I'd like to tell you about a patient named Donna. In this photograph, Donna was in her mid-70s, a vigorous, healthy woman, the matriarch of a large clan. She had a family history of heart disease, however, and one day, she had the sudden onset of crushing chest pain. Now unfortunately, rather than seeking medical attention, Donna took to her bed for about 12 hours until the pain passed. The next time she went to see her physician, he performed an electrocardiogram, and this showed that she'd had a large heart attack, or a "myocardial infarction" in medical parlance.
Voglio raccontarvi di una paziente di nome Donna. In questa foto, Donna ha circa 75 anni, una donna in salute e in forze, la matriarca di una grande famiglia. Alcuni suoi parenti avevano avuto malattie cardiache, e un giorno, all'improvviso, Donna sentì un terribile dolore al petto. Sfortunatamente, invece di andare in ospedale, Donna si mise a letto per circa 12 ore finché il dolore non passò. Quando andò dal suo dottore, lui le fece un elettrocardiogramma e questo evidenziò che aveva avuto un grave infarto. Un "infarto del miocardio", per dirlo in termini medici.
After this heart attack, Donna was never quite the same. Her energy levels progressively waned, she couldn't do a lot of the physical activities she'd previously enjoyed. It got to the point where she couldn't keep up with her grandkids, and it was even too much work to go out to the end of the driveway to pick up the mail. One day, her granddaughter came by to walk the dog, and she found her grandmother dead in the chair. Doctors said it was a cardiac arrhythmia that was secondary to heart failure. But the last thing that I should tell you is that Donna was not just an ordinary patient. Donna was my mother.
Dopo questo infarto, Donna non fu più la stessa. La sua energia diminuiva progressivamente, non poteva più fare molte delle attività fisiche che amava tanto. Arrivò al punto di non riuscire a badare ai nipotini, era persino troppo stancante arrivare alla fine del vialetto per ritirare la posta. Un giorno sua nipote andò da lei per portare a spasso il cane, e trovò sua nonna morta, seduta sulla sedia. I dottori dissero che era stata un'aritmia derivata da un'insufficienza cardiaca. Concludo dicendovi che Donna non era una paziente qualunque. Donna era mia madre.
Stories like ours are, unfortunately, far too common. Heart disease is the number one killer in the entire world. In the United States, it's the most common reason patients are admitted to the hospital, and it's our number one health care expense. We spend over a 100 billion dollars -- billion with a "B" -- in this country every year on the treatment of heart disease. Just for reference, that's more than twice the annual budget of the state of Washington.
Storie come questa purtroppo sono molto comuni. Le malattie cardiache sono la prima causa di morte nel mondo. Negli Stati Uniti sono la causa più diffusa di ricovero di pazienti, e la principale spesa sanitaria. Spendiamo più di 100 miliardi di dollari – sì, esatto, miliardi – ogni anno nel nostro Paese per la cura di malattie cardiache. Per darvi un'idea, è più del doppio del budget annuale dello stato di Washington.
What makes this disease so deadly? Well, it all starts with the fact that the heart is the least regenerative organ in the human body. Now, a heart attack happens when a blood clot forms in a coronary artery that feeds blood to the wall of the heart. This plugs the blood flow, and the heart muscle is very metabolically active, and so it dies very quickly, within just a few hours of having its blood flow interrupted. Since the heart can't grow back new muscle, it heals by scar formation. This leaves the patient with a deficit in the amount of heart muscle that they have. And in too many people, their illness progresses to the point where the heart can no longer keep up with the body's demand for blood flow. This imbalance between supply and demand is the crux of heart failure.
Cosa rende questa malattia così mortale? Nasce tutto dal fatto che il cuore è l'organo che meno si rigenera di tutto il corpo umano. Si ha un infarto quando si forma un grumo di sangue in una coronaria che fornisce sangue alle pareti cardiache. Questo blocca il flusso sanguigno e il muscolo cardiaco è molto attivo a livello metabolico, per cui muore molto velocemente, entro poche ore dall'interruzione del flusso sanguigno. Dal momento che il cuore non può rigenerare il tessuto muscolare, si forma una cicatrice. Ciò lascia il paziente con un deficit nella quantità di muscolo cardiaco che possiede. In molte persone, la malattia progredisce così tanto che il cuore non può più soddisfare la richiesta di sangue del corpo. Questo scompenso tra domanda e offerta causa l'insufficienza cardiaca.
So when I talk to people about this problem, I often get a shrug and a statement to the effect of, "Well, you know, Chuck, we've got to die of something."
Quindi, quando parlo alle persone di questo problema, mi rispondono sempre con una scrollata di spalle e una frase del tipo: "Vedi, Chuck, di qualcosa si deve pur morire".
(Laughter)
(Risate)
And yeah, but what this also tells me is that we've resigned ourselves to this as the status quo because we have to. Or do we? I think there's a better way, and this better way involves the use of stem cells as medicines.
Sì, giusto, ma ciò mi fa capire che ci siamo rassegnati a questa situazione perché non avevamo altra scelta. Oppure no? Credo ci sia un modo migliore e il modo migliore prevede la cura con cellule staminali.
So what, exactly, are stem cells? If you look at them under the microscope, there's not much going on. They're just simple little round cells. But that belies two remarkable attributes. The first is they can divide like crazy. So I can take a single cell, and in a month's time, I can grow this up to billions of cells. The second is they can differentiate or become more specialized, so these simple little round cells can turn into skin, can turn into brain, can turn into kidney and so forth. Now, some tissues in our bodies are chock-full of stem cells. Our bone marrow, for example, cranks out billions of blood cells every day. Other tissues like the heart are quite stable, and as far as we can tell, the heart lacks stem cells entirely. So for the heart, we're going to have to bring stem cells in from the outside, and for this, we turn to the most potent stem cell type, the pluripotent stem cell. Pluripotent stem cells are so named because they can turn into any of the 240-some cell types that make up the human body.
Cosa sono esattamente le cellule staminali? Se le guardate al microscopio, non sono niente di che. Sono piccole cellule tonde, ma nascondono due incredibili attributi. Il primo è che si dividono in maniera impressionante. Per cui se prendo una singola cellula, nell'arco di un mese, posso ottenere miliardi di cellule. Il secondo attributo è la capacità di differenziarsi o specializzarsi, quindi queste piccole cellule possono trasformarsi in pelle, cervello, reni o altro. Alcuni tessuti del nostro corpo sono pieni zeppi di cellule staminali. Il midollo osseo, per esempio, sforna ogni giorno miliardi di cellule sanguigne. Altri tessuti come il cuore sono molto stabili, e, per quanto ne sappiamo, non producono cellule staminali. Quindi, per il cuore bisogna prendere cellule staminali dall'esterno e per farlo ci rivolgiamo alle cellule staminali più potenti, le cellule staminali pluripotenti. Si chiamano così perché possono trasformarsi in uno qualsiasi dei 240 tipi di cellule che formano il corpo umano.
So this is my big idea: I want to take human pluripotent stem cells, grow them up in large numbers, differentiate them into cardiac muscle cells and then take them out of the dish and transplant them into the hearts of patients who have had heart attacks. I think this is going to reseed the wall with new muscle tissue, and this will restore contractile function to the heart.
Questa è la mia grande idea: voglio prendere delle cellule staminali pluripotenti, moltiplicarle in gran numero, differenziarle in cellule muscolari cardiache, estrarle dalle piastrine e trapiantarle nei cuori dei pazienti che hanno avuto attacchi di cuore. Credo che questo permetterà di riformare il nuovo tessuto muscolare cardiaco, e ripristinerà la funzione contrattile del cuore.
(Applause)
(Applausi)
Now, before you applaud too much, this was my idea 20 years ago.
Ora, prima che applaudiate troppo, questa era la mia idea di 20 anni fa.
(Laughter)
(Risate)
And I was young, I was full of it, and I thought, five years in the lab, and we'll crank this out, and we'll have this into the clinic. Let me tell you what really happened.
Ero giovane ed entusiasta, e pensavo: cinque anni di ricerca in laboratorio ed è fatta, poi lo portiamo negli ospedali. Ora vi racconto cosa è realmente successo.
(Laughter)
(Risate)
We began with the quest to turn these pluripotent stem cells into heart muscle. And our first experiments worked, sort of. We got these little clumps of beating human heart muscle in the dish, and that was cool, because it said, in principle, this should be able to be done. But when we got around to doing the cell counts, we found that only one out of 1,000 of our stem cells were actually turning into heart muscle. The rest was just a gemisch of brain and skin and cartilage and intestine. So how do you coax a cell that can become anything into becoming just a heart muscle cell?
Abbiamo iniziato provando a trasformare cellule staminali pluripotenti in tessuto muscolare cardiaco. Il nostro primo esperimento ha funzionato, più o meno. Avevamo questi frammenti di cuore umano che pulsavano nelle colture, ed era bello perché, in linea di principio, poteva essere fattibile. Ma quando abbiamo contato il numero di cellule, abbiamo riscontrato che solo una cellula staminale su 1.000 si era trasformata in muscolo cardiaco. Le altre erano un miscuglio di cellule cerebrali, pelle, cartilagine e intestino. Dunque, come si spinge una cellula che può trasformarsi in qualsiasi cosa a trasformarsi proprio in una cellula cardiaca?
Well, for this we turned to the world of embryology. For over a century, the embryologists had been pondering the mysteries of heart development. And they had given us what was essentially a Google Map for how to go from a single fertilized egg all the way over to a human cardiovascular system. So we shamelessly absconded all of this information and tried to make human cardiovascular development happen in a dish. It took us about five years, but nowadays, we can get 90 percent of our stem cells to turn into cardiac muscle -- a 900-fold improvement. So this was quite exciting.
Bene, per farlo ci siamo rivolti al mondo dell'embriologia. Per oltre un secolo, gli embriologi hanno studiato i misteri dello sviluppo del cuore. Ci hanno dato ciò che essenzialmente era una mappa di Google che indicava come andare da un singolo uovo fecondato al sistema cardiovascolare umano. Così abbiamo spudoratamente rubato queste informazioni e abbiamo provato a sviluppare un sistema cardiovascolare umano in vitro. Ci sono voluti cinque anni, ma adesso possiamo trasformare il 90% delle cellule in muscolo cardiaco. Un miglioramento di 900 volte. È stato davvero emozionante.
This slide shows you our current cellular product. We grow our heart muscle cells in little three-dimensional clumps called cardiac organoids. Each of them has 500 to 1,000 heart muscle cells in it. If you look closely, you can see these little organoids are actually twitching; each one is beating independently. But they've got another trick up their sleeve. We took a gene from jellyfish that live in the Pacific Northwest, and we used a technique called genome editing to splice this gene into the stem cells. And this makes our heart muscle cells flash green every time they beat.
Questa immagine vi mostra il nostro attuale prodotto cellulare. Facciamo crescere le nostre cellule cardiache in strutture tridimensionali chiamate organoidi cardiaci. Ognuno di loro ha da 500 a 1.000 cellule muscolari cardiache. Se guardate attentamente, potete vedere questi piccoli organoidi pulsare: ognuno batte in modo indipendente. Hanno anche un altro asso nella manica. Abbiamo preso un gene da una medusa che vive nel Pacifico nord-occidentale, e, utilizzando una tecnica chiamata editing genomico, abbiamo introdotto questo gene nelle cellule staminali. Ciò le fa lampeggiare di verde ogni volta che pulsano.
OK, so now we were finally ready to begin animal experiments. We took our cardiac muscle cells and we transplanted them into the hearts of rats that had been given experimental heart attacks. A month later, I peered anxiously down through my microscope to see what we had grown, and I saw ... nothing. Everything had died. But we persevered on this, and we came up with a biochemical cocktail that we called our "pro-survival cocktail," and this was enough to allow our cells to survive through the stressful process of transplantation. And now when I looked through the microscope, I could see this fresh, young, human heart muscle growing back in the injured wall of this rat's heart. So this was getting quite exciting.
Quindi eravamo finalmente pronti per iniziare i test sugli animali. Abbiamo preso le nostre cellule cardiache e le abbiamo trapiantate nei cuori dei topi ai quali erano stati creati infarti artificialmente. Un mese dopo, ho guardato con ansia nel mio microscopio per vedere cosa fosse cresciuto, e ho visto... niente. Era tutto morto. Abbiamo perseverato e abbiamo creato un cocktail biochimico che abbiamo chiamato "cocktail della sopravvivenza", che permetteva alle cellule di sopravvivere allo stressante processo del trapianto. Così, quando guardavo nel microscopio, potevo vedere questo muscolo cardiaco umano, giovane e nuovo che ricresceva nelle cicatrici del cuore di questo topo. La cosa si faceva interessante.
The next question was: Will this new muscle beat in synchrony with the rest of the heart? So to answer that, we returned to the cells that had that jellyfish gene in them. We used these cells essentially like a space probe that we could launch into a foreign environment and then have that flashing report back to us about their biological activity. What you're seeing here is a zoomed-in view, a black-and-white image of a guinea pig's heart that was injured and then received three grafts of our human cardiac muscle. So you see those sort of diagonally running white lines. Each of those is a needle track that contains a couple of million human cardiac muscle cells in it. And when I start the video, you can see what we saw when we looked through the microscope. Our cells are flashing, and they're flashing in synchrony, back through the walls of the injured heart.
La domanda successiva era: questo nuovo muscolo batterà in sincronia con il resto del cuore? Per rispondere a ciò, siamo tornati a quelle cellule che contenevano il gene della medusa. Le abbiamo usate essenzialmente come una sonda spaziale che potevamo lanciare in un ambiente sconosciuto e che ci avrebbe riportato i risultati riguardo alle loro attività biologiche. Questo è un ingrandimento, un'immagine in bianco e nero del cuore leso di un porcellino d'india che ha ricevuto tre innesti di muscolo cardiaco umano. Vedete queste linee bianche che scendono in diagonale? Ognuna è una traccia d'ago che contiene un paio di milioni di cellule di muscolo cardiaco. Quando avvierò il filmato, vedrete ciò che abbiamo osservato al microscopio. Le nostre cellule lampeggiano, e lampeggiano in sincronia, sulle pareti del cuore danneggiato.
What does this mean? It means the cells are alive, they're well, they're beating, and they've managed to connect with one another so that they're beating in synchrony. But it gets even more interesting than this. If you look at that tracing that's along the bottom, that's the electrocardiogram from the guinea pig's own heart. And if you line up the flashing with the heartbeat that's shown on the bottom, what you can see is there's a perfect one-to-one correspondence. In other words, the guinea pig's natural pacemaker is calling the shots, and the human heart muscle cells are following in lockstep like good soldiers.
Che cosa significa? Significa che le cellule sono vive, stanno bene, battono e sono riuscite a connettersi in modo da battere in perfetta sincronia. La cosa diventa ancora più interessante. Se guardate il tracciato qui sotto, vedete l'elettrocardiogramma del porcellino d'india. Se allineate il lampeggiamento al battito, che è mostrato in basso, noterete una perfetta corrispondenza univoca. In altre parole, il pacemaker naturale del porcellino d'india dà il ritmo e le cellule del muscolo cardiaco umano lo seguono a tempo come bravi soldatini.
(Applause)
(Applausi)
Our current studies have moved into what I think is going to be the best possible predictor of a human patient, and that's into macaque monkeys. This next slide shows you a microscopic image from the heart of a macaque that was given an experimental heart attack and then treated with a saline injection. This is essentially like a placebo treatment to show the natural history of the disease. The macaque heart muscle is shown in red, and in blue, you see the scar tissue that results from the heart attack. So as you look as this, you can see how there's a big deficiency in the muscle in part of the wall of the heart. And it's not hard to imagine how this heart would have a tough time generating much force.
I nostri recenti studi si sono spostati verso quella che credo sia la cavia più simile al paziente umano: il macaco. La prossima slide mostra un'immagine microscopica del cuore di un macaco a cui è stato provocato un infarto e che poi è stato curato con un'iniezione salina. Questa è essenzialmente una cura placebo che mostra la progressione naturale della malattia. Il muscolo cardiaco del macaco è in rosso, e in blu vedete il tessuto cicatriziale provocato dall'infarto. Quindi, guardandolo, potete notare una mancanza nel muscolo della parete cardiaca. Non è difficile immaginare come questo cuore possa avere difficoltà a generare tanta forza.
Now in contrast, this is one of the stem-cell-treated hearts. Again, you can see the monkey's heart muscle in red, but it's very hard to even see the blue scar tissue, and that's because we've been able to repopulate it with the human heart muscle, and so we've got this nice, plump wall.
Questo, invece, è un cuore trattato con cellule staminali. Potete vedere di nuovo in rosso il muscolo cardiaco del macaco ma è davvero difficile vedere il tessuto cicatrizzato in blu. Ciò è dovuto al fatto che l'abbiamo ripopolato con del muscolo cardiaco umano e abbiamo ottenuto questa bella parete compatta.
OK, let's just take a second and recap. I've showed you that we can take our stem cells and differentiate them into cardiac muscle. We've learned how to keep them alive after transplantation, we've showed that they beat in synchrony with the rest of the heart, and we've shown that we can scale them up into an animal that is the best possible predictor of a human's response. You'd think that we hit all the roadblocks that lay in our path, right? Turns out, not.
Ok, datemi un minuto per ricapitolare. Vi ho mostrato che possiamo prendere le nostre cellule staminali e differenziarle in muscolo cardiaco. Abbiamo imparato a tenerle vive dopo il trapianto, abbiamo mostrato che battono in sincronia con il resto del cuore e abbiamo mostrato che possiamo impiantarle nell'animale più simile all'essere umano. Pensate che abbiamo eliminato tutti gli ostacoli verso la nostra meta? A quanto pare, non è così.
These macaque studies also taught us that our human heart muscle cells created a period of electrical instability. They caused ventricular arrhythmias, or irregular heartbeats, for several weeks after we transplanted them. This was quite unexpected, because we hadn't seen this in smaller animals. We've studied it extensively, and it turns out that it results from the fact that our cellular graphs are quite immature, and immature heart muscle cells all act like pacemakers. So what happens is, we put them into the heart, and there starts to be a competition with the heart's natural pacemaker over who gets to call the shots. It would be sort of like if you brought a whole gaggle of teenagers into your orderly household all at once, and they don't want to follow the rules and the rhythms of the way you run things, and it takes a while to rein everybody in and get people working in a coordinated fashion. So our plans at the moment are to make the cells go through this troubled adolescence period while they're still in the dish, and then we'll transplant them in in the post-adolescent phase, where they should be much more orderly and be ready to listen to their marching orders. In the meantime, it turns out we can actually do quite well by treating with anti-arrhythmia drugs as well.
Questi studi sui macachi ci hanno insegnato che le cellule muscolari cardiache umane creano un periodo di instabilità elettrica. Provocano aritmie ventricolari, o battiti irregolari, per molte settimane dopo il trapianto. Ciò era inaspettato, perché non era stato riscontrato negli animali più piccoli. Abbiamo studiato attentamente e abbiamo capito che il problema nasce dal fatto che gli innesti cellulari sono piuttosto immaturi e cellule cardiache immature si comportano come pacemaker. Quindi, noi le innestiamo nel cuore e comincia una competizione con i pacemaker presenti nel cuore per chi deve dare il ritmo. È come inserire all'improvviso in una famiglia tranquilla un gruppo di adolescenti e questi non vogliono seguire le regole o il vostro ritmo di vita e ci vuole un po' di tempo per metterli tutti in riga e farli lavorare in armonia. I nostri progetti per il momento sono di far passare alle cellule questo momento di adolescenza quando sono ancora in vitro, per poi trapiantarle in fase post-adolescenziale, quando dovrebbero essere più disciplinate e pronte ad ascoltare le indicazioni di condotta. Allo stesso tempo, ci siamo accorti che funzionano se le trattiamo con farmaci contro l'aritmia.
So one big question still remains, and that is, of course, the whole purpose that we set out to do this: Can we actually restore function to the injured heart? To answer this question, we went to something that's called "left ventricular ejection fraction." Ejection fraction is simply the amount of blood that is squeezed out of the chamber of the heart with each beat. Now, in healthy macaques, like in healthy people, ejection fractions are about 65 percent. After a heart attack, ejection fraction drops down to about 40 percent, so these animals are well on their way to heart failure. In the animals that receive a placebo injection, when we scan them a month later, we see that ejection fraction is unchanged, because the heart, of course, doesn't spontaneously recover. But in every one of the animals that received a graft of human cardiac muscle cells, we see a substantial improvement in cardiac function. This averaged eight points, so from 40 to 48 percent. What I can tell you is that eight points is better than anything that's on the market right now for treating patients with heart attacks. It's better than everything we have put together. So if we could do eight points in the clinic, I think this would be a big deal that would make a large impact on human health.
Per cui rimane una sola grande domanda, che è, ovviamente, lo scopo principale per cui stiamo facendo tutto ciò: possiamo ridare funzionalità ad un cuore danneggiato? Per rispondere a questa domanda, siamo arrivati a ciò che definiamo "frazione di eiezione del ventricolo sinistro". La frazione di eiezione indica semplicemente quanto sangue viene spinto fuori dalla camera cardiaca ad ogni battito. Nei macachi sani, così come nelle persone in salute, le frazioni di eiezione sono circa il 65%. Dopo un infarto, la frazione di eiezione scende al 40%, quindi questi animali stanno per avere un arresto cardiaco. Negli animali che ricevono un'iniezione di placebo, quando li controlliamo un mese dopo, vediamo che la frazione d'eiezione resta invariata, perché il cuore non si rigenera spontaneamente. Invece in tutti gli animali che hanno ricevuto un innesto di cellule muscolari cardiache umane, vediamo un sostanziale miglioramento della funzionalità cardiaca. Un miglioramento in media di otto punti, dal 40 al 48%. Quello che posso dirvi è che otto punti sono meglio di qualsiasi cosa ci sia oggi sul mercato per il trattamento degli infarti. È il meglio che abbiamo potuto fare. Per cui se ottenessimo otto punti in ospedale, credo che sarebbe un grande risultato con un grosso impatto sulla salute umana.
But it gets more exciting. That was just four weeks after transplantation. If we extend these studies out to three months, we get a full 22-point gain in ejection fraction.
Ma la cosa si fa ancor più interessante. Quello succedeva solo quattro settimane dopo il trapianto. Se estendiamo la ricerca a tre mesi dopo il trapianto, guadagniamo ben 22 punti nella frazione di eiezione.
(Applause)
(Applausi)
Function in these treated hearts is so good that if we didn't know up front that these animals had had a heart attack, we would never be able to tell from their functional studies.
La funzionalità nei cuori così trattati è talmente buona che se non fossimo a conoscenza dei problemi cardiaci di questi animali, non saremmo in grado di scoprirlo attraverso gli studi di funzionalità.
Going forward, our plan is to start phase one, first in human trials here at the University of Washington in 2020 -- two short years from now. Presuming these studies are safe and effective, which I think they're going to be, our plan is to scale this up and ship these cells all around the world for the treatment of patients with heart disease. Given the global burden of this illness, I could easily imagine this treating a million or more patients a year.
Andando oltre, il nostro piano è di cominciare la prima fase, dapprima con test clinici sull'uomo qui all'università di Washington per il 2020. Fra soli due anni. Supponendo che questi studi siano sicuri ed efficaci, e credo che lo saranno, il nostro piano è di inviare queste cellule in tutto il mondo per il trattamento di pazienti con problemi cardiaci. Visto il livello globale di diffusione della malattia, posso ipotizzare il trattamento di oltre un milione di pazienti all'anno.
So I envision a time, maybe a decade from now, where a patient like my mother will have actual treatments that can address the root cause and not just manage her symptoms. This all comes from the fact that stem cells give us the ability to repair the human body from its component parts.
Immagino un futuro, fra una decina di anni, in cui un paziente come mia mamma possa ricevere una cura che miri alla radice del problema, non solo ai sintomi. Tutto ciò deriva dal fatto che le cellule staminali ci permettono di riparare il corpo umano a partire dai suoi componenti.
In the not-too-distant future, repairing humans is going to go from something that is far-fetched science fiction into common medical practice. And when this happens, it's going to have a transformational effect that rivals the development of vaccinations and antibiotics.
In un futuro non molto lontano, la riparazione degli esseri umani passerà da inverosimile fantascienza a una pratica medica comune. Quando succederà, si tratterà di una rivoluzione tanto grande da competere con lo sviluppo dei vaccini e degli antibiotici.
Thank you for your attention.
Grazie per la vostra attenzione.
(Applause)
(Applausi)