I'd like to tell you about a patient named Donna. In this photograph, Donna was in her mid-70s, a vigorous, healthy woman, the matriarch of a large clan. She had a family history of heart disease, however, and one day, she had the sudden onset of crushing chest pain. Now unfortunately, rather than seeking medical attention, Donna took to her bed for about 12 hours until the pain passed. The next time she went to see her physician, he performed an electrocardiogram, and this showed that she'd had a large heart attack, or a "myocardial infarction" in medical parlance.
Me gustaría hablarles de una paciente llamada Donna. En esta fotografía, Donna tenía más de 70 años. Era una mujer vigorosa, saludable, la matriarca de un gran clan. Pero tenía una historia familiar de enfermedad coronaria, y un día sintió un repentino y agudo dolor de pecho. Pero lamentablemente, en vez de buscar asistencia médica, guardó cama durante 12 horas hasta que se le pasó el dolor. Cuando fue a ver al médico la vez siguiente, se hizo un electrocardiograma que mostró que Donna había tenido un infarto importante, o un "infarto de miocardio" en lenguaje médico.
After this heart attack, Donna was never quite the same. Her energy levels progressively waned, she couldn't do a lot of the physical activities she'd previously enjoyed. It got to the point where she couldn't keep up with her grandkids, and it was even too much work to go out to the end of the driveway to pick up the mail. One day, her granddaughter came by to walk the dog, and she found her grandmother dead in the chair. Doctors said it was a cardiac arrhythmia that was secondary to heart failure. But the last thing that I should tell you is that Donna was not just an ordinary patient. Donna was my mother.
Después de ese ataque al corazón, Donna ya no fue la misma. Su nivel de energía se fue disipando progresivamente, no podía hacer muchas de las actividades físicas que previamente disfrutaba. Llegó al punto en que no podía seguir el ritmo a sus nietos, e incluso le resultaba mucho trabajo ir hasta la entrada a buscar el correo. Un día su nieta la visitó para pasear al perro y encontró a su abuela muerta en la silla. Los médicos dijeron que había sido una arritmia cardíaca secundaria a la insuficiencia cardíaca. Pero lo último que les diré es que Donna no era una paciente cualquiera. Donna era mi madre.
Stories like ours are, unfortunately, far too common. Heart disease is the number one killer in the entire world. In the United States, it's the most common reason patients are admitted to the hospital, and it's our number one health care expense. We spend over a 100 billion dollars -- billion with a "B" -- in this country every year on the treatment of heart disease. Just for reference, that's more than twice the annual budget of the state of Washington.
Desafortunadamente, historias como estas son muy comunes. Las enfermedades cardíacas son la principal causa de muerte en el mundo. En EE. UU. es la razón más común de ingreso en los hospitales, y es nuestro gasto de salud número uno. Gastamos más de USD 100 mil millones, así como lo escuchan, en este país cada año para tratar las enfermedades cardíacas. Como referencia, es más del doble del presupuesto anual del estado de Washington.
What makes this disease so deadly? Well, it all starts with the fact that the heart is the least regenerative organ in the human body. Now, a heart attack happens when a blood clot forms in a coronary artery that feeds blood to the wall of the heart. This plugs the blood flow, and the heart muscle is very metabolically active, and so it dies very quickly, within just a few hours of having its blood flow interrupted. Since the heart can't grow back new muscle, it heals by scar formation. This leaves the patient with a deficit in the amount of heart muscle that they have. And in too many people, their illness progresses to the point where the heart can no longer keep up with the body's demand for blood flow. This imbalance between supply and demand is the crux of heart failure.
¿Qué hace que esta enfermedad sea tan mortal? Empieza con el hecho de que el corazón es el órgano que menos se regenera en el cuerpo humano. Un infarto ocurre cuando se forma un coágulo de sangre en una arteria coronaria que lleva sangre a la pared del corazón. Esto interrumpe el flujo sanguíneo y, como el músculo cardíaco es muy activo metabólicamente, muere muy rápido, al cabo de unas pocas horas de producida la interrupción del flujo sanguíneo. Como el corazón no puede regenerar músculo, se cura formando una cicatriz. Esto debilita el músculo cardíaco del paciente y, en muchas personas, la enfermedad progresa hasta el punto en que el corazón ya no puede mantener la demanda de flujo sanguíneo del cuerpo. Este desequilibrio entre oferta y demanda es la esencia de los fallos cardíacos.
So when I talk to people about this problem, I often get a shrug and a statement to the effect of, "Well, you know, Chuck, we've got to die of something."
Y cuando le hablo a la gente de este problema, muchas veces se encogen de hombros y me dicen cosas como: "Bueno, ya sabes, Chuck, de algo hay que morir".
(Laughter)
(Risas)
And yeah, but what this also tells me is that we've resigned ourselves to this as the status quo because we have to. Or do we? I think there's a better way, and this better way involves the use of stem cells as medicines.
Y, sí, pero esto también me dice que nos hemos resignado a esto como algo establecido porque así debe ser. ¿Pero es realmente así? Creo que hay un modo mejor, y me refiero al uso de las células madre como medicina.
So what, exactly, are stem cells? If you look at them under the microscope, there's not much going on. They're just simple little round cells. But that belies two remarkable attributes. The first is they can divide like crazy. So I can take a single cell, and in a month's time, I can grow this up to billions of cells. The second is they can differentiate or become more specialized, so these simple little round cells can turn into skin, can turn into brain, can turn into kidney and so forth. Now, some tissues in our bodies are chock-full of stem cells. Our bone marrow, for example, cranks out billions of blood cells every day. Other tissues like the heart are quite stable, and as far as we can tell, the heart lacks stem cells entirely. So for the heart, we're going to have to bring stem cells in from the outside, and for this, we turn to the most potent stem cell type, the pluripotent stem cell. Pluripotent stem cells are so named because they can turn into any of the 240-some cell types that make up the human body.
Ahora bien, ¿qué son exactamente las células madre? Si las observan bajo el microscopio, no hay mucho que ver. Simplemente son unas celulitas redondas. Pero esconden dos atributos notables. El primero es que se pueden dividir como locas. Así que puedo tomar una única célula, y en un mes generar miles de millones de células a partir de esa sola. El segundo es que se pueden diferenciar o volverse más especializadas, de modo que estas células simples se pueden transformar en piel, en cerebro, en riñón, etc. Algunos tejidos de nuestro cuerpo están repletos de células madre. La médula ósea produce miles de millones de células sanguíneas por día. Otros tejidos, como el corazón, son bastante estables y, hasta donde sabemos, el corazón carece de células madre. Así que, para el corazón, debemos traer células madre de otro lado, y para esto convertimos al tipo más potente de célula madre: la célula madre pluripotente. Estas células reciben ese nombre porque pueden convertirse en cualquiera de los 240 tipos de células que forman el cuerpo humano.
So this is my big idea: I want to take human pluripotent stem cells, grow them up in large numbers, differentiate them into cardiac muscle cells and then take them out of the dish and transplant them into the hearts of patients who have had heart attacks. I think this is going to reseed the wall with new muscle tissue, and this will restore contractile function to the heart.
Así que esta es mi gran idea: quiero tomar células madre pluripotentes, multiplicarlas en grandes cantidades, seleccionar las células musculares cardíacas, luego sacarlas de la placa y trasplantarlas en el corazón de pacientes que han tenido infartos. Pienso que esto repoblará las paredes con nuevo tejido muscular y de este modo restablecerá la función contráctil del corazón.
(Applause)
(Aplausos)
Now, before you applaud too much, this was my idea 20 years ago.
Antes de que aplaudan demasiado, esta fue mi idea hace 20 años.
(Laughter)
(Risas)
And I was young, I was full of it, and I thought, five years in the lab, and we'll crank this out, and we'll have this into the clinic. Let me tell you what really happened.
Yo era joven, estaba lleno de entusiasmo, y pensaba: "Cinco años en el laboratorio y lo lograremos, y lo llevaremos a la práctica clínica". Les diré lo que pasó realmente.
(Laughter)
(Risas)
We began with the quest to turn these pluripotent stem cells into heart muscle. And our first experiments worked, sort of. We got these little clumps of beating human heart muscle in the dish, and that was cool, because it said, in principle, this should be able to be done. But when we got around to doing the cell counts, we found that only one out of 1,000 of our stem cells were actually turning into heart muscle. The rest was just a gemisch of brain and skin and cartilage and intestine. So how do you coax a cell that can become anything into becoming just a heart muscle cell?
Empezamos a convertir estas células madre pluripotentes en músculo cardíaco. Al principio, los experimentos funcionaron hasta cierto punto. Obtuvimos unos grupitos de músculo cardíaco humano que latían en la placa, y fue genial porque, como dije, en principio, esto debía poder hacerse. Pero cuando contamos las células vimos que solo una de cada 1000 células madre se transformaba en músculo cardíaco. El resto solo era una mezcla de cerebro, piel, cartílago e intestino. ¿Y cómo hacer que una célula que se puede convertir en cualquier cosa se transforme específicamente en una célula de músculo cardíaco?
Well, for this we turned to the world of embryology. For over a century, the embryologists had been pondering the mysteries of heart development. And they had given us what was essentially a Google Map for how to go from a single fertilized egg all the way over to a human cardiovascular system. So we shamelessly absconded all of this information and tried to make human cardiovascular development happen in a dish. It took us about five years, but nowadays, we can get 90 percent of our stem cells to turn into cardiac muscle -- a 900-fold improvement. So this was quite exciting.
Para lograrlo, recurrimos al mundo de la embriología. Durante más de un siglo los embriólogos se cuestionaron los misterios del desarrollo del corazón. Y nos han dado los que es como un mapa de Google, de cómo ir desde un óvulo fertilizado hasta un sistema cardiovascular humano. Así que nos apropiamos descaradamente de toda esta información e intentamos que el desarrollo cardiovascular ocurriera en una placa. Nos tomó cinco años pero, hoy en día, podemos convertir el 90 % de nuestras células madre en músculo cardíaco, una mejora 900 veces mayor. Y esto fue muy emocionante.
This slide shows you our current cellular product. We grow our heart muscle cells in little three-dimensional clumps called cardiac organoids. Each of them has 500 to 1,000 heart muscle cells in it. If you look closely, you can see these little organoids are actually twitching; each one is beating independently. But they've got another trick up their sleeve. We took a gene from jellyfish that live in the Pacific Northwest, and we used a technique called genome editing to splice this gene into the stem cells. And this makes our heart muscle cells flash green every time they beat.
Esta imagen les muestra nuestro producto celular actual. Generamos nuestras células en pequeños grupos tridimensionales llamados "organoides cardíacos". Cada uno contiene entre 500 y 1000 células de músculo cardíaco. Si observan bien, verán que estos pequeños organoides se mueven, y cada uno late de modo independiente. Pero tienen otro truco bajo la manga. Tomamos el gen de una medusa que vive en el Pacífico Noroeste y usamos una técnica llamada "edición del genoma" para unir este gen a las células madre. Esto hace que las células cardíacas emitan un destello verde cada vez que laten.
OK, so now we were finally ready to begin animal experiments. We took our cardiac muscle cells and we transplanted them into the hearts of rats that had been given experimental heart attacks. A month later, I peered anxiously down through my microscope to see what we had grown, and I saw ... nothing. Everything had died. But we persevered on this, and we came up with a biochemical cocktail that we called our "pro-survival cocktail," and this was enough to allow our cells to survive through the stressful process of transplantation. And now when I looked through the microscope, I could see this fresh, young, human heart muscle growing back in the injured wall of this rat's heart. So this was getting quite exciting.
Bien, ya estábamos listos para empezar con los experimentos en animales. Tomamos nuestras células de músculo cardíaco y las trasplantamos en el corazón de ratas sujetas a infartos experimentales. Luego de un mes, observé ansioso a través del microscopio para ver lo que habíamos creado, y vi... nada. Todo había muerto. Pero perseveramos e inventamos un cóctel bioquímico que llamamos "cóctel de prosupervivencia", que fue suficiente para que las células sobrevivieran en el proceso estresante de trasplante. Y luego, cuando miré por el microscopio, vi un músculo de corazón humano fresco y joven que crecía nuevamente en la pared lesionada del corazón de la rata. Y esto se volvía muy emocionante.
The next question was: Will this new muscle beat in synchrony with the rest of the heart? So to answer that, we returned to the cells that had that jellyfish gene in them. We used these cells essentially like a space probe that we could launch into a foreign environment and then have that flashing report back to us about their biological activity. What you're seeing here is a zoomed-in view, a black-and-white image of a guinea pig's heart that was injured and then received three grafts of our human cardiac muscle. So you see those sort of diagonally running white lines. Each of those is a needle track that contains a couple of million human cardiac muscle cells in it. And when I start the video, you can see what we saw when we looked through the microscope. Our cells are flashing, and they're flashing in synchrony, back through the walls of the injured heart.
La siguiente pregunta fue: Este nuevo músculo, ¿latirá en sincronía con el resto del corazón? Para responder esto volvimos a las células que contenían el gen de medusa. Esencialmente, usamos estas células como una sonda espacial que enviaríamos a un entorno extraño y nos informaría con destellos de luz sobre su actividad biológica. Lo que ven aquí es una imagen aumentada en blanco y negro del corazón de un cobayo que fue dañado y luego recibió tres injertos de músculo cardíaco humano. Cada una de esas líneas blancas en diagonal es una vía de aguja que contiene un par de millones de células cardíacas humanas. Y cuando empiece el video verán lo que vimos nosotros en el microscopio. Nuestras células lanzan destellos, y lo hacen en sincronía a través de las paredes del corazón lesionado.
What does this mean? It means the cells are alive, they're well, they're beating, and they've managed to connect with one another so that they're beating in synchrony. But it gets even more interesting than this. If you look at that tracing that's along the bottom, that's the electrocardiogram from the guinea pig's own heart. And if you line up the flashing with the heartbeat that's shown on the bottom, what you can see is there's a perfect one-to-one correspondence. In other words, the guinea pig's natural pacemaker is calling the shots, and the human heart muscle cells are following in lockstep like good soldiers.
¿Qué significa esto? Que las células están vivas, están bien, laten, y lograron conectarse entre sí de modo que laten en sincronía. Pero es aún más interesante. Si miran esos trazos en la parte de abajo, ese es el electrocardiograma del corazón del cobayo. Y si alinean los destellos con los latidos que aparecen abajo, verán una correspondencia perfecta de uno a uno. Es decir, el marcapasos natural del cobayo da las órdenes, y las células cardíacas humanas las siguen al unísono como buenos soldados.
(Applause)
(Aplausos)
Our current studies have moved into what I think is going to be the best possible predictor of a human patient, and that's into macaque monkeys. This next slide shows you a microscopic image from the heart of a macaque that was given an experimental heart attack and then treated with a saline injection. This is essentially like a placebo treatment to show the natural history of the disease. The macaque heart muscle is shown in red, and in blue, you see the scar tissue that results from the heart attack. So as you look as this, you can see how there's a big deficiency in the muscle in part of the wall of the heart. And it's not hard to imagine how this heart would have a tough time generating much force.
Nuestros estudios se han desplazado hacia lo que, en mi opinión, será el mejor indicador para los pacientes humanos: los monos macacos. La siguiente foto muestra una imagen microscópica del corazón de un macaco que fue sometido a un ataque cardíaco experimental y luego fue tratado con una inyección salina. Es como un tratamiento con placebo para mostrar el curso natural de la enfermedad. El músculo cardíaco del macaco está en rojo, y lo que está en azul es el tejido cicatrizado que resultó del infarto. Como pueden ver, hay una gran deficiencia en el músculo en una parte de la pared del corazón. Y no es difícil imaginar el trabajo que será para este corazón generar suficiente fuerza.
Now in contrast, this is one of the stem-cell-treated hearts. Again, you can see the monkey's heart muscle in red, but it's very hard to even see the blue scar tissue, and that's because we've been able to repopulate it with the human heart muscle, and so we've got this nice, plump wall.
En cambio, este es uno de los corazones tratados con células madre. Nuevamente, pueden ver el músculo cardíaco del mono en rojo, pero es muy difícil ver el tejido cicatrizado en azul, y eso es porque pudimos repoblarlo con el músculo cardíaco humano, y se formó esta bella pared rellenita.
OK, let's just take a second and recap. I've showed you that we can take our stem cells and differentiate them into cardiac muscle. We've learned how to keep them alive after transplantation, we've showed that they beat in synchrony with the rest of the heart, and we've shown that we can scale them up into an animal that is the best possible predictor of a human's response. You'd think that we hit all the roadblocks that lay in our path, right? Turns out, not.
Bien, tomemos un momento para recapitular. Les mostré que podemos tomar las células madre y transformarlas en músculo cardíaco. Aprendimos a mantenerlas vivas después del trasplante, mostramos que laten en sincronía con el resto del corazón, y que las podemos agrandar a escala para un animal que es el mejor indicador posible de respuesta en humanos. Pensarán que superamos todos los obstáculos en nuestro camino, ¿no? Resulta que no.
These macaque studies also taught us that our human heart muscle cells created a period of electrical instability. They caused ventricular arrhythmias, or irregular heartbeats, for several weeks after we transplanted them. This was quite unexpected, because we hadn't seen this in smaller animals. We've studied it extensively, and it turns out that it results from the fact that our cellular graphs are quite immature, and immature heart muscle cells all act like pacemakers. So what happens is, we put them into the heart, and there starts to be a competition with the heart's natural pacemaker over who gets to call the shots. It would be sort of like if you brought a whole gaggle of teenagers into your orderly household all at once, and they don't want to follow the rules and the rhythms of the way you run things, and it takes a while to rein everybody in and get people working in a coordinated fashion. So our plans at the moment are to make the cells go through this troubled adolescence period while they're still in the dish, and then we'll transplant them in in the post-adolescent phase, where they should be much more orderly and be ready to listen to their marching orders. In the meantime, it turns out we can actually do quite well by treating with anti-arrhythmia drugs as well.
Estos estudios en macacos también nos enseñaron que las células cardíacas humanas creaban un período de inestabilidad eléctrica. Causaron arritmias ventriculares o latidos del corazón irregulares durante varias semanas después de trasplantadas. Esto fue inesperado, porque no lo vimos en animales más pequeños. Lo estudiamos detalladamente y comprobamos que ocurre porque nuestros injertos celulares son bastante inmaduros, y todas las células cardíacas inmaduras actúan como marcapasos. Y ocurre que, cuando las ponemos en el corazón, empiezan a competir con el marcapasos natural del corazón para ver quién da las órdenes. Sería como traer a toda una pandilla de adolescentes a su casa ordenada y no quieren obedecer sus reglas ni su ritmo para hacer las cosas, y les lleva un tiempo refrenar a todos y hacer que funcionen de un modo coordinado. Así que nuestros planes son que las células pasen por este período adolescente problemático mientras todavía están en la placa y luego trasplantarlas durante la fase posadolescente cuando deberían ser disciplinadas y estar listas para obedecer las órdenes. Mientras tanto, nos va bastante bien tratándolas con medicamentos contra la arritmia también.
So one big question still remains, and that is, of course, the whole purpose that we set out to do this: Can we actually restore function to the injured heart? To answer this question, we went to something that's called "left ventricular ejection fraction." Ejection fraction is simply the amount of blood that is squeezed out of the chamber of the heart with each beat. Now, in healthy macaques, like in healthy people, ejection fractions are about 65 percent. After a heart attack, ejection fraction drops down to about 40 percent, so these animals are well on their way to heart failure. In the animals that receive a placebo injection, when we scan them a month later, we see that ejection fraction is unchanged, because the heart, of course, doesn't spontaneously recover. But in every one of the animals that received a graft of human cardiac muscle cells, we see a substantial improvement in cardiac function. This averaged eight points, so from 40 to 48 percent. What I can tell you is that eight points is better than anything that's on the market right now for treating patients with heart attacks. It's better than everything we have put together. So if we could do eight points in the clinic, I think this would be a big deal that would make a large impact on human health.
Pero aún queda una pregunta importante que es, por supuesto, el propósito para el que empezamos a hacer esto: ¿podemos recuperar la función del corazón lesionado? Para responder a esto fuimos a algo llamado "fracción de eyección ventricular izquierda". La fracción de eyección es la cantidad de sangre que sale de la cámara del corazón con cada latido. En los macacos sanos, así como en las personas sanas, las fracciones de eyección rondan el 65 %. Luego de un infarto, la fracción de eyección se reduce hasta un 40 %, por lo que estos animales van hacia un fallo cardíaco. En los que reciben una inyección con placebo, la imagen que se ve al cabo de un mes muestra que la fracción de eyección no ha cambiado, porque el corazón, por supuesto, no se recupera espontáneamente. Pero en los animales que recibieron un injerto de células cardíacas humanas, vemos una mejora sustancial de la función cardíaca. Esta mejora fue de un promedio de ocho puntos, desde un 40 a un 48 %. Puedo decirles que ocho puntos es mejor que cualquier cosa que haya ahora en el mercado para tratar a pacientes con infartos. Es mejor que todo lo que se ha hecho hasta ahora. Si pudiéramos hacer ocho puntos en la clínica, tendría un gran impacto en la salud humana.
But it gets more exciting. That was just four weeks after transplantation. If we extend these studies out to three months, we get a full 22-point gain in ejection fraction.
Pero es aún más emocionante. Esto solo fue cuatro semanas después del trasplante. Si prolongamos estos estudios hasta tres meses, ganamos 22 puntos en la fracción de eyección.
(Applause)
(Aplausos)
Function in these treated hearts is so good that if we didn't know up front that these animals had had a heart attack, we would never be able to tell from their functional studies.
La función de estos corazones tratados es tan buena que si no hubiésemos sabido de antemano que estos animales se habían infartado, nunca podríamos haberlo detectado a partir de los estudios funcionales.
Going forward, our plan is to start phase one, first in human trials here at the University of Washington in 2020 -- two short years from now. Presuming these studies are safe and effective, which I think they're going to be, our plan is to scale this up and ship these cells all around the world for the treatment of patients with heart disease. Given the global burden of this illness, I could easily imagine this treating a million or more patients a year.
Continuando, nuestro plan es empezar la fase uno, primero en ensayos con humanos aquí, en la Universidad de Washington, en 2020, dentro de apenas dos años. Asumiendo que estos estudios sean seguros y efectivos, que pienso que lo van a ser, nuestro plan es aumentar el alcance y enviar estas células por todo el mundo para tratar pacientes con enfermedades del corazón. Dada la carga de esta enfermedad a nivel mundial, se podría fácilmente tratar un millón de pacientes, o más, por año.
So I envision a time, maybe a decade from now, where a patient like my mother will have actual treatments that can address the root cause and not just manage her symptoms. This all comes from the fact that stem cells give us the ability to repair the human body from its component parts.
Puedo imaginar un momento, quizás dentro de una década, en el que un paciente como mi madre reciba tratamientos dirigidos a la causa del problema y no solo a manejar sus síntomas. Todo esto se debe a que las células madre nos dan la posibilidad de reparar el cuerpo humano a partir de partes que lo componen.
In the not-too-distant future, repairing humans is going to go from something that is far-fetched science fiction into common medical practice. And when this happens, it's going to have a transformational effect that rivals the development of vaccinations and antibiotics.
En un futuro no muy lejano, reparar humanos pasará de ser algo inverosímil de la ciencia ficción a una práctica médica común. Y cuando esto ocurra, va a tener un efecto transformador que va a rivalizar con el desarrollo de las vacunas y los antibióticos.
Thank you for your attention.
Gracias por su atención.
(Applause)
(Aplausos)