Alles Leben, jedes je dagewesene Lebewesen, wurde gemäß der Information in seiner DNA gebaut. Was bedeutet das? So wie die englische Sprache aus Buchstaben des Alphabets besteht, mit denen man Wörter bildet, mit denen ich Ihnen heute diese Geschichte erzählen kann besteht die DNA aus genetischen Buchstaben die, zu Genen gruppiert, den Zellen erlauben, Proteine zu bilden, das sind Ketten aus Aminosäuren, die komplex gefaltet sind und es einer Zelle ermöglichen, zu tun was sie tut, ihre Geschichte zu erzählen. Das englische Alphabet hat 26 Buchstaben, das genetische hat vier. Sie sind sehr berühmt. Vielleicht kennen Sie sie. Man nennt sie oft einfach nur G, C, A und T. Doch es ist bemerkenswert, dass die Vielfalt des Lebens das Ergebnis dieser vier Buchstaben ist. Stellen Sie sich vor, unser Alphabet hätte vier Buchstaben. Welche Geschichten könnten Sie erzählen? Und wenn das genetische Alphabet mehr Buchstaben hätte? Könnte das Leben mit mehr Buchstaben andere Geschichten erzählen? Vielleicht sogar interessantere?
All life, every living thing ever, has been built according to the information in DNA. What does that mean? Well, it means that just as the English language is made up of alphabetic letters that, when combined into words, allow me to tell you the story I'm going to tell you today, DNA is made up of genetic letters that, when combined into genes, allow cells to produce proteins, strings of amino acids that fold up into complex structures that perform the functions that allow a cell to do what it does, to tell its stories. The English alphabet has 26 letters, and the genetic alphabet has four. They're pretty famous. Maybe you've heard of them. They are often just referred to as G, C, A and T. But it's remarkable that all the diversity of life is the result of four genetic letters. Imagine what it would be like if the English alphabet had four letters. What sort of stories would you be able to tell? What if the genetic alphabet had more letters? Would life with more letters be able to tell different stories, maybe even more interesting ones?
1999 begann mein Labor im Scripps Research Institut in La Jolla, Kalifornien an dieser Frage zu arbeiten, mit dem Ziel, lebende Organismen aus einer DNA mit sechs Buchstaben zu bauen, den vier natürlichen plus zwei neuen, künstlichen Buchstaben. So ein Organismus wäre die erste drastisch veränderte Lebensform. Er wäre eine halbsynthetische Form, die mehr Information speichern könnte, als Leben es je konnte. Er könnte neue Proteine formen, Proteine aus mehr als den üblichen 20 Aminosäuren, die normalerweise Proteine bilden. Welche Geschichten könnte dieses Leben erzählen?
In 1999, my lab at the Scripps Research Institute in La Jolla, California started working on this question with the goal of creating living organisms with DNA made up of a six-letter genetic alphabet, the four natural letters plus two additional new man-made letters. Such an organism would be the first radically altered form of life ever created. It would be a semisynthetic form of life that stores more information than life ever has before. It would be able to make new proteins, proteins built from more than the 20 normal amino acids that are usually used to build proteins. What sort of stories could that life tell?
Dank der synthetischen Chemie und der Molekularbiologie und etwas unter 20 Jahren Arbeit bauten wir Bakterien mit einer DNA aus sechs Buchstaben. Lassen Sie mich erzählen wie.
With the power of synthetic chemistry and molecular biology and just under 20 years of work, we created bacteria with six-letter DNA. Let me tell you how we did it.
Alles, was Sie dafür vom Bio-Unterricht wissen müssen, ist, dass die vier natürlichen Buchstaben zwei Basenpaare bilden. G paart sich mit C und A mit T. Um also neue Buchstaben zu finden, synthetisierten wir hunderte neue Buchstaben und überprüften ihre Fähigkeit, miteinander Paare zu bilden. Nach etwa 15 Jahren Arbeit fanden wir zwei, die ein sehr gutes Paar bildeten, zumindest im Reagenzglas. Sie haben komplizierte Namen nennen wir sie einfach X und Y.
All you have to remember from your high school biology is that the four natural letters pair together to form two base pairs. G pairs with C and A pairs with T, so to create our new letters, we synthesized hundreds of new candidates, new candidate letters, and examined their abilities to selectively pair with each other. And after about 15 years of work, we found two that paired together really well, at least in a test tube. They have complicated names, but let's just call them X and Y.
Als nächstes mussten wir einen Weg finden, X und Y in Zellen zu bringen und fanden schließlich ein Protein, das so etwas bei Algen macht, und auch bei unseren Bakterien wirkt. Der letzte Schritt war also, zu zeigen, dass Zellen, die X und Y enthalten, wachsen, sich teilen und X und Y in ihrer DNA behalten können. Alle Entwicklungen bis dahin dauerten länger als erhofft -- ich bin eigentlich sehr ungeduldig -- aber dieser Schritt, der wichtigste, klappte schneller, als ich mir erträumte, eigentlich sofort.
The next thing we needed to do was find a way to get X and Y into cells, and eventually we found that a protein that does something similar in algae worked in our bacteria. So the final thing that we needed to do was to show that with X and Y provided, cells could grow and divide and hold on to X and Y in their DNA. Everything we had done up to then took longer than I had hoped -- I am actually a really impatient person -- but this, the most important step, worked faster than I dreamed, basically immediately.
An einem Wochenende im Jahr 2014 züchtete ein Absolvent in meinem Labor Bakterien mit DNA aus sechs Buchstaben. Ich stelle sie Ihnen gleich vor. Hier ist ein Foto von ihnen. Das sind die ersten semisynthetischen Organismen.
On a weekend in 2014, a graduate student in my lab grew bacteria with six-letter DNA. Let me take the opportunity to introduce you to them right now. This is an actual picture of them. These are the first semisynthetic organisms.
Bakterien mit einer DNA aus sechs Buchstaben -- cool, oder? Manche fragen sich vermutlich immer noch: „Warum?" Ich erzähle Ihnen mehr über unsere Motivation, sowohl im philosophischen als auch im praktischen Sinn. Menschen versuchten schon immer Leben zu verstehen, was es vom Nicht-Lebendigen unterscheidet. Viele sahen Leben als etwas Vollkommenes an, was als Beweis für einen Schöpfer gedeutet wurde. Lebendige Dinge sind anders, weil ein Gott ihnen Leben einhauchte. Andere suchten eine wissenschaftlichere Erklärung. Aber sie halten die Moleküle des Lebens dennoch für etwas Besonderes. Die Evolution hat sie ja über Milliarden Jahre optimiert, oder? Was auch immer Ihre Sichtweise ist, es erscheint unmöglich, einfach neue Bausteine einzufügen, die zusammen mit den natürlichen Molekülen des Lebens arbeiten, ohne alles irgendwie zu vermasseln. Aber wie perfekt erschaffen oder entwickelt sind wir? Wie besonders sind die Moleküle des Lebens? Es war früher unmöglich, diese Fragen zu stellen, da wir Leben mit nichts vergleichen konnten. Zum ersten Mal zeigt unsere Arbeit auf, dass die Moleküle des Lebens vielleicht nicht so besonders sind. Vielleicht kann das Leben noch ganz andere Formen annehmen. Vielleicht sind wir nicht die einzige, vielleicht nicht einmal die beste Lösung, nur eine Lösung.
So bacteria with six-letter DNA, that's really cool, right? Well, maybe some of you are still wondering why. So let me tell you a little bit more about some of our motivations, both conceptual and practical. Conceptually, people have thought about life, what it is, what makes it different from things that are not alive, since people have had thoughts. Many have interpreted life as being perfect, and this was taken as evidence of a creator. Living things are different because a god breathed life into them. Others have sought a more scientific explanation, but I think it's fair to say that they still consider the molecules of life to be special. I mean, evolution has been optimizing them for billions of years, right? Whatever perspective you take, it would seem pretty impossible for chemists to come in and build new parts that function within and alongside the natural molecules of life without somehow really screwing everything up. But just how perfectly created or evolved are we? Just how special are the molecules of life? These questions have been impossible to even ask, because we've had nothing to compare life to. Now for the first time, our work suggests that maybe the molecules of life aren't that special. Maybe life as we know it isn't the only way it could be. Maybe we're not the only solution, maybe not even the best solution, just a solution.
Das eröffnet grundlegende Fragen über das Leben, aber sie könnten esoterisch erscheinen. Was wäre eine praktische Anwendung? Wir wollen herausfinden, welche neuen Geschichten das Leben mit mehr Vokabular erzählen könnte und mit Geschichten meine ich Proteine einer Zelle, und deren Funktionen. Welche neuen Proteine mit welchen neuen Funktionen könnten halbsynthetischen Organismen bilden und vielleicht sogar nutzen? Wir haben ein paar Ideen.
These questions address fundamental issues about life, but maybe they seem a little esoteric. So what about practical motivations? Well, we want to explore what sort of new stories life with an expanded vocabulary could tell, and remember, stories here are the proteins that a cell produces and the functions they have. So what sort of new proteins with new types of functions could our semisynthetic organisms make and maybe even use? Well, we have a couple of things in mind.
Wir wollen die Zellen dazu bringen, Proteine für unseren Nutzen zu bilden. Proteine werden heute für viele verschiedene Anwendungen genutzt: Von schützenden Materialien für Soldaten, oder zum Aufspüren von gefährlichen Stoffen, aber für mich am spannendsten ist ihre Anwendung in Protein Medikamenten. Obwohl sie relativ neu sind, revolutionierten diese Mittel bereits die Medizin. Eines ist zum Beispiel Insulin. Sie kennen es vermutlich. Es wird als Medikament verwendet, das die Behandlung von Diabetes revolutionierte. Problematisch ist die aufwendige Herstellung der Proteine und die einzig praktische Lösung sind Zellen, die sie für uns herstellen. Zellen, die in der Natur vorkommen, können Proteine nur aus den natürlichen Aminosäuren bilden und so sind die Eigenschaften dieser Proteine und ihre möglichen Anwendungen von den natürlichen Eigenschaften dieser Aminosäuren eingeschränkt, aus denen die Proteine bestehen. Das sind sie also, die 20 natürlichen Aminosäuren, die sich zu einem Protein verketten und wie Sie sehen, sind sie nicht so unterschiedlich. Sie haben wenige unterschiedliche Funktionen. Sie ermöglichen nur wenige unterschiedlichen Funktionen. Verglichen dazu sind die Moleküle, die für Medikamente erzeugt werden, viel einfacher als Proteine, aber man baut sie aus einem viel breiteren Spektrum an Bestandteilen. Ignorieren wir die molekularen Details. Sie können sehen, wie verschieden sie sind. Ihre Unterschiede machen sie zu effektiven Medikamenten, die verschiedene Krankheiten heilen. Es ist also sehr reizvoll zu überlegen, welche neuen Medikamente man entwickeln könnte, wenn Proteine sich diversifizieren ließen.
The first is to get the cells to make proteins for us, for our use. Proteins are being used today for an increasingly broad range of different applications, from materials that protect soldiers from injury to devices that detect dangerous compounds, but at least to me, the most exciting application is protein drugs. Despite being relatively new, protein drugs have already revolutionized medicine, and, for example, insulin is a protein. You've probably heard of it, and it's manufactured as a drug that has completely changed how we treat diabetes. But the problem is that proteins are really hard to make and the only practical way to get them is to get cells to make them for you. So of course, with natural cells, you can only get them to make proteins with the natural amino acids, and so the properties those proteins can have, the applications they could be developed for, must be limited by the nature of those amino acids that the protein's built from. So here they are, the 20 normal amino acids that are strung together to make a protein, and I think you can see, they're not that different-looking. They don't bring that many different functions. They don't make that many different functions available. Compare that with the small molecules that synthetic chemists make as drugs. Now, they're much simpler than proteins, but they're routinely built from a much broader range of diverse things. Don't worry about the molecular details, but I think you can see how different they are. And in fact, it's their differences that make them great drugs to treat different diseases. So it's really provocative to wonder what sort of new protein drugs you could develop if you could build proteins from more diverse things.
Können wir unseren halbsynthetischen Organismus zum Bau von Proteinen mit neuen Aminosäuren bewegen? Vielleicht Aminosäuren, durch die Proteine mit gewünschten Eigenschaften oder Funktionen versehen werden könnten? Zum Beispiel: Viele Proteine sind im menschlichen Körper instabil. Sie werden sofort abgebaut oder beseitigt und können keine Wirkung entfalten. Was wäre, wenn wir Proteine aus neuen Aminosäuren mit einem eingebauten Schutz erzeugen, der sie vor ihrer Umgebung schützt, und davor, abgebaut oder beseitigt zu werden, sodass sie wirksamer wären? Könnten wir Proteine mit kleinen Fingern bilden, die zielgenau nach anderen Molekülen greifen können? Viele Moleküle scheiterten in der Medikamenten-Entwicklung, da sie nicht zielgerichtet genug waren, um ihr Ziel im komplexen Umfeld des menschlichen Körpers zu finden. Könnten wir diese Moleküle in neue Aminosäuren einbauen, die dann innerhalb eines Proteins an ihr Ziel geführt werden?
So can we get our semisynthetic organism to make proteins that include new and different amino acids, maybe amino acids selected to confer the protein with some desired property or function? For example, many proteins just aren't stable when you inject them into people. They are rapidly degraded or eliminated, and this stops them from being drugs. What if we could make proteins with new amino acids with things attached to them that protect them from their environment, that protect them from being degraded or eliminated, so that they could be better drugs? Could we make proteins with little fingers attached that specifically grab on to other molecules? Many small molecules failed during development as drugs because they just weren't specific enough to find their target in the complex environment of the human body. So could we take those molecules and make them parts of new amino acids that, when incorporated into a protein, are guided by that protein to their target?
Ich gründete die Biotech Firma Synthorx. Der Name steht für Synthetischer Organismus. Mit einem X am Ende, denn so macht man das in Biotech Unternehmen.
I started a biotech company called Synthorx. Synthorx stands for synthetic organism with an X added at the end because that's what you do with biotech companies.
(Gelächter)
(Laughter)
Synthorx kooperiert eng mit meinem Labor und interessiert sich für ein Protein, das einen bestimmten Rezeptor auf der Oberfläche menschlicher Zellen erkennt. Das Problem ist, dass dieses Protein auch einen anderen Rezeptor an den selben Zellen erkennt und das macht es toxisch. Könnten wir eine Variante erzeugen, bei dem jener Teil, der mit dem falschen Rezeptor interagiert, von einem großen Schirm blockiert wird, damit das Protein nur mit dem richtigen Rezeptor interagiert? Das wäre sehr schwierig, oder unmöglich mit den normalen Aminosäuren, aber nicht mit jenen, die für diesen Zweck entworfen wurden.
Synthorx is working closely with my lab, and they're interested in a protein that recognizes a certain receptor on the surface of human cells. But the problem is that it also recognizes another receptor on the surface of those same cells, and that makes it toxic. So could we produce a variant of that protein where the part that interacts with that second bad receptor is shielded, blocked by something like a big umbrella so that the protein only interacts with that first good receptor? Doing that would be really difficult or impossible to do with the normal amino acids, but not with amino acids that are specifically designed for that purpose.
Unsere halbsynthetischen Zellen zu kleinen Fabriken zu machen, die bessere Medikamente ermöglichen, ist nicht die einzige interessante Anwendung. Denn die Proteine ermöglichen es den Zellen, zu tun was sie tun. Was wäre, wenn wir Zellen hätten, die Proteine mit neuen Funktionen bilden? Könnten sie Dinge tun, die natürliche Zellen nicht können? Könnten wir etwa halbsynthetische Organismen entwickeln, die Krebszellen im menschlichen Körper aufspüren und, wenn sie sie gefunden haben, mit einem Gift abtöten? Könnten wir Bakterien entwickeln, die verschiedene Öle abbauen, vielleicht um Ölteppiche zu beseitigen? Das sind ein paar Beispiele für Geschichten, die das Leben mit einem größeren Vokabular erzählen könnte.
So getting our semisynthetic cells to act as little factories to produce better protein drugs isn't the only potentially really interesting application, because remember, it's the proteins that allow cells to do what they do. So if we have cells that make new proteins with new functions, could we get them to do things that natural cells can't do? For example, could we develop semisynthetic organisms that when injected into a person, seek out cancer cells and only when they find them, secrete a toxic protein that kills them? Could we create bacteria that eat different kinds of oil, maybe to clean up an oil spill? These are just a couple of the types of stories that we're going to see if life with an expanded vocabulary can tell.
Das klingt doch gut, oder? Menschen mit halbsynthetischen Organismen zu impfen, Millionen von Litern unserer Bakterien ins Meer oder an unseren Lieblingsstrand zu kippen? Das klingt eigentlich ziemlich furchterregend. Dieser Dinosaurier ist furchterregend. Aber hier ist der Trick: Unsere halbsynthetischen Organismen müssen zum Überleben mit den chemischen Vorstufen von X und Y gefüttert werden. X und Y unterscheiden sich stark von allem, was in der Natur existiert. Zellen können sie nicht erzeugen. Wenn wir sie vorbereiten, und sie im kontrollierten Laborumfeld züchten, können wir ihnen dieses künstliche Futter geben. Wenn wir sie dann in einem Menschen oder an einem Strand einsetzen, wo sie keinen Zugang zu dem speziellen Futter haben, können sie eine Weile wachsen, und vielleicht lang genug überleben, um eine bestimmte Aufgabe zu erfüllen, doch dann beginnt das Futter knapp zu werden. Sie beginnen zu hungern. Sie verhungern und verschwinden einfach. Wir können das Leben also nicht nur neue Geschichten erzählen lassen, sondern auch steuern, wann und wo das geschehen soll.
So, sounds great, right? Injecting semisynthetic organisms into people, dumping millions and millions of gallons of our bacteria into the ocean or out on your favorite beach? Oh, wait a minute, actually it sounds really scary. This dinosaur is really scary. But here's the catch: our semisynthetic organisms in order to survive, need to be fed the chemical precursors of X and Y. X and Y are completely different than anything that exists in nature. Cells just don't have them or the ability to make them. So when we prepare them, when we grow them up in the controlled environment of the lab, we can feed them lots of the unnatural food. Then, when we deploy them in a person or out on a beach where they no longer have access that special food, they can grow for a little bit, they can survive for a little, maybe just long enough to perform some intended function, but then they start to run out of the food. They start to starve. They starve to death and they just disappear. So not only could we get life to tell new stories, we get to tell life when and where to tell those stories.
Zu Beginn dieses Vortrags erzählte ich Ihnen, dass wir 2014 von der Erzeugung der halbsynthetischen Organismen berichteten, die mehr Information, also X und Y, in ihrer DNA haben. Aber alle Ziele, über die wir gerade sprachen, erfordern, dass Zellen Proteine mit X und Y bauen, also begannen wir daran zu arbeiten. Innerhalb weniger Jahre zeigten wir, dass Zellen DNA mit X und Y aufnehmen und sie in die RNA kopieren können. Und Ende des letzen Jahres zeigten wir, dass sie X und Y nutzen können, um Proteine zu bauen. Hier sind die Stars der Show, die ersten voll funktionalen semisynthetischen Organismen.
At the beginning of this talk I told you that we reported in 2014 the creation of semisynthetic organisms that store more information, X and Y, in their DNA. But all the motivations that we just talked about require cells to use X and Y to make proteins, so we started working on that. Within a couple years, we showed that the cells could take DNA with X and Y and copy it into RNA, the working copy of DNA. And late last year, we showed that they could then use X and Y to make proteins. Here they are, the stars of the show, the first fully-functional semisynthetic organisms.
(Applaus)
(Applause)
Diese Zellen sind grün, weil sie ein grün-leuchtendes Protein machen. Mann kennt es von Quallen, und viele verwenden es in seiner natürlichen Form, weil es so leicht zu erkennen ist. Aber in jedem dieser Proteine ist eine neue Aminosäure, mit der die Natur keine Proteine bilden kann.
These cells are green because they're making a protein that glows green. It's a pretty famous protein, actually, from jellyfish that a lot of people use in its natural form because it's easy to see that you made it. But within every one of these proteins, there's a new amino acid that natural life can't build proteins with.
Jede lebende Zelle, alles Leben machte alle seine Proteine mit den vier genetischen Buchstaben. Diese Zellen leben, wachsen und bilden Proteine mit sechs Buchstaben. Das ist eine neue Lebensform. Das ist halbsynthetisches Leben.
Every living cell, every living cell ever, has made every one of its proteins using a four-letter genetic alphabet. These cells are living and growing and making protein with a six-letter alphabet. These are a new form of life. This is a semisynthetic form of life.
Wie sieht also die Zukunft aus? Mein Labor erweitert bereits das genetische Alphabet anderer Zellen, auch von menschlichen Zellen, und wir werden auch an komplexeren Organismen arbeiten. Denken Sie an halbsynthetische Würmer.
So what about the future? My lab is already working on expanding the genetic alphabet of other cells, including human cells, and we're getting ready to start working on more complex organisms. Think semisynthetic worms.
Womit ich den Vortrag beenden will, meine wichtigste Botschaft an Sie ist, dass die Zeit des halbsynthetischen Lebens angebrochen ist.
The last thing I want to say to you, the most important thing that I want to say to you, is that the time of semisynthetic life is here. Thank you.
Vielen Dank.
(Applaus)
(Applause)
Chris Anderson: Floyd, das ist so beeindruckend. Ich möchte Sie fragen, was bedeutet Ihre Arbeit im Hinblick auf mögliches Leben, zum Beispiel im Universum, an anderen Orten? Viele unserer Annahmen darüber basieren darauf, dass eine DNA, wie wir sie kennen, vorhanden sein muss. Gehen die Möglichkeiten von sebst-replikativen Molekülen über die DNA hinaus, und wenn es nur DNA mit 6 Buchstaben ist?
Chris Anderson: I mean, Floyd, this is so remarkable. I just wanted to ask you, what are the implications of your work for how we should think about the possibilities for life, like, in the universe, elsewhere? It just seems like so much of life, or so much of our assumptions are based on the fact that of course, it's got to be DNA, but is the possibility space of self-replicating molecules much bigger than DNA, even just DNA with six letters?
Floyd Romesberg: Natürlich, das stimmt und unsere Arbeit hat gezeigt, dass es immer das Vorurteil gab, dass wir perfekt und optimiert sind, dass Gott uns so geschaffen hat, dass die Evolution uns so optimiert hat. Unsere künstlichen Moleküle funktionieren neben den natürlichen. Und das weist darauf hin, dass alle Moleküle, die den physikalischen und chemischen Grundgesetzen folgen und die optimierbar sind, die Funktionen natürlicher Moleküle ausüben können. Das ist keine Magie. Und es zeigt, dass Leben sich unterschiedlich entwickeln kann, vielleicht so wie wir, nur mit anderer DNA vielleicht auch ohne DNA.
Floyd Romesberg: Absolutely, I think that's right, and I think what our work has shown, as I mentioned, is that there's been always this prejudice that sort of we're perfect, we're optimal, God created us this way, evolution perfected us this way. We've made molecules that work right alongside the natural ones, and I think that suggests that any molecules that obey the fundamental laws of chemistry and physics and you can optimize them could do the things that the natural molecules of life do. There's nothing magic there. And I think that it suggests that life could evolve many different ways, maybe similar to us with other types of DNA, maybe things without DNA at all.
CA: Wie groß, meinen Sie, ist der Raum der Möglichkeiten? Können wir das wissen? Wird es einem DNA Molekül ähneln, oder kann es etwas anderes sein, das sich auch replizieren und möglicherweise lebende Organismen erzeugen kann?
CA: I mean, in your mind, how big might that possibility space be? Do we even know? Are most things going to look something like a DNA molecule, or something radically different that can still self-reproduce and potentially create living organisms?
FR: Ich denke, falls wir neues Leben finden, würden wir es vielleicht gar nicht erkennen.
FR: My personal opinion is that if we found new life, we might not even recognize it.
CA: Die verbissene Suche nach Goldilocks Planeten an der perfekten Stelle, mit Wasser und so weiter ist vielleicht zu eingeschränkt?
CA: So this obsession with the search for Goldilocks planets in exactly the right place with water and whatever, that's a very parochial assumption, perhaps.
FR: Wenn Sie Leben suchen, mit dem Sie sprechen können, vielleicht nicht, aber wenn Sie nur nach irgendeiner Lebensform suchen, stimmt, dann schöpfen wir bei weitem nicht alle Möglichkeiten aus.
FR: Well, if you want to find someone you can talk to, then maybe not, but I think that if you're just looking for any form of life, I think that's right, I think that you're looking for life under the light post.
CA: Danke für die verblüffenden Einblicke. Vielen Dank Floyd.
CA: Thank you for boggling all our minds. Thank so much, Floyd.
(Applaus)
(Applause)