You know, I've talked about some of these projects before -- about the human genome and what that might mean, and discovering new sets of genes. We're actually starting at a new point: we've been digitizing biology, and now we're trying to go from that digital code into a new phase of biology with designing and synthesizing life.
Saben, he hablado de algunos de estos proyectos antes, sobre el genoma humano y lo que podría significar y sobre el descubrimiento de nuevos conjuntos de genes. Estamos realmente comenzando a partir de un nuevo punto: hemos estado digitalizando la biología y ahora estamos tratando de pasar de ese código digital a una nueva fase de la biología, diseñando y sintetizando vida.
So, we've always been trying to ask big questions. "What is life?" is something that I think many biologists have been trying to understand at various levels. We've tried various approaches, paring it down to minimal components. We've been digitizing it now for almost 20 years; when we sequenced the human genome, it was going from the analog world of biology into the digital world of the computer. Now we're trying to ask, "Can we regenerate life or can we create new life out of this digital universe?"
Por lo tanto, siempre hemos estado tratando de plantear grandes preguntas. «¿Qué es la vida?» es algo que creo que muchos biólogos han tratado de entender a distintos niveles. Hemos intentado varios métodos, reduciéndola a sus componentes mínimos. Llevamos ya casi veinte años digitalizándola. Cuando secuenciamos el genoma humano se pasaba del mundo analógico de la biología al mundo digital del ordenador. Ahora estamos tratando de plantear si podemos regenerar la vida o si podemos crear nueva vida a partir de este universo digital.
This is the map of a small organism, Mycoplasma genitalium, that has the smallest genome for a species that can self-replicate in the laboratory, and we've been trying to just see if we can come up with an even smaller genome. We're able to knock out on the order of 100 genes out of the 500 or so that are here. When we look at its metabolic map, it's relatively simple compared to ours -- trust me, this is simple -- but when we look at all the genes that we can knock out one at a time, it's very unlikely that this would yield a living cell. So we decided the only way forward was to actually synthesize this chromosome so we could vary the components to ask some of these most fundamental questions. And so we started down the road of: can we synthesize a chromosome? Can chemistry permit making these really large molecules where we've never been before? And if we do, can we boot up a chromosome? A chromosome, by the way, is just a piece of inert chemical material. So, our pace of digitizing life has been increasing at an exponential pace.
Este es el mapa de un pequeño organismo, Mycoplasma genitalium, que tiene el genoma más pequeño de todas las especies que pueden autorreplicarse en el laboratorio. Y hemos tratado de ver sólo si si podemos llegar a un genoma aún menor. Somos capaces de silenciar del orden de un centenar de genes de los 500 más o menos que tenemos aquí. Pero cuando nos fijamos en su mapa metabólico, es relativamente simple en comparación con el nuestro. Créanme, esto es sencillo. Pero cuando nos fijamos en todos los genes que podemos silenciar de uno en uno, es muy poco probable que esto pueda dar lugar a una célula viva. Por lo tanto, decidimos que la única manera de avanzar era sintetizar de verdad este cromosoma para que pudiésemos variar sus componentes y poder plantearnos algunas de estas preguntas más fundamentales. Y así iniciamos el camino de «¿Podemos sintetizar un cromosoma?» ¿Puede la química hacer posible que fabriquemos estas moléculas realmente grandes llevándonos donde nunca habíamos estado antes? Y si lo hacemos, ¿podemos hacer que arranque un cromosoma? Un cromosoma, por cierto, no es más que un pedazo de materia química inerte. Por lo tanto, nuestro ritmo de digitalización de la vida ha ido aumentando a un ritmo exponencial.
Our ability to write the genetic code has been moving pretty slowly but has been increasing, and our latest point would put it on, now, an exponential curve. We started this over 15 years ago. It took several stages, in fact, starting with a bioethical review before we did the first experiments. But it turns out synthesizing DNA is very difficult. There are tens of thousands of machines around the world that make small pieces of DNA -- 30 to 50 letters in length -- and it's a degenerate process, so the longer you make the piece, the more errors there are. So we had to create a new method for putting these little pieces together and correct all the errors.
Nuestra capacidad para escribir el código genético ha ido avanzando muy lentamente, pero ha ido aumentando. Y nuestro último punto lo pondría ahora en una curva exponencial. Empezamos esto hace más de 15 años. Tuvo varias etapas, de hecho, comenzando con una revisión bioética antes de que hiciéramos los primeros experimentos. Pero resulta que sintetizar ADN es muy difícil. Hay decenas de miles de máquinas en todo el mundo que fabrican trozos pequeños de ADN, de entre 30 y 50 letras de longitud, y que es un proceso que degenera, de modo que cuanto más larga hagamos la pieza, más errores va a haber. Así que tuvimos que crear un nuevo método para juntar estos pedacitos y corregir todos los errores.
And this was our first attempt, starting with the digital information of the genome of phi X174. It's a small virus that kills bacteria. We designed the pieces, went through our error correction and had a DNA molecule of about 5,000 letters. The exciting phase came when we took this piece of inert chemical and put it in the bacteria, and the bacteria started to read this genetic code, made the viral particles. The viral particles then were released from the cells and came back and killed the E. coli. I was talking to the oil industry recently and I said they clearly understood that model.
Y este fue nuestro primer intento: empezamos con la información digital del genoma de Phi X 174. Se trata de un pequeño virus que mata bacterias. Diseñamos las piezas, realizamos las correcciones pertinentes y obtuvimos una molécula de ADN de unas cinco mil letras. La etapa más emocionante llegó cuando tomamos este pedazo de materia química inerte, lo introdujimos en las bacterias y éstas empezaron a leer este código genético y fabricaron partículas virales. A continuación las partículas virales se liberaron de las células y luego regresaron y mataron a las E. coli. Hace poco estuve hablando con la gente de la industria del petróleo y les dije que ellos entendían claramente este modelo.
(Laughter)
(Risas)
They laughed more than you guys are. (Laughter)
Ellos se rieron aún más de lo que ustedes se ríen ahora.
And so, we think this is a situation where the software can actually build its own hardware in a biological system. But we wanted to go much larger: we wanted to build the entire bacterial chromosome -- it's over 580,000 letters of genetic code -- so we thought we'd build them in cassettes the size of the viruses so we could actually vary the cassettes to understand what the actual components of a living cell are. Design is critical, and if you're starting with digital information in the computer, that digital information has to be really accurate. When we first sequenced this genome in 1995, the standard of accuracy was one error per 10,000 base pairs. We actually found, on resequencing it, 30 errors; had we used that original sequence, it never would have been able to be booted up. Part of the design is designing pieces that are 50 letters long that have to overlap with all the other 50-letter pieces to build smaller subunits we have to design so they can go together. We design unique elements into this.
Y así creemos que esta es una situación en la que el software puede realmente construir su propio hardware en un sistema biológico. Pero queríamos ir mucho más lejos. Queríamos construir el cromosoma bacteriano entero. Éste consta de más de 580.000 letras del código genético. Así que pensamos que las íbamos a construir en casetes del tamaño de los virus, para poder ir variando realmente estos casetes y así comprender cuáles son los verdaderos componentes de una célula viva. El diseño es fundamental, y si estás partiendo de información digital del ordenador, esta información digital tiene que ser muy precisa. La primera vez que secuenciamos este genoma en 1995, el nivel de precisión era de un error por cada 10.000 pares de bases. En realidad, al resecuenciarlo encontramos 30 errores. Si hubiéramos utilizado esa secuencia original, nunca habría podido ponerse en funcionamiento. Parte del diseño consiste en diseñar piezas que tengan 50 letras de longitud y que tienen que solaparse con las otras piezas de 50 letras para construir subunidades más pequeñas que tuvimos que diseñar de manera que puedan ir juntas. Diseñamos elementos únicos para ello.
You may have read that we put watermarks in. Think of this: we have a four-letter genetic code -- A, C, G and T. Triplets of those letters code for roughly 20 amino acids, such that there's a single letter designation for each of the amino acids. So we can use the genetic code to write out words, sentences, thoughts. Initially, all we did was autograph it. Some people were disappointed there was not poetry. We designed these pieces so we can just chew back with enzymes; there are enzymes that repair them and put them together. And we started making pieces, starting with pieces that were 5,000 to 7,000 letters, put those together to make 24,000-letter pieces, then put sets of those going up to 72,000.
Quizás hayan leído que les ponemos marcas de agua. Piensen en esto: tenemos un código genético de cuatro letras: A, C, G y T. Los tripletes de esas letras codifican aproximadamente veinte aminoácidos, hay una sola designación de letras para cada uno de los aminoácidos. Así que podemos usar el código genético para escribir palabras, frases, pensamientos. Inicialmente, todo lo que hicimos fue autografiarlo. Algunos estaban decepcionados porque no había poesía. Diseñamos estas piezas de manera que pudiésemos digerirlas sólo con enzimas. Hay enzimas que las repararan y las juntan. Y empezamos a hacer piezas empezamos con piezas que iban desde 5.000 hasta 7.000 letras, las acoplamos para hacer piezas de 24.000 letras y luego juntamos dichos conjuntos llegando a 72.000 letras.
At each stage, we grew up these pieces in abundance so we could sequence them because we're trying to create a process that's extremely robust that you can see in a minute. We're trying to get to the point of automation. So, this looks like a basketball playoff. When we get into these really large pieces over 100,000 base pairs, they won't any longer grow readily in E. coli -- it exhausts all the modern tools of molecular biology -- and so we turned to other mechanisms. We knew there's a mechanism called homologous recombination that biology uses to repair DNA that can put pieces together. Here's an example of it: there's an organism called Deinococcus radiodurans that can take three millions rads of radiation.
En cada etapa, sintetizamos abundantes piezas de éstas para poder secuenciarlas, porque estamos tratando de crear un proceso que sea muy sólido y que van a ver en un minuto. Estamos tratando de llegar al punto de la automatización. Así pues, esto se parece a un playoff de baloncesto Cuando nos ponemos con estas piezas muy grandes –de más de 100,000 pares de bases– ya no van a crecer tan fácilmente en E. coli. Este proceso agota todas las herramientas modernas de la biología molecular. Así que recurrimos a otros mecanismos. Sabíamos que hay un mecanismo llamado recombinación homóloga, utilizado por la biología para reparar el ADN, que puede juntar estas piezas. Aquí tenemos un ejemplo de ello. Hay un organismo llamado Deinococcus radiodurans que puede soportar hasta tres millones de rads de radiación.
You can see in the top panel, its chromosome just gets blown apart. Twelve to 24 hours later, it put it back together exactly as it was before. We have thousands of organisms that can do this. These organisms can be totally desiccated; they can live in a vacuum. I am absolutely certain that life can exist in outer space, move around, find a new aqueous environment. In fact, NASA has shown a lot of this is out there.
Como pueden ver en el panel superior, simplemente se hace explotar su cromosoma. De doce a veinticuatro horas después, se vuelve a reconstituir, exactamente como estaba antes. Tenemos miles de organismos que pueden hacer lo mismo. Estos organismos pueden desecarse totalmente. O pueden vivir en el vacío. Estoy completamente seguro de que puede existir vida en el espacio sideral, vida que puede desplazarse, encontrar un nuevo medio acuoso. De hecho, la NASA ha demostrado que esto ocurre.
Here's an actual micrograph of the molecule we built using these processes, actually just using yeast mechanisms with the right design of the pieces we put them in; yeast puts them together automatically. This is not an electron micrograph; this is just a regular photomicrograph. It's such a large molecule we can see it with a light microscope. These are pictures over about a six-second period.
Aquí pueden ver una micrografía real de la molécula que construimos utilizando estos procesos, en realidad utilizando sólo mecanismos de las levaduras con el diseño adecuado de las piezas que pusimos en ellas. Las levaduras las juntan automáticamente. Esto no es una micrografía electrónica, se trata tan sólo de una fotomicrografía normal. Es una molécula tan grande que podemos verla sólo con un microscopio óptico. Estas son imágenes tomadas a lo largo de un periodo de unos seis segundos.
So, this is the publication we had just a short while ago. This is over 580,000 letters of genetic code; it's the largest molecule ever made by humans of a defined structure. It's over 300 million molecular weight. If we printed it out at a 10 font with no spacing, it takes 142 pages just to print this genetic code. Well, how do we boot up a chromosome? How do we activate this? Obviously, with a virus it's pretty simple; it's much more complicated dealing with bacteria. It's also simpler when you go into eukaryotes like ourselves: you can just pop out the nucleus and pop in another one, and that's what you've all heard about with cloning. With bacteria and Archaea, the chromosome is integrated into the cell, but we recently showed that we can do a complete transplant of a chromosome from one cell to another and activate it. We purified a chromosome from one microbial species -- roughly, these two are as distant as human and mice -- we added a few extra genes so we could select for this chromosome, we digested it with enzymes to kill all the proteins, and it was pretty stunning when we put this in the cell -- and you'll appreciate our very sophisticated graphics here. The new chromosome went into the cell. In fact, we thought this might be as far as it went, but we tried to design the process a little bit further.
Así que esta es la publicación que presentamos hace poco. Son más de 580,000 letras del código genético. Es la molécula más grande jamás sintetizada por el hombre de una estructura determinada. Tiene una masa molecular superior a 300 millones. Si imprimiésemos su código genético con un tamaño de fuente de diez y sin espacios, harían falta 142 páginas nada más que para imprimir este código genético. Bien, ¿y cómo logramos que arranque un cromosoma? ¿Cómo lo activamos? Obviamente, con un virus es bastante sencillo. Pero es mucho más complicado cuando se trata de bacterias. También es más sencillo cuando pasas a eucariotas como nosotros: puede bastar con quitar el núcleo y meterle otro, y eso es de lo que todos han oído hablar con la clonación. Con las arqueobacterias, el cromosoma está integrado en la célula, pero recientemente hemos demostrado que podemos hacer un trasplante de un cromosoma de una célula a otra y activarlo. Para ello purificamos un cromosoma de una especie microbiana. A grandes rasgos, estas dos especies son tan distantes como lo pueden ser los humanos y los ratones. Añadimos unos cuantos genes extra para poder seleccionar este cromosoma. Lo digerimos con las enzimas para matar todas las proteínas. Y fue bastante impresionante cuando lo pusimos en la célula –aquí pueden apreciar nuestros muy sofisticados gráficos– el nuevo cromosoma entró en la célula. De hecho, pensamos que esto sería lo más lejos que llegaríamos, pero hemos tratado de diseñar el proceso para llegar un poco más lejos.
This is a major mechanism of evolution right here. We find all kinds of species that have taken up a second chromosome or a third one from somewhere, adding thousands of new traits in a second to that species. So, people who think of evolution as just one gene changing at a time have missed much of biology.
Aquí se trata de un importante mecanismo de la evolución. Encontramos todo tipo de especies que han incorporado un segundo o un tercer cromosoma procedente de algún lugar, añadiendo miles de nuevos caracteres a esas especies en cuestión de segundos. Así que la gente que piensa en la evolución como un simple cambio de un gen cada vez no ha entendido mucho la biología.
There are enzymes called restriction enzymes that actually digest DNA. The chromosome that was in the cell doesn't have one; the chromosome we put in does. It got expressed and it recognized the other chromosome as foreign material, chewed it up, and so we ended up just with a cell with the new chromosome. It turned blue because of the genes we put in it. And with a very short period of time, all the characteristics of one species were lost and it converted totally into the new species based on the new software that we put in the cell. All the proteins changed, the membranes changed; when we read the genetic code, it's exactly what we had transferred in.
Hay enzimas llamadas enzimas de restricción que realmente digieren el ADN. El cromosoma que se encontraba en la célula carecía de ellas. La célula –el cromosoma que pusimos en ella– sí las tiene. El cromosoma se expresó y reconoció el otro cromosoma como material extraño, lo digirió y así logramos que en la célula sólo quedara el nuevo cromosoma. Y éste se volvió azul debido a los genes que pusimos en él. Y en un período muy corto de tiempo, todas las características de una de las especies se habían perdido y dicha especie se ha convertido totalmente en la nueva especie basada en el nuevo software que habíamos puesto en la célula. Todas las proteínas cambiaron, las membranas cambiaron y cuando leemos el código genético, éste es exactamente el que habíamos transferido.
So, this may sound like genomic alchemy, but we can, by moving the software of DNA around, change things quite dramatically. Now I've argued, this is not genesis; this is building on three and a half billion years of evolution. And I've argued that we're about to perhaps create a new version of the Cambrian explosion, where there's massive new speciation based on this digital design.
Así que esto puede sonar como alquimia genómica, pero podemos, cambiando de sitio el ADN software, cambiar las cosas de manera bastante espectacular. Ahora bien, he argumentado, no se trata del génesis: esto se basa en tres mil quinientos millones de años de evolución, y he argumentado que puede que estemos a punto de tal vez crear una nueva versión de la explosión Cámbrica, en la que se produce una nueva especiación a gran escala basada en este diseño digital.
Why do this? I think this is pretty obvious in terms of some of the needs. We're about to go from six and a half to nine billion people over the next 40 years. To put it in context for myself: I was born in 1946. There are now three people on the planet for every one of us that existed in 1946; within 40 years, there'll be four. We have trouble feeding, providing fresh, clean water, medicines, fuel for the six and a half billion. It's going to be a stretch to do it for nine. We use over five billion tons of coal, 30 billion-plus barrels of oil -- that's a hundred million barrels a day. When we try to think of biological processes or any process to replace that, it's going to be a huge challenge. Then of course, there's all that CO2 from this material that ends up in the atmosphere.
¿Por qué hacer esto? Creo que esto es bastante evidente en términos de algunas de las necesidades. Vamos a pasar de seis mil quinientos millones a nueve mil millones de personas en los próximos cuarenta años. Poniéndolo en mi propio contexto: nací en 1946. Ahora hay tres personas en el planeta por cada uno de los que existíamos en 1946; dentro de cuarenta años, habrá cuatro. Tenemos problemas para alimentar, suministrar agua potable, medicamentos o combustible a estos seis mil quinientos millones de personas. Habrá que hacer un gran esfuerzo si queremos hacerlo para nueve mil millones. Utilizamos más de cinco mil millones de toneladas de carbón, más de treinta mil millones de barriles de petróleo (al año). Esto equivale a unos cien millones de barriles al día. Cuando tratamos de pensar en procesos biológicos o en cualquier tipo de proceso que los sustituya, va a ser un reto tremendo. Luego, por supuesto, viene todo el CO2 procedente de este material que acaba en la atmósfera.
We now, from our discovery around the world, have a database with about 20 million genes, and I like to think of these as the design components of the future. The electronics industry only had a dozen or so components, and look at the diversity that came out of that. We're limited here primarily by a biological reality and our imagination. We now have techniques, because of these rapid methods of synthesis, to do what we're calling combinatorial genomics. We have the ability now to build a large robot that can make a million chromosomes a day. When you think of processing these 20 million different genes or trying to optimize processes to produce octane or to produce pharmaceuticals, new vaccines, we can just with a small team, do more molecular biology than the last 20 years of all science. And it's just standard selection: we can select for viability, chemical or fuel production, vaccine production, etc.
Ahora, a partir de nuestro descubrimiento en todo el mundo, tenemos una base de datos con alrededor de veinte millones de genes y a mí me gusta pensar en ellos como en los componentes para diseñar el futuro. La industria electrónica sólo contaba con una docena de componentes y fíjense en la diversidad que salió de eso. En este punto estamos principalmente limitados por una realidad biológica y nuestra imaginación. Ahora disponemos de técnicas, gracias a estos métodos de síntesis rápidos, para hacer lo que estamos denominando genómica combinatoria. Ahora tenemos la capacidad de construir un gran robot que puede fabricar un millón de cromosomas al día. Cuando se piensa en procesar estos veinte millones de genes diferentes o en tratar de optimizar los procesos para la producción de octano o de productos farmacéuticos, nuevas vacunas, podemos cambiar, haciendo sólo con un pequeño equipo más biología molecular que durante los últimos 20 años de ciencia. Y esto sólo en cuanto a la selección normal. Podemos seleccionar para su viabilidad, la producción de sustancias químicas y combustibles, la producción de vacunas, etc.
This is a screen snapshot of some true design software that we're working on to actually be able to sit down and design species in the computer. You know, we don't know necessarily what it'll look like: we know exactly what their genetic code looks like. We're focusing on now fourth-generation fuels. You've seen recently, corn to ethanol is just a bad experiment. We have second- and third-generation fuels that will be coming out relatively soon that are sugar, to much higher-value fuels like octane or different types of butanol.
Esta es una pantalla que resume la información de algunos programas de diseño reales en los que estamos trabajando para ser de verdad capaces de sentarnos a diseñar especies en el ordenador. No sabemos necesariamente qué aspecto tendrán. Sabemos exactamente cómo será su código genético. Ahora estamos centrados en los combustibles de cuarta generación. Hemos visto recientemente que el etanol de maíz es sólo un mal experimento. Tenemos combustibles de segunda y tercera generación que saldrán relativamente pronto y que van desde el azúcar hasta combustibles de mucho mayor valor como el octano o los diferentes tipos de butanol.
But the only way we think that biology can have a major impact without further increasing the cost of food and limiting its availability is if we start with CO2 as its feedstock, and so we're working with designing cells to go down this road. And we think we'll have the first fourth-generation fuels in about 18 months. Sunlight and CO2 is one method ... (Applause) but in our discovery around the world, we have all kinds of other methods.
Pero pensamos que la única manera en que la biología puede tener un impacto importante, sin aumentar aún más el coste de los alimentos y la limitación de su disponibilidad, es que comencemos con el CO2 como materia prima, por lo que estamos trabajando en el diseño de células para seguir por esta vía y creemos que tendremos los primeros combustibles de cuarta generación en aproximadamente año y medio. Luz solar y CO2 es un método (Aplausos), pero en nuestro descubrimiento por todo el mundo, tenemos toda clase de métodos diferentes.
This is an organism we described in 1996. It lives in the deep ocean, about a mile and a half deep, almost at boiling-water temperatures. It takes CO2 to methane using molecular hydrogen as its energy source. We're looking to see if we can take captured CO2, which can easily be piped to sites, convert that CO2 back into fuel to drive this process.
Éste es un organismo descrito en 1996. Vive en las profundidades del océano, a una milla y media de profundidad, a temperaturas cercanas al punto de ebullición del agua. Convierte el CO2 en metano utilizando hidrógeno molecular como fuente de energía. Estamos tratando de ver si podemos tomar el CO2 capturado, que puede llevarse fácilmente por tuberías a los sitios de producción, y volver a convertir este CO2 en combustible para dirigir este proceso.
So, in a short period of time, we think that we might be able to increase what the basic question is of "What is life?" We truly, you know, have modest goals of replacing the whole petrol-chemical industry --
Así que pensamos que, en un corto período de tiempo, podríamos ser capaces de aumentar lo que es la pregunta básica de «¿Qué es la vida?». Estamos realmente, ya saben, tenemos objetivos modestos de sustitución de toda la industria petroquímica.
(Laughter) (Applause)
(Risas) (Aplausos)
Yeah. If you can't do that at TED, where can you? --
¡Claro que sí! Si esto no se puede hacer en TED, ¿dónde se va a poder?
(Laughter)
(Risas)
become a major source of energy ... But also, we're now working on using these same tools to come up with instant sets of vaccines. You've seen this year with flu; we're always a year behind and a dollar short when it comes to the right vaccine. I think that can be changed by building combinatorial vaccines in advance. Here's what the future may begin to look like with changing, now, the evolutionary tree, speeding up evolution with synthetic bacteria, Archaea and, eventually, eukaryotes. We're a ways away from improving people: our goal is just to make sure that we have a chance to survive long enough to maybe do that. Thank you very much.
Convertirse en una importante fuente de energía. Pero también estamos trabajando ahora mismo en utilizar estas mismas herramientas para llegar a series de vacunas instantáneas. Ya lo han visto este año con la gripe, que siempre nos falta un año y un dólar de dar con la vacuna apropiada. Creo que esto se puede cambiar creando anticipadamente vacunas combinatorias. Aquí tienen cómo puede empezar a parecer el futuro cambiando, ahora, el árbol evolutivo, acelerando la evolución con bacterias sintéticas, arqueobacterias y, eventualmente, eucariotas. Estamos lejos de mejorar a las personas. Nuestro objetivo es asegurarnos de que tenemos la posibilidad de sobrevivir el tiempo suficiente para quizás hacerlo. Muchas gracias.
(Applause)
(Aplausos)