أنا مصمم بروتين. وأودُ التطَرق لِنوع جديد من العقاقير. يتكون من مُركب يسمى بالببتيد المقيد.
I'm a protein designer. And I'd like to discuss a new type of medicine. It's made from a molecule called a constrained peptide.
هنالك عدد قليل من الأدوية الببتيدية المقيدة المتاحة اليوم، ولكن هناك كميات جمة ستُطرح في السوق في غضون العقد المقبل. دعونا نخوض كشف غمار ماهيةِ هذه الأدوية الجديدة، ومدى اختلافها، والسبب وراء هذه الموجة القادمة من الأدوية الحديثة والمثيرة.
There are only a few constrained peptide drugs available today, but there are a lot that will hit the market in the coming decade. Let's explore what these new medicines are made of, how they're different and what's causing this incoming tidal wave of new and exciting medicines.
الببتيدات المقيدة هي عبارة عن بروتينات صغيرة جدًا. تتكون من روابط كيميائية إضافية تعمل على تقييد شكل المُركب، مما يُضفي لها بُنية مستقرة وقوية. تظهر هذه البروتينات ظهورًا طبيعيًا، في الواقع تنتج أجسامنا عددًا قليلًا منها وتساعدنا على مكافحة الالتهابات البكتيرية والفطرية والفيروسية. حتى أن حيوانات مثل الثعابين والعقارب تستخدمها في سمومها.
Constrained peptides are very small proteins. They've got extra chemical bonds that constrain the shape of the molecule, and this makes them incredibly stable as well as highly potent. They're naturally occurring, our bodies actually produce a few of these that help us to combat bacterial, fungal and viral infections. And animals like snakes and scorpions use constrained peptides in their venom.
الأدوية التي تُصنع من البروتين تدعى بالأدوية البيولوجية. لذا فإنها تشمل الببتيدات المقيدة، وكذلك الأدوية مثل الأنسولين وأدوية الأجسام المضادة مثل (Humira) أو (Enbrel). بشكل عام، هذه المنتجات الطبية رائعة، لأنها تتجنب طُرقًا عدة بوسع المخدرات عن طريقها أن تؤدي إلى آثار جانبية.
Drugs that are made of protein are called biologic drugs. So this includes constrained peptides, as well as medicines like insulin or antibody drugs like Humira or Enbrel. And in general, biologics are great, because they avoid several ways that drugs can cause side effects.
أولًا، البروتين. ويُعرّف بأنه جزيء عضوي طبيعي غير سام داخل أجسامنا. تُنتج خلايانا عشرات الآلاف من مُختلف أنواعه، وبشكل أساسي، كل غذائنا يحتوي عليه. ثانيًا، تتفاعل الأدوية أحيانًا مع جزيئات في جسمك لا تريد لها ذلك. مقارنة بحجم العقاقير الجزيئية الصغيرة، وأعني بذلك الأدوية المنتظمة، مثل الأسبرين، فالمستحضرات الحيوية كبيرة جدًا.
First, protein. It's a totally natural, nontoxic material in our bodies. Our cells produce tens of thousands of different proteins, and basically, all of our food has protein in it. And second, sometimes drugs interact with molecules in your body that you don't want them to. Compared to small molecule drugs, and by this I mean regular drugs, like aspirin, biologics are quite large.
تتفاعل هذه المركبات عندما تتبنى شكلًا يتلاءم معها تمامًا. يشبه إلى حد كبير القفل والمفتاح. حسنًا، لدى المفتاح الأكبر أخاديد أكثر، لذلك من المرجح أن يتم تثبيته في قفل واحد. ولكن لا تخلو معظم المنتجات الحيوية من العيوب. ما يُعيبها هي أنها ضعيفة. لذلك عادةً ما تُعطى عن طريق الحقن، وهذا لأن حمض المعدة لدينا سيدمر الدواء إذا حاولنا ابتلاعه.
Molecules interact when they adopt shapes that fit together perfectly. Much like a lock and key. Well, a larger key has more grooves, so it's more likely to fit into a single lock. But most biologics also have a flaw. They're fragile. So they're usually administered by injection, because our stomach acid would destroy the medicine if we tried to swallow it.
أما الببتيدات المقيدة فهي على عكس ذلك. إنها أدوية متينة بحق، مثل الأدوية العادية. حيث يمكن أخذها باستخدام الحبوب، أو عن طريق الاستنشاق، أو المراهم. هذا هو ما يجعل الببتيدات المقيدة مرغوبة جدًا لتطوير العقاقير. فهي تقوم بدمج بعض من أفضل مميزات الجزيئيات الصغيرة مع العقاقير الحيوية معًا. لكن وللأسف، فإنه يتعذر علينا إعادة هندسة الببتيدات المقيدة التي نجدها في الطبيعة إلى عقاقير حديثة.
Constrained peptides are the opposite. They're really durable, like regular drugs. So it's possible to administer them using pills, inhalers, ointments. This is what makes constrained peptides so desirable for drug development. They combine some of the best features of small-molecule and biologic drugs into one. But unfortunately, it's incredibly difficult to reengineer the constrained peptides that we find in nature to become new drugs.
وهذا ما توصلت له. تُعد عملية تكوين عقار جديد بمثابة صناعة مفتاح ليتطابق مع قفلٍ معين. علينا مطابقتها مع الشكل تمامًا. لكن إذا غيرنا شكل الببتيدات المقيدة أكثر من اللازم؛ فسيتعذر على الروابط الكيميائية التشكل؛ وعليه سوف تتهاوى مجموعة الجزيئيات وتنهار. لذا احتجنا لمعرفة كيفية السيطرة على شكلها.
So this is where I come in. Creating a new drug is a lot like crafting a key to fit a particular lock. We need to get the shape just right. But if we change the shape of a constrained peptide by too much, those extra chemical bonds are unable to form and the whole molecule falls apart. So we needed to figure out how to gain control over their shape.
لقد كنت طرفًا من مسعى علمي تعاوني امتد على عشر مؤسسات في ثلاث قارات اجتمعت وحلت هذه المعضلة. لقد اتخذنا نهجًا مختلفًا جذريًا عن الجهود السابقة. عوضًا عن إدخال تغيرات على الببتدات المقيدة التي نجدها في الطبيعة، استقصينا طريقة لإنشاء أنواع جديدة من نقطة الصفر. ولمساعدتنا في إنشائها، طورنا برنامجًا لتصميم الببتيدات ذي مصادر مفتوحة مجانية متاحًا للجميع بوسع أي شخص استخدامها لفعل هذا كذلك.
I was part of a collaborative scientific effort that spanned a dozen institutions across three continents that came together and solved this problem. We took a radically different approach from previous efforts. Instead of making changes to the constrained peptides that we find in nature, we figured out how to build new ones totally from scratch. To help us do this, we developed freely available open-source peptide-design software that anyone can use to do this, too.
ولاختبار منهجيتنا، أنشأنا سلسلة من الببتيدات المقيدة ذات تنوع واسع من أشكالٍ مختلفة. الكثير منها لم يسبق له مثيل في الطبيعة من قبل. ثم ذهبنا للمختبر وأنتجنا هذه الببتيدات. بعدها، حددنا بنية جزيئاتها باستخدام التجارب. وعندما قارنا نماذجنا المصممة مع تراكيب الجزيئات الحقيقية، وجدنا أن برنامجنا يمكنه وضع الذرات الفردية بدقة تكون في حدود ما يمكن قياسه. قبل ثلاث سنوات، لم يكن هذا ممكنًا. لكن اليوم، لدينا القدرة على إنشاء مصمم ببتيدي بأشكال مصممة خصيصًا لتطوير العقاقير.
To test our method out, we generated a series of constrained peptides that have a wide variety of different shapes. Many of these had never been seen in nature before. Then we went into the laboratory and produced these peptides. Next, we determined their molecular structures, using experiments. When we compared our designed models with the real molecular structures, we found that our software can position individual atoms with an accuracy that's at the limit of what's possible to measure. Three years ago, this couldn't be done. But today, we have the ability to create designer peptides with shapes that are custom-tailored for drug development.
إذًا إلى أين ستقودنا هذه التقنية؟ حسنًا، في الآونة الأخيرة، صممت أنا وزملائي الببتيدات المقيدة التي تضعف فيروس الأنفلونزا، وتحمي من التسمم الغذائي، وتمنع نمو الخلايا السرطانية. بعض هذه الأدوية الجديدة تم اختبارها في تجارب ما قبل السريرية مع حيوانات المختبر. وحتى الآن، كلها آمنة وفعالة للغاية.
So where is this technology taking us? Well, recently, my colleagues and I designed constrained peptides that neutralize influenza virus, protect against botulism poisoning and block cancer cells from growing. Some of these new drugs have been tested in preclinical trials with laboratory animals. And so far, they're all safe and highly effective.
إن تصميم الببتيد المقيد هو تقنية متطورة، كما أنّ سير تطوير الدواء بطيء وحذر. لذلك ما زلنا بعيدين بثلاث إلى خمس سنوات عن التجارب البشرية. ولكن خلال ذلك الوقت، الكثير من هذا النوع سيدخل إلى مسار تنفيذ تطوير الدواء. وفي خاتمة الأمر، أعتقد أن أدوية الببتيدات المصممة ستمكننا جميعًا من التحرر من قيود أمراضنا.
Constrained peptide design is a cutting-edge technology, and the drug development pipeline is slow and cautious. So we're still three to five years out from human trials. But during that time, more constrained peptide drugs are going to be entering the drug development pipeline. And ultimately, I believe that designed peptide drugs are going to enable us all to break free from the constraints of our diseases.
شكرًا لكم.
Thank you.
(تصفيق)
(Applause)