I'd like to tell you about a patient named Donna. In this photograph, Donna was in her mid-70s, a vigorous, healthy woman, the matriarch of a large clan. She had a family history of heart disease, however, and one day, she had the sudden onset of crushing chest pain. Now unfortunately, rather than seeking medical attention, Donna took to her bed for about 12 hours until the pain passed. The next time she went to see her physician, he performed an electrocardiogram, and this showed that she'd had a large heart attack, or a "myocardial infarction" in medical parlance.
Permettez-moi de vous présenter Donna, une patiente. Sur cette photo, Donna avait 75 ans environ, pleine de vie, en bonne santé et la matriarche d'un grand clan. Mais sa famille a un historique de maladies cardiaques. Un jour, une douleur intense lui écrase la poitrine. Malheureusement, au lieu de se rendre chez le médecin, Donna est restée alitée pendant 12 heures en attendant que la douleur passe. A la visite suivante chez son médecin, il a réalisé un électrocardiogramme qui a montré que Donna avait eu une crise cardiaque, un « infarctus du myocarde », pour citer le terme médical.
After this heart attack, Donna was never quite the same. Her energy levels progressively waned, she couldn't do a lot of the physical activities she'd previously enjoyed. It got to the point where she couldn't keep up with her grandkids, and it was even too much work to go out to the end of the driveway to pick up the mail. One day, her granddaughter came by to walk the dog, and she found her grandmother dead in the chair. Doctors said it was a cardiac arrhythmia that was secondary to heart failure. But the last thing that I should tell you is that Donna was not just an ordinary patient. Donna was my mother.
Suite à cette crise cardiaque, Donna n'a plus jamais été la même. Son énergie s'est progressivement étiolée. Elle n'a plus pu se consacrer aux activités physiques qu'elle aimait tant. Puis est venu le moment où elle n'a plus pu garder ses petits-enfants et où marcher jusqu'à la boîte aux lettres est devenu trop pénible pour elle. Un jour, sa petite-fille est venue la voir pour promener son chien. Mais elle a retrouvé sa grand-mère morte sur sa chaise. Les médecins ont déclaré une arythmie cardiaque suite à une insuffisance cardiaque. Il y a une dernière chose que je dois vous dire : Donna n'était pas une patiente ordinaire. Donna était ma mère.
Stories like ours are, unfortunately, far too common. Heart disease is the number one killer in the entire world. In the United States, it's the most common reason patients are admitted to the hospital, and it's our number one health care expense. We spend over a 100 billion dollars -- billion with a "B" -- in this country every year on the treatment of heart disease. Just for reference, that's more than twice the annual budget of the state of Washington.
Des histoires comme la nôtre sont, je le crains, trop fréquentes. Les maladies cardiaques sont la première cause de mortalité dans le monde. Aux États-Unis, c'est la raison principale pour être admis à l'hôpital et la dépense en soins de santé la plus importante. On dépense plus de 100 milliards de dollars, j'ai bien dit milliard, dans ce pays, chaque année, pour traiter les maladies cardiaques. C'est plus du double que le budget annuel de l'État de Washington.
What makes this disease so deadly? Well, it all starts with the fact that the heart is the least regenerative organ in the human body. Now, a heart attack happens when a blood clot forms in a coronary artery that feeds blood to the wall of the heart. This plugs the blood flow, and the heart muscle is very metabolically active, and so it dies very quickly, within just a few hours of having its blood flow interrupted. Since the heart can't grow back new muscle, it heals by scar formation. This leaves the patient with a deficit in the amount of heart muscle that they have. And in too many people, their illness progresses to the point where the heart can no longer keep up with the body's demand for blood flow. This imbalance between supply and demand is the crux of heart failure.
Pourquoi cette maladie est-elle si mortelle ? Une des premières raisons est que le cœur est un des organes qui se régénère le moins bien dans le corps humain. Une crise cardiaque se produit quand un caillot de sang se forme dans l'artère coronaire qui transporte le sang vers le cœur. Cela obstrue l'artère. Or le muscle cardiaque a un métabolisme très actif. Il meurt donc rapidement, quelques heures suffisent quand l'irrigation sanguine est interrompue. Le cœur ne régénérant pas de nouveaux muscles, la lésion se cicatrise. Le patient perd une partie du muscle cardiaque identique au volume de la cicatrice. Pour trop de personnes, ce déficit progresse à un point tel que le cœur ne parvient plus à répondre aux besoins du corps en irrigation sanguine. Le déséquilibre entre l'offre et la demande est le nœud de l'insuffisance cardiaque.
So when I talk to people about this problem, I often get a shrug and a statement to the effect of, "Well, you know, Chuck, we've got to die of something."
Quand j'évoque ce problème, mes interlocuteurs haussent souvent les épaules en disant : « Tu sais Chuck, on doit bien mourir de quelque chose. »
(Laughter)
(Rires)
And yeah, but what this also tells me is that we've resigned ourselves to this as the status quo because we have to. Or do we? I think there's a better way, and this better way involves the use of stem cells as medicines.
C'est vrai mais cela me fait comprendre aussi que nous nous sommes résignés au statu quo car on n'a pas le choix. Mais est-ce exact ? Je pense qu'il y a un meilleur moyen et ce moyen inclut l'usage des cellules souches comme thérapie.
So what, exactly, are stem cells? If you look at them under the microscope, there's not much going on. They're just simple little round cells. But that belies two remarkable attributes. The first is they can divide like crazy. So I can take a single cell, and in a month's time, I can grow this up to billions of cells. The second is they can differentiate or become more specialized, so these simple little round cells can turn into skin, can turn into brain, can turn into kidney and so forth. Now, some tissues in our bodies are chock-full of stem cells. Our bone marrow, for example, cranks out billions of blood cells every day. Other tissues like the heart are quite stable, and as far as we can tell, the heart lacks stem cells entirely. So for the heart, we're going to have to bring stem cells in from the outside, and for this, we turn to the most potent stem cell type, the pluripotent stem cell. Pluripotent stem cells are so named because they can turn into any of the 240-some cell types that make up the human body.
Qu'est-ce qu'une cellule souche ? Sous le microscope, on ne voit pas grand-chose. Ce sont de simples petites cellules rondes. Mais cela dissimule deux caractéristiques remarquables. D'abord, elles se divisent très rapidement. Au départ d'une seule cellule, et en un seul mois, je peux obtenir des milliards de cellules. Deuxièmement, elles peuvent se différencier, se spécialiser. Ces petites cellules rondes peuvent se transformer en peau, en cerveau, ou en rein, par exemple. Certains de nos tissus sont saturés de cellules souches. La moelle épinière produit des milliards de cellules souches par jour. D'autres tissus sont stables, ceux du cœur notamment. À notre connaissance actuelle, le cœur ne produit aucune cellule souche. Dans ce cas, on doit importer des cellules souches de l'extérieur. On utilise les cellules souches avec le plus grand potentiel, les cellules souches pluripotentes. On les appelle pluripotentes car elles peuvent se transformer en n'importe lequel des 240 types de cellules qui composent le corps humain.
So this is my big idea: I want to take human pluripotent stem cells, grow them up in large numbers, differentiate them into cardiac muscle cells and then take them out of the dish and transplant them into the hearts of patients who have had heart attacks. I think this is going to reseed the wall with new muscle tissue, and this will restore contractile function to the heart.
Mon idée est donc celle-ci : je veux utiliser des cellules souches pluripotentes humaines, les faire proliférer, les différencier en cellules musculaires cardiaques, les extraire de leur boîte de Petri et les transplanter dans le cœur de mes patients atteints par une crise cardiaque. Je pense que de nouveaux tissus vont coloniser la paroi cardiaque et restaurer la fonction contractile du cœur.
(Applause)
(Applaudissements)
Now, before you applaud too much, this was my idea 20 years ago.
N'applaudissez pas trop vite ; j'y ai pensé il y a 20 ans.
(Laughter)
(Rires)
And I was young, I was full of it, and I thought, five years in the lab, and we'll crank this out, and we'll have this into the clinic. Let me tell you what really happened.
J'étais jeune, ambitieux et convaincu qu'avec cinq ans de recherche, j'y arriverais, et je pourrais continuer avec les tests cliniques. Mais voici ce qui est arrivé.
(Laughter)
(Rires)
We began with the quest to turn these pluripotent stem cells into heart muscle. And our first experiments worked, sort of. We got these little clumps of beating human heart muscle in the dish, and that was cool, because it said, in principle, this should be able to be done. But when we got around to doing the cell counts, we found that only one out of 1,000 of our stem cells were actually turning into heart muscle. The rest was just a gemisch of brain and skin and cartilage and intestine. So how do you coax a cell that can become anything into becoming just a heart muscle cell?
On a entamé nos recherches pour différencier les cellules souches pluripotentes en muscle cardiaque. Les premières expériences étaient plutôt encourageantes. On obtenait des petites mottes de muscles cardiaques humains qui battaient et c'était très cool car cela indiquait, qu'en principe, c'était possible. Mais au moment de compter les cellules, on a compris qu'une seule cellule souche sur 1 000 se différenciait en muscle cardiaque. Les autres formaient une soupe de cellules neurales, de la peau, du cartilage et des intestins. Comment faire alors pour obliger nos cellules à devenir un muscle cardiaque exclusivement ?
Well, for this we turned to the world of embryology. For over a century, the embryologists had been pondering the mysteries of heart development. And they had given us what was essentially a Google Map for how to go from a single fertilized egg all the way over to a human cardiovascular system. So we shamelessly absconded all of this information and tried to make human cardiovascular development happen in a dish. It took us about five years, but nowadays, we can get 90 percent of our stem cells to turn into cardiac muscle -- a 900-fold improvement. So this was quite exciting.
Nous nous sommes tournés vers l'embryologie. Elle se penche depuis plus d’un siècle sur les mystères du développement du cœur. Nous avons hérité d’eux l’équivalent d’une Google Map qui indique comment passer d’une cellule fertilisée à un système cardiovasculaire humain complet. Nous avons extrait sans vergogne les informations de cette littérature et tenté de reproduire ce développement cardiovasculaire humain. Il nous aura fallu cinq ans pour devenir capables de transformer 90% de nos cellules souches en muscle cardiaque, une amélioration d’un facteur 900. C’est très enthousiasmant.
This slide shows you our current cellular product. We grow our heart muscle cells in little three-dimensional clumps called cardiac organoids. Each of them has 500 to 1,000 heart muscle cells in it. If you look closely, you can see these little organoids are actually twitching; each one is beating independently. But they've got another trick up their sleeve. We took a gene from jellyfish that live in the Pacific Northwest, and we used a technique called genome editing to splice this gene into the stem cells. And this makes our heart muscle cells flash green every time they beat.
Sur cette illustration, vous voyez nos cellules actuelles. On cultive nos cellules cardiaques en petits amas tri-dimensionnels nommés organoïdes cardiaques. Chacune d’entre elles contient entre 500 et 1 000 cellules cardiaques. En observant bien, on voit les organoïdes se contracter. Chacun bat indépendamment. Elles ont encore d’autres effets magiques. On a pris une méduse qui peuple le nord-ouest du Pacifique et avec une technique appelée édition du génome, on a modifié le génome de nos cellules avec celui de la méduse. Maintenant, nos cellules cardiaques deviennent vertes à chaque battement.
OK, so now we were finally ready to begin animal experiments. We took our cardiac muscle cells and we transplanted them into the hearts of rats that had been given experimental heart attacks. A month later, I peered anxiously down through my microscope to see what we had grown, and I saw ... nothing. Everything had died. But we persevered on this, and we came up with a biochemical cocktail that we called our "pro-survival cocktail," and this was enough to allow our cells to survive through the stressful process of transplantation. And now when I looked through the microscope, I could see this fresh, young, human heart muscle growing back in the injured wall of this rat's heart. So this was getting quite exciting.
Nous voilà enfin prêts à démarrer les tests sur les animaux. On a récolté nos cellules cardiaques et on les a transplantées dans le cœur de rats sur lesquels nous avions provoqué une crise cardiaque. Un mois plus tard, j’observais les résultats avec mon microscope pour vérifier le fruit de notre culture. Et j’ai vu... Rien. Tout était mort. Mais on a persévéré et on a développé un cocktail biochimique que nous avons appelé : « cocktail pro-survie ». Ça a suffi pour que nos cellules survivent au processus stressant de la transplantation. Les études au microscope montraient des cellules cardiaques humaines fraiches et jeunes qui croissaient sur les parois endommagées du cœur du rat. C'était vraiment encourageant.
The next question was: Will this new muscle beat in synchrony with the rest of the heart? So to answer that, we returned to the cells that had that jellyfish gene in them. We used these cells essentially like a space probe that we could launch into a foreign environment and then have that flashing report back to us about their biological activity. What you're seeing here is a zoomed-in view, a black-and-white image of a guinea pig's heart that was injured and then received three grafts of our human cardiac muscle. So you see those sort of diagonally running white lines. Each of those is a needle track that contains a couple of million human cardiac muscle cells in it. And when I start the video, you can see what we saw when we looked through the microscope. Our cells are flashing, and they're flashing in synchrony, back through the walls of the injured heart.
La question suivante est donc : ce nouveau muscle va-t-il battre de manière synchrone avec le cœur ? Pour y répondre, on s'est tourné vers nos cellules modifiées avec les gènes de méduse. On utilise ces cellules comme une sonde spatiale que l'on largue dans un environnement étranger et qui nous renvoie des signaux visuels sur l'activité biologique. Voici la vue agrandie d'une image en noir et blanc d'un cœur de cobaye qui a été blessé et qui a reçu trois greffons de muscle cardiaque humain. Les diagonales blanches que vous voyez sont les traces de l'aiguille qui contient plusieurs millions de cellules musculaires cardiaques. Dans la vidéo, vous serez témoin de ce que nous avons vu quand nous avons observé le cœur au microscope. Nos cellules modifiées s'illuminent de façon synchronisée avec celles des parois du cœur blessé.
What does this mean? It means the cells are alive, they're well, they're beating, and they've managed to connect with one another so that they're beating in synchrony. But it gets even more interesting than this. If you look at that tracing that's along the bottom, that's the electrocardiogram from the guinea pig's own heart. And if you line up the flashing with the heartbeat that's shown on the bottom, what you can see is there's a perfect one-to-one correspondence. In other words, the guinea pig's natural pacemaker is calling the shots, and the human heart muscle cells are following in lockstep like good soldiers.
Qu'est-ce que ça signifie ? Ça veut dire que les cellules sont vivantes, qu'elles battent et qu'elles se sont connectées les unes aux autres pour battre de manière synchrone. Mais les choses intéressantes ne s'arrêtent pas là. Observez la ligne en bas de l'image. C'est l'électrocardiogramme du cœur de ce cochon d'Inde. Quand on aligne la fluorescence avec le battement du cœur, qui est mentionné en dessous, on constate que la correspondance est parfaite. En d'autres mots, le pacemaker du cochon d'Inde marque la mesure et les cellules musculaires cardiaques humaines suivent en rythme comme de bons petits soldats.
(Applause)
(Applaudissements)
Our current studies have moved into what I think is going to be the best possible predictor of a human patient, and that's into macaque monkeys. This next slide shows you a microscopic image from the heart of a macaque that was given an experimental heart attack and then treated with a saline injection. This is essentially like a placebo treatment to show the natural history of the disease. The macaque heart muscle is shown in red, and in blue, you see the scar tissue that results from the heart attack. So as you look as this, you can see how there's a big deficiency in the muscle in part of the wall of the heart. And it's not hard to imagine how this heart would have a tough time generating much force.
Notre étude actuelle nous a amenés au stade qui est, je pense, le meilleur indicateur prévisionnel d'un patient humain, un macaque. Le transparent suivant vous montre l'image microscopique du cœur d'un macaque chez qui on a provoqué une crise cardiaque et que l'on a traité avec une solution saline. C'est un traitement placebo pour montrer l'historique naturel de la maladie. Le muscle cardiaque du macaque apparaît en rouge, et en bleu, on voit les tissus cicatrisés suite à la crise cardiaque. Vous constatez aisément la lacune dans le muscle sur une partie de la paroi cardiaque. Il est aisé d'imaginer les difficultés qu'aurait ce cœur pour générer de l'énergie.
Now in contrast, this is one of the stem-cell-treated hearts. Again, you can see the monkey's heart muscle in red, but it's very hard to even see the blue scar tissue, and that's because we've been able to repopulate it with the human heart muscle, and so we've got this nice, plump wall.
Comparons cela à l'image d'un cœur traité avec des cellules souches. Vous voyez en rouge les cellules cardiaques du macaque mais les tissus cicatrisés, en bleu, sont devenus difficilement repérables car on a pu les recoloniser avec des tissus cardiaques humains qui forment cette belle paroi rebondie.
OK, let's just take a second and recap. I've showed you that we can take our stem cells and differentiate them into cardiac muscle. We've learned how to keep them alive after transplantation, we've showed that they beat in synchrony with the rest of the heart, and we've shown that we can scale them up into an animal that is the best possible predictor of a human's response. You'd think that we hit all the roadblocks that lay in our path, right? Turns out, not.
Prenons le temps de récapituler : nous pouvons cultiver des cellules souches et les différencier en muscle cardiaque. Nous avons appris comment les garder en vie suite à la transplantation. Nous avons vu qu'elles battent en rythme avec le reste du cœur, et que nous pouvons les cultiver en nombre suffisant pour les transplanter dans un animal qui présage la réaction chez l'humain. On pourrait croire que tout allait continuer ainsi. Ce ne fut pas le cas.
These macaque studies also taught us that our human heart muscle cells created a period of electrical instability. They caused ventricular arrhythmias, or irregular heartbeats, for several weeks after we transplanted them. This was quite unexpected, because we hadn't seen this in smaller animals. We've studied it extensively, and it turns out that it results from the fact that our cellular graphs are quite immature, and immature heart muscle cells all act like pacemakers. So what happens is, we put them into the heart, and there starts to be a competition with the heart's natural pacemaker over who gets to call the shots. It would be sort of like if you brought a whole gaggle of teenagers into your orderly household all at once, and they don't want to follow the rules and the rhythms of the way you run things, and it takes a while to rein everybody in and get people working in a coordinated fashion. So our plans at the moment are to make the cells go through this troubled adolescence period while they're still in the dish, and then we'll transplant them in in the post-adolescent phase, where they should be much more orderly and be ready to listen to their marching orders. In the meantime, it turns out we can actually do quite well by treating with anti-arrhythmia drugs as well.
L'étude sur les macaques nous a aussi montré que nos cellules génèrent une période d'instabilité électrique. Elles causent de l'arythmie ventriculaire, ou des battements irréguliers, durant plusieurs semaines après la transplantation. C'était inattendu, nous ne l'avions pas observé chez des animaux plus petits. En étudiant ce phénomène en profondeur, on a compris que c'était dû au fait que nos cellules sont immatures, et que les cellules cardiaques immatures jouent le rôle de pacemaker. Dès lors, quand on les injecte dans le cœur, elles entrent en concurrence avec le rythme naturel de celui-ci et essaient de prendre le dessus. Pour utiliser une image, c'est comme inviter un groupe d'ados dans votre maison bien rangée mais ils ne suivent pas les règles et votre rythme de vie. Ça prend du temps pour les discipliner tous et faire en sorte que tout le monde agisse de manière coordonnée. Notre projet actuel consiste donc à faire traverser l'adolescence à nos cellules quand elles sont encore dans la boîte de Petri et de les transplanter dans leur phase post-adolescence, quand elles seront mieux disciplinées et prêtes à écouter leur ordre de marche. En attendant, il se fait que nous pouvons nous débrouiller en administrant un traitement antiarythmique.
So one big question still remains, and that is, of course, the whole purpose that we set out to do this: Can we actually restore function to the injured heart? To answer this question, we went to something that's called "left ventricular ejection fraction." Ejection fraction is simply the amount of blood that is squeezed out of the chamber of the heart with each beat. Now, in healthy macaques, like in healthy people, ejection fractions are about 65 percent. After a heart attack, ejection fraction drops down to about 40 percent, so these animals are well on their way to heart failure. In the animals that receive a placebo injection, when we scan them a month later, we see that ejection fraction is unchanged, because the heart, of course, doesn't spontaneously recover. But in every one of the animals that received a graft of human cardiac muscle cells, we see a substantial improvement in cardiac function. This averaged eight points, so from 40 to 48 percent. What I can tell you is that eight points is better than anything that's on the market right now for treating patients with heart attacks. It's better than everything we have put together. So if we could do eight points in the clinic, I think this would be a big deal that would make a large impact on human health.
Il nous reste donc une grande question centrale à notre projet : pouvons-nous restaurer les fonctions d'un cœur blessé ? Pour y répondre, nous avons testé ce qu'on appelle une fraction d'éjection ventriculaire gauche. Une fraction d'éjection est en fait le volume de sang qui est éjecté hors de la cavité cardiaque à chaque battement. Chez un macaque sain et chez les humains sains, la fraction d'éjection est de 65% environ. Après une crise cardiaque, la fraction d'éjection baisse à 40% environ. Ces animaux sont proches de l'insuffisance cardiaque. Chez les animaux qui ont reçu un placebo, un mois plus tard, on constate que la faction d'éjection reste identique. C'est normal puisque le cœur ne se régénère pas spontanément. Mais chez les animaux qui ont reçu une greffe de cellules musculaires cardiaques humaines, il y a une amélioration notable des fonctions cardiaques. L'amélioration moyenne est de huit points, de 40 à 48%. Une chose est sûre, huit points représentent un meilleur résultat que tout ce qui existe sur le marché aujourd'hui pour soigner les patients qui ont eu une crise cardiaque. C'est mieux que tout ce qui existe. Si nous obtenons huit points durant les phases cliniques, ce serait un résultat incroyable avec un impact immense pour la santé humaine.
But it gets more exciting. That was just four weeks after transplantation. If we extend these studies out to three months, we get a full 22-point gain in ejection fraction.
Ça devient encore plus excitant. Je vous ai parlé des résultats après quatre semaines. Mais si on étend l'étude sur trois mois, on gagne vingt-deux points de fraction d'éjection.
(Applause)
(Applaudissements)
Function in these treated hearts is so good that if we didn't know up front that these animals had had a heart attack, we would never be able to tell from their functional studies.
Les fonctions des cœurs greffés sont si bonnes que si nous n'avions pas su que ces animaux avaient subi une crise cardiaque, nous n'aurions pas pu le dire en observant leur fonction cardiaque.
Going forward, our plan is to start phase one, first in human trials here at the University of Washington in 2020 -- two short years from now. Presuming these studies are safe and effective, which I think they're going to be, our plan is to scale this up and ship these cells all around the world for the treatment of patients with heart disease. Given the global burden of this illness, I could easily imagine this treating a million or more patients a year.
Pour la suite, nous irons en phase clinique I, et espérons réaliser les premiers essais sur l'homme à l'Université de Washington en 2020, dans deux ans donc. En espérant que la phase I confirme la non toxicité et l'efficacité, et je pense que ce sera le cas, nous projetons d'augmenter nos volumes et de livrer nos cellules dans le monde pour traiter des patients qui souffrent de maladie cardiaque. À l'aune du poids de ces maladies, je pense que nous pourrons soigner un million de patients chaque année.
So I envision a time, maybe a decade from now, where a patient like my mother will have actual treatments that can address the root cause and not just manage her symptoms. This all comes from the fact that stem cells give us the ability to repair the human body from its component parts.
D'ici une dizaine d'années, j'espère que des patients comme ma mère recevront de vrais traitements qui s'attaquent au problème et pas uniquement aux symptômes grâce au fait que les cellules souches nous offrent la capacité de reconstruire le corps humain à partir de ses composants.
In the not-too-distant future, repairing humans is going to go from something that is far-fetched science fiction into common medical practice. And when this happens, it's going to have a transformational effect that rivals the development of vaccinations and antibiotics.
Dans un avenir pas si éloigné, reconstruire les humains va passer du monde irréaliste de la science-fiction à une pratique médicale usuelle. Et quand on en sera là, l'impact sera transformateur et rivalisera avec le développement de la vaccination et des antibiotiques.
Thank you for your attention.
Merci pour votre attention.
(Applause)
(Applaudissements)