, al insertarlas en un organismo o playa en donde ya no tengan de qué alimentarse, puede que crezcan un poco, que sobrevivan por un tiempo, quizá lo suficiente como para cumplir con su propósito, pero luego se quedan sin alimento. Comienzan a sentir hambre. Mueren de hambre y simplemente desaparecen. No solo podemos conseguir que los organismos cuenten nuevas historias, podemos indicarles cuándo y dónde contar esas historias.
At the beginning of this talk I told you that we reported in 2014 the creation of semisynthetic organisms that store more information, X and Y, in their DNA. But all the motivations that we just talked about require cells to use X and Y to make proteins, so we started working on that. Within a couple years, we showed that the cells could take DNA with X and Y and copy it into RNA, the working copy of DNA. And late last year, we showed that they could then use X and Y to make proteins. Here they are, the stars of the show, the first fully-functional semisynthetic organisms.
Al inicio de esta charla, les conté que en 2014 anunciamos la creación de organismos semisintéticos que contenían más información en su ADN: X e Y. Pero para alcanzar todas estas metas mencionadas, necesitamos que las células usen X e Y para fabricar proteínas, así que comenzamos a trabajar en ello. En unos pocos años, demostramos que las células son capaces de tomar el ADN con X e Y y copiarlo en su ARN, la copia del ADN. Y a finales del año pasado, demostramos que eran capaces de usar X e Y para fabricar proteínas. Aquí pueden verlos: protagonistas de la charla, los primeros organismos semisintéticos totalmente funcionales.
(Applause)
(Aplausos)
These cells are green because they're making a protein that glows green. It's a pretty famous protein, actually, from jellyfish that a lot of people use in its natural form because it's easy to see that you made it. But within every one of these proteins, there's a new amino acid that natural life can't build proteins with.
Estas células son verdes porque fabrican una proteína que brilla así. Es una proteína muy conocida de las medusas que mucha gente usa en su forma natural porque es fácil notar que uno la hizo. Pero en el interior de cada una de estas proteínas hay un aminoácido nuevo con el que los organismos vivos no pueden fabricar proteínas.
Every living cell, every living cell ever, has made every one of its proteins using a four-letter genetic alphabet. These cells are living and growing and making protein with a six-letter alphabet. These are a new form of life. This is a semisynthetic form of life.
Toda célula viva que haya existido ha creado cada una de sus proteínas usando un alfabeto genético de cuatro letras. Estas células viven, crecen y fabrican proteínas con un alfabeto de seis letras. Se trata de una nueva forma de vida. Es una forma de vida semisintética.
So what about the future? My lab is already working on expanding the genetic alphabet of other cells, including human cells, and we're getting ready to start working on more complex organisms. Think semisynthetic worms.
¿Qué planeamos para el futuro? Mi laboratorio está trabajando para expandir el alfabeto genético de otras células, células humanas incluso, y nos estamos preparando para trabajar con organismos más complejos. Imaginen gusanos semisintéticos.
The last thing I want to say to you, the most important thing that I want to say to you, is that the time of semisynthetic life is here.
Lo último que quiero contarles, lo más importante es que la era de los organismos semisintéticos está aquí.
Thank you.
Gracias.
(Applause)
(Aplausos)
Chris Anderson: I mean, Floyd, this is so remarkable. I just wanted to ask you, what are the implications of your work for how we should think about the possibilities for life, like, in the universe, elsewhere? It just seems like so much of life, or so much of our assumptions are based on the fact that of course, it's got to be DNA, but is the possibility space of self-replicating molecules much bigger than DNA, even just DNA with six letters?
Chris Anderson: Floyd, esto es impresionante. Quería preguntarte ¿cuáles son las implicancias de tu trabajo con relación a las posibilidades de la vida en el universo? Al parecer, muchas de nuestras conjeturas sobre la vida se basan en que claramente esta parte del ADN, pero ¿las posibilidades para las moléculas autorreplicantes son mayores que para el ADN, incluso ADN de seis letras?
Floyd Romesberg: Absolutely, I think that's right, and I think what our work has shown, as I mentioned, is that there's been always this prejudice that sort of we're perfect, we're optimal, God created us this way, evolution perfected us this way. We've made molecules that work right alongside the natural ones, and I think that suggests that any molecules that obey the fundamental laws of chemistry and physics and you can optimize them could do the things that the natural molecules of life do. There's nothing magic there. And I think that it suggests that life could evolve many different ways, maybe similar to us with other types of DNA, maybe things without DNA at all.
Floyd Romesberg: Así es. Y creo que nuestro trabajo ha demostrado, como mencioné antes, que siempre ha existido un prejuicio de que somos perfectos, óptimos, que Dios nos creó de esta forma, que la evolución nos ha perfeccionado. Hemos creado moléculas que funcionan junto a las naturales, y pienso que esto indica que cualquier molécula que siga las leyes fundamentales de la química y la física, y pueda optimizarse, puede cumplir las mismas funciones que las moléculas de los seres vivos. No hay nada mágico al respecto. Y creo que sugiere que la vida podría haber evolucionado en muchas formas diferentes, quizá similar, pero con otro tipo de ADN, o quizá en seres sin ADN.
CA: I mean, in your mind, how big might that possibility space be? Do we even know? Are most things going to look something like a DNA molecule, or something radically different that can still self-reproduce and potentially create living organisms?
CA: ¿Qué tan probable crees que sea? ¿Sabemos acaso si los organismos van a lucir como una molécula de ADN, o como algo totalmente diferente que pueda todavía autorreplicarse y crear eventualmente organismos vivos? FR: Pienso que si encontramos una nueva forma de vida,
FR: My personal opinion is that if we found new life, we might not even recognize it.
puede que ni siquiera la reconozcamos.
CA: So this obsession with the search for Goldilocks planets in exactly the right place with water and whatever, that's a very parochial assumption, perhaps.
CA: Esta obsesión con la búsqueda de planetas potencialmente habitables que tengan agua y lo demás, quizá sea una aspiración muy limitada.
FR: Well, if you want to find someone you can talk to, then maybe not, but I think that if you're just looking for any form of life, I think that's right, I think that you're looking for life under the light post.
FR: Si quieres encontrar alguien con quien hablar, quizá no. Pero si simplemente buscas cualquier forma de vida, creo que es acertado, creo que buscas vida bajo el poste de luz.
CA: Thank you for boggling all our minds. Thank so much, Floyd.
CA: Gracias por tu increíble charla.
(Applause)
(Aplausos)