Hi. So, this chap here, he thinks he can tell you the future. His name is Nostradamus, although here the Sun have made him look a little bit like Sean Connery. (Laughter)
Hei. Tämä kaveri tässä -- hän uskoo osaavansa ennustaa tulevaisuuden. Hänen nimensä on Nostradamus, vaikka Sun-lehti teki hänestä Sean Conneryn näköisen. (Naurua)
And like most of you, I suspect, I don't really believe that people can see into the future. I don't believe in precognition, and every now and then, you hear that somebody has been able to predict something that happened in the future, and that's probably because it was a fluke, and we only hear about the flukes and about the freaks. We don't hear about all the times that people got stuff wrong. Now we expect that to happen with silly stories about precognition, but the problem is, we have exactly the same problem in academia and in medicine, and in this environment, it costs lives.
Ja kuten monet teistä -- oletan -- en usko, että ihmiset voivat nähdä tulevaisuuteen. En usko ennaltanäkemiseen. Aina välillä kuulemme jonkun ennustaneen oikein jotain, mikä sitten tapahtui tulevaisuudessa, mikä oli todennäköisesti onnekas sattuma, ja kuulemme vain näistä sattumista ja niitä tehneistä tyypeistä. Emme kuule niistä kerroista, kun ennustettiin väärin. Osaamme odottaa tällaista ennustamiseen ja muihin hassutuksiin liittyen, mutta ongelma on, että samaa tapahtuu tiedemaailmassa ja lääketieteessä, ja näissä tapauksissa se maksaa ihmishenkiä.
So firstly, thinking just about precognition, as it turns out, just last year a researcher called Daryl Bem conducted a piece of research where he found evidence of precognitive powers in undergraduate students, and this was published in a peer-reviewed academic journal and most of the people who read this just said, "Okay, well, fair enough, but I think that's a fluke, that's a freak, because I know that if I did a study where I found no evidence that undergraduate students had precognitive powers, it probably wouldn't get published in a journal. And in fact, we know that that's true, because several different groups of research scientists tried to replicate the findings of this precognition study, and when they submitted it to the exact same journal, the journal said, "No, we're not interested in publishing replication. We're not interested in your negative data." So this is already evidence of how, in the academic literature, we will see a biased sample of the true picture of all of the scientific studies that have been conducted.
Joten jos jatketaan ennustamisesta, viime vuonna tutkija Daryl Bem suoritti tutkimuksen, jossa hän löysi todisteita korkeakouluopiskelijoiden kyvystä ennustaa tulevaisuutta. Tutkimus julkaistiin vertaisarvioidussa tieteellisessä julkaisussa. Monet sen lukeneet sanoivat "Okei, no, ihan kiva, mutta tuo on outo onnekas sattuma, sillä jos tekisin itse kokeen, jossa en löytäisi todisteita opiskelijoiden kyvystä ennustaa sitä ei todennäköisesti julkaistaisi tieteellisessä julkaisussa." Ja itse asiassa tiedämme tämän todeksi, koska useat tutkijaryhmät yrittivät toistaa tuon ennustamiskokeen tuloksia, ja kun he lähettivät tuloksensa samaan julkaisuun, heille vastattiin: "Ei, emme ole kiinnostuneita julkaisemaan toistavia kokeita. Emme ole kiinnostuneita negatiivisista tuloksistanne." Tämä on jo todistusaiheistoa siitä, kuinka näemme tieteellisissä julkaisuissa puolueellisen, epätäydellisen otoksen kaikista suoritetuista tieteellisistä kokeista.
But it doesn't just happen in the dry academic field of psychology. It also happens in, for example, cancer research. So in March, 2012, just one month ago, some researchers reported in the journal Nature how they had tried to replicate 53 different basic science studies looking at potential treatment targets in cancer, and out of those 53 studies, they were only able to successfully replicate six. Forty-seven out of those 53 were unreplicable. And they say in their discussion that this is very likely because freaks get published. People will do lots and lots and lots of different studies, and the occasions when it works they will publish, and the ones where it doesn't work they won't. And their first recommendation of how to fix this problem, because it is a problem, because it sends us all down blind alleys, their first recommendation of how to fix this problem is to make it easier to publish negative results in science, and to change the incentives so that scientists are encouraged to post more of their negative results in public.
Mutta näin ei käy vain psykologian kuivassa maailmassa. Sitä tapahtuu myös, esimerkiksi, syöpätukimuksessa. Marraskuussa 2012, reilu kuukausi sitten, eräät tutkijat raportoivat Nature-lehdessä yrittäneensä toistaa 53 erilaista perustutkimusta koskien erilaisia syövän hoitomuotoja, ja noista 53 tutkimuksesta he pystyivät onnistuneesti toistamaan vain kuusi. Muut 47 yhteensä 53 tutkimuksesta eivät olleet toistettavissa. Artikkelin keskusteluosuudessa se arvelevat syyksi sen, että oudot tulokset julkaistaan. Ihmiset tekevät paljon erilaisia tutkimuksia, ja jos tutkimus onnistuu se julkaistaan, jos se epäonnistuu, he eivät julkaise. Heidän ensimmäinen ehdotus ongelman ratkaisemiseksi, -- se on ongelma, joka tekee meistä pimeässä hapuilijoita -- heidän korjausehdotuksensa on ensisijaisesti tehdä negatiivisten tulosten julkaisu helpommaksi ja muuttaa kannustimia niin, että tutkijat julkaisisivat herkemmin negatiivisia tutkimustuloksiaan.
But it doesn't just happen in the very dry world of preclinical basic science cancer research. It also happens in the very real, flesh and blood of academic medicine. So in 1980, some researchers did a study on a drug called lorcainide, and this was an anti-arrhythmic drug, a drug that suppresses abnormal heart rhythms, and the idea was, after people have had a heart attack, they're quite likely to have abnormal heart rhythms, so if we give them a drug that suppresses abnormal heart rhythms, this will increase the chances of them surviving. Early on its development, they did a very small trial, just under a hundred patients. Fifty patients got lorcainide, and of those patients, 10 died. Another 50 patients got a dummy placebo sugar pill with no active ingredient, and only one of them died. So they rightly regarded this drug as a failure, and its commercial development was stopped, and because its commercial development was stopped, this trial was never published.
Mutta tätä ei tapahdu vain esikliinisen syöpätutkimuksen kuivassa maailmassa. Sitä tapahtuu myös oikeissa, lihaa ja verta käsittelevissä lääketieteellisissä julkaisuissa. Vuonna 1980 tutkijat tekivät tutkimuksen lorcainidesta, joka on ryhmihäiriötä estävä lääke, lääke, joka hillitsee epänormaaleja sydämen lyöntirytmejä, ja ajatus oli, että sydänkohtauksen jälkeen ihmisillä on usein epäsäännöllinen rytmi, joten jos annetaan lääkettä joka ehkäisee rytmihäiriöitä, niin tämä lisäisi potilaiden hengissäselviämistä. Aikaisessa tuotekehitysvaiheessa he tekivät pienen kokeen alle sadalla potilaalla. 50 potilasta sai lorcainidea, ja heistä 10 kuoli. Toiset 50 potilasta saivat lumelääkkeenä sokeripillerin ilman vaikuttavia osia, ja vain yksi heistä kuoli. He siis oikeutetusti totesivat lääkkeen vialliseksi, sen kaupallinen kehitys lopetettiin, ja koska kaupallinen kehitys lakkasi, tulosta ei ikinä julkaistu.
Unfortunately, over the course of the next five, 10 years, other companies had the same idea about drugs that would prevent arrhythmias in people who have had heart attacks. These drugs were brought to market. They were prescribed very widely because heart attacks are a very common thing, and it took so long for us to find out that these drugs also caused an increased rate of death that before we detected that safety signal, over 100,000 people died unnecessarily in America from the prescription of anti-arrhythmic drugs.
Valitettavasti, seuraavan 5-10 vuoden aikana toiset yhtiöt saivat saman idean lääkkeestä, joka estäisi rytmihäiriöt sydänkohtauksen saaneilla. Nuo lääkkeet tuotiin markkinoille. Niitä määrättiin laajalti, koska sydänkohtaukset ovat yleisiä, ja kesti pitkään tajuta, että nämä lääkkeet myös kohottivat kuolleisuutta ja ennen kuin tuo yhteys tajuttiin yli 100 000 ihmistä kuoli turhaan pelkästään Amerikassa lääkäreiden määräämien rytmihäiriölääkkeiden takia.
Now actually, in 1993, the researchers who did that 1980 study, that early study, published a mea culpa, an apology to the scientific community, in which they said, "When we carried out our study in 1980, we thought that the increased death rate that occurred in the lorcainide group was an effect of chance." The development of lorcainide was abandoned for commercial reasons, and this study was never published; it's now a good example of publication bias. That's the technical term for the phenomenon where unflattering data gets lost, gets unpublished, is left missing in action, and they say the results described here "might have provided an early warning of trouble ahead."
Itse asiassa, vuonna 1993, tutkijat, jotka tekivät vuoden 1980 tutkimuksen, julkaisivat pahoittelun tiedemaailmalle: "Kun teimme kokeemme 1980 oletimme että kasvanut kuolleisuus lorcainide-ryhmässä oli sattuman tuotosta. Lorcainiden kehitys keskeytettiin taloudellisista syistä, ja tuloksia ei ikinä julkaistu; tämä on hyvä esimerkki julkaisuharhasta." Se on tekninen termi sille ilmiölle, missä epämukavat tulokset katoavat, jäävät julkaisematta, hukkuvat itsestään, ja he sanovat että nämä tulokset "olisivat voineet antaa varoituksen tulevista ongelmista."
Now these are stories from basic science. These are stories from 20, 30 years ago. The academic publishing environment is very different now. There are academic journals like "Trials," the open access journal, which will publish any trial conducted in humans regardless of whether it has a positive or a negative result. But this problem of negative results that go missing in action is still very prevalent. In fact it's so prevalent that it cuts to the core of evidence-based medicine. So this is a drug called reboxetine, and this is a drug that I myself have prescribed. It's an antidepressant. And I'm a very nerdy doctor, so I read all of the studies that I could on this drug. I read the one study that was published that showed that reboxetine was better than placebo, and I read the other three studies that were published that showed that reboxetine was just as good as any other antidepressant, and because this patient hadn't done well on those other antidepressants, I thought, well, reboxetine is just as good. It's one to try. But it turned out that I was misled. In fact, seven trials were conducted comparing reboxetine against a dummy placebo sugar pill. One of them was positive and that was published, but six of them were negative and they were left unpublished. Three trials were published comparing reboxetine against other antidepressants in which reboxetine was just as good, and they were published, but three times as many patients' worth of data was collected which showed that reboxetine was worse than those other treatments, and those trials were not published. I felt misled.
Nämä ovat juttuja tieteen tekemisestä. Juttuja 20, 30 vuoden takaa. Tieteellinen julkaisukenttä on nyt hyvin erilainen. On julkaisuja kuten "Trials", avoin julkaisu joka julkaisee kaikki kokeet ihmisillä tehdyistä tutkimuksista riippumatta siitä oliko tulos positiivinen vai negatiivinen. Mutta ongelma negatiivisten tulosten katoamisesta on silti hyvin ajankohtainen. Se on niin ajankohtainen, että se leikkaa koko näyttöön perustuvan lääketieteen ytimeen. Tämä lääke on reboxetine, ja se on lääke jota olen itsekin määrännyt potilaille. Se on masennuslääke. Olen melkoinen nörtti lääkäriksi, joten luin kaikki tutkimukset, jotka löysin tästä lääkkeestä. Luin yhden julkaistun tutkimuksen, joka näytti että reboxetine on parempi kuin lumelääke, ja luin kolme muuta julkaistua tutkimusta, joissa kerrottiin reboxetinen olevan aivan yhtä hyvä kuin mikä tahansa muu masennuslääke, ja koska potilaani ei ollut saanut apua muista lääkkeistä, ajattelin että reboxetine on yhtä hyvä. Sitä voisi kokeilla. Mutta kävi ilmi, että minua oli johdettu harhaan. Itse asiassa seitsemän tutkimusta oli tehty vertaamalla reboxetinea lumelääkkeeseen. Yksi niistä oli positiivinen ja se julkaistiin, mutta kuusi muuta olivat negatiivisia ja ne jätettiin julkaisematta. Kolme julkaistua tutkimusta vertasi reboxetinea muihin masennuslääkkeisiin, ja niissä se oli yhtä hyvä kuin muut, ja ne julkaistiin, mutta kolme kertaa enemmän potilastietoja oli kerätty, ja niiden mukaan reboxetine oli huonompi kuin muut hoitomuodot, ja näitä tuloksia ei julkaistu. Tunsin itseni harhaanjohdetuksi.
Now you might say, well, that's an extremely unusual example, and I wouldn't want to be guilty of the same kind of cherry-picking and selective referencing that I'm accusing other people of. But it turns out that this phenomenon of publication bias has actually been very, very well studied. So here is one example of how you approach it. The classic model is, you get a bunch of studies where you know that they've been conducted and completed, and then you go and see if they've been published anywhere in the academic literature. So this took all of the trials that had ever been conducted on antidepressants that were approved over a 15-year period by the FDA. They took all of the trials which were submitted to the FDA as part of the approval package. So that's not all of the trials that were ever conducted on these drugs, because we can never know if we have those, but it is the ones that were conducted in order to get the marketing authorization. And then they went to see if these trials had been published in the peer-reviewed academic literature. And this is what they found. It was pretty much a 50-50 split. Half of these trials were positive, half of them were negative, in reality. But when they went to look for these trials in the peer-reviewed academic literature, what they found was a very different picture. Only three of the negative trials were published, but all but one of the positive trials were published. Now if we just flick back and forth between those two, you can see what a staggering difference there was between reality and what doctors, patients, commissioners of health services, and academics were able to see in the peer-reviewed academic literature. We were misled, and this is a systematic flaw in the core of medicine.
Voitaisiin sanoa äskeisen olleen hyvin epätavallinen esimerkki, enkä haluaisi itse olla syyllinen samanlaiseen kerman kuorimiseen ja valikoivaan viittaamiseen kuin mistä syytän muita. Mutta asiahan on niin, että tämä ilmiö, julkaisuharha, on hyvin, hyvin tutkittua. Tässä on yksi esimerkki miten lähestyä asiaa. Perinteisessä mallissa otetaan nippu tutkimuksia, joiden tiedetään tulleen tehdyiksi ja valmiiksi, ja sitten katsotaan, onko niitä julkaistu missään tieteellisessä julkaisussa. Joten tässä otettiin kokeet kaikista masennuslääkkeitä, jotka on hyväksytty käyttöön 15 vuoden sisällä Yhdysvalloissa. He tutkivat kaikki kokeet, jotka oli lähetetty FDA:lle hyväksymistä varten. Siinä ei ole kaikkia näilä lääkkeillä suoritettuja kokeita, koska emme voi tietää niistä kaikista, mutta mukana ovat ne, jotka suoritettiin, jotta lääke hyväksyttäisiin. Ja sitten he tutkivat oliko näitä kokeita julkaistu vertaisarvioiduissa tieteellisissä julkaisuissa. Tällainen oli tulos. Se oli lähes 50-50 jako. Puolet kokeista oli positiivisia, puolet negatiivisia -- todellisuudessa. Mutta kun katsottiin tuloksia tieteellisistä julkaisuista, saamme hyvin erilaisen kuvan. Vain kolme negatiivista tulosta julkaistiin, mutta kaikki positiiviset tulokset julkaistiin, yhtä lukuunottamatta. Jos vaihdamme edestakaisin näiden välillä, näemme miten hämmentävä ero on todellisuuden, ja sen mitä lääkärit, potilaat, terveydenhuollon ammattilaiset ja tieteentekijät näkevät tieteellisten julkaisujen pohjalta. Meitä johdettiin harhaan, ja tämä on perustavanlaatuinen ongelma lääketieteen ytimessä.
In fact, there have been so many studies conducted on publication bias now, over a hundred, that they've been collected in a systematic review, published in 2010, that took every single study on publication bias that they could find. Publication bias affects every field of medicine. About half of all trials, on average, go missing in action, and we know that positive findings are around twice as likely to be published as negative findings.
Itse asiassa, on olemassa niin monta tutkimusta julkaisuharhasta -- yli sata -- että niistä on tehty järjestelmällinen analyysi, joka julkaistiin 2010. Siinä tutkittiin kaikkia julkaisuharhaa käsitteleviä tutkimuksia, jotka löydettiin. Julkaisuharha vaikuttaa kaikilla lääketieteen aloilla. Keskimäärin noin puolet koetuloksista katoaa ilmaan, ja tiedämme, että positiiviset tulokset julkaistaan kaksi kertaa todennäköisemmin kuin negatiiviset tulokset.
This is a cancer at the core of evidence-based medicine. If I flipped a coin 100 times but then withheld the results from you from half of those tosses, I could make it look as if I had a coin that always came up heads. But that wouldn't mean that I had a two-headed coin. That would mean that I was a chancer and you were an idiot for letting me get away with it. (Laughter) But this is exactly what we blindly tolerate in the whole of evidence-based medicine. And to me, this is research misconduct. If I conducted one study and I withheld half of the data points from that one study, you would rightly accuse me, essentially, of research fraud. And yet, for some reason, if somebody conducts 10 studies but only publishes the five that give the result that they want, we don't consider that to be research misconduct. And when that responsibility is diffused between a whole network of researchers, academics, industry sponsors, journal editors, for some reason we find it more acceptable, but the effect on patients is damning.
Tämä on syöpä näyttöön perustuvan lääketieteen ytimessä. Jos heitän kolikkoa 100 kertaa, mutta kerron tulokset vain puolesta tuosta koemäärästä, saan tuloksen näyttämään siltä, että minulla on kolikko, jolla saa aina kruunan. Mutta se ei tarkoita, että kolikossa on kruuna kummallakin puolella. Se tarkoittaa että olen huijari, ja te olette idiootteja kun annatte minun selvitä siitä. (Naurua) Mutta tämä on juuri sitä, mitä sokeasti siedämme näyttöön perustuvassa lääketieteessä. Ja minusta tämä on tieteellistä vilppiä. Jos teen yhden tutkimuksen ja pimitän puolet sen tuloksista, minua voi oikeutetusti syyttää tulosten vääristelystä. Ja silti, jostain syystä, jos joku suorittaa 10 tutkimusta mutta julkaisee vain suotuisan viiden tulokset, emme pidä sitä tieteellisenä vilppinä. Ja kun vastuu jakautuu verkostolle tutkijoita, tieteilijöitä, kaupallisia tukijoita, julkaisujen toimittajia, jostain syystä pidämme sitä hyväksyttävämpänä, mutta tulos on potilaille yhtä haitallinen.
And this is happening right now, today. This is a drug called Tamiflu. Tamiflu is a drug which governments around the world have spent billions and billions of dollars on stockpiling, and we've stockpiled Tamiflu in panic, in the belief that it will reduce the rate of complications of influenza. Complications is a medical euphemism for pneumonia and death. (Laughter) Now when the Cochrane systematic reviewers were trying to collect together all of the data from all of the trials that had ever been conducted on whether Tamiflu actually did this or not, they found that several of those trials were unpublished. The results were unavailable to them. And when they started obtaining the writeups of those trials through various different means, through Freedom of Information Act requests, through harassing various different organizations, what they found was inconsistent. And when they tried to get a hold of the clinical study reports, the 10,000-page long documents that have the best possible rendition of the information, they were told they weren't allowed to have them. And if you want to read the full correspondence and the excuses and the explanations given by the drug company, you can see that written up in this week's edition of PLOS Medicine.
Ja tämä tapahtuu juuri nyt, tänään. Tässä on lääke nimeltä Tamiflu. Se on lääke, jota hallitukset ympäri maailmaa ovat ostaneet varastoihin miljardeilla dollareilla. Olemme varastoineet sitä paniikissa uskoen sen helpottavan influenssan komplikaatioita. Komplikaatiot on lääketieteellinen kiertoilmaus keuhkokuumeelle ja kuolemalle. (Naurua) Kun Cochrane-katsauksen tekijät yrittivät kerätä yhteen kaikki tilastot kaikista kokeista Tamiflun toimivuudesta, he huomasivat, että osaa tutkimuksista ei oltu julkaistu. Tulokset eivät olleet heidän saatavillaan. He alkoivat hankkia tuloksia kokeista eri tavoin, eri paikoista, julkisuusperiaatteeseen vedoten, ahdistelemalla organisaatioita. Mitä he löysivät, ei ollut säännönmukaista. Kun he yrittivät saada käsiinsä kliiniset tutkimusraportit, ne 10 000 sivua, joissa on dokumentoitu paras mahdollinen versio tiedoista, heille kerrottiin, etteivät he saa niitä. Jos haluat lukea täydellisen kirjeenvaihdon ja tekosyyt ja selitykset lääkeyhtiön puolelta, ne löytyvät tämän viikon numerosta PLOS Medicine -julkaisussa.
And the most staggering thing of all of this, to me, is that not only is this a problem, not only do we recognize that this is a problem, but we've had to suffer fake fixes. We've had people pretend that this is a problem that's been fixed. First of all, we had trials registers, and everybody said, oh, it's okay. We'll get everyone to register their trials, they'll post the protocol, they'll say what they're going to do before they do it, and then afterwards we'll be able to check and see if all the trials which have been conducted and completed have been published. But people didn't bother to use those registers. And so then the International Committee of Medical Journal Editors came along, and they said, oh, well, we will hold the line. We won't publish any journals, we won't publish any trials, unless they've been registered before they began. But they didn't hold the line. In 2008, a study was conducted which showed that half of all of trials published by journals edited by members of the ICMJE weren't properly registered, and a quarter of them weren't registered at all. And then finally, the FDA Amendment Act was passed a couple of years ago saying that everybody who conducts a trial must post the results of that trial within one year. And in the BMJ, in the first edition of January, 2012, you can see a study which looks to see if people kept to that ruling, and it turns out that only one in five have done so.
Ja hämmästyttävintä tässä kaikessa, minusta, ei ole vain itse ongelma -- se että tajuamme sen ongelmaksi -- vaan epäaidot toimet sen korjaamiseksi. Meille on uskoteltu, että ongelma on korjattu. Ensiksikin, on tutkimusrekistereitä, ja sanotaan että okei, kaikki rekisteröivät kokeensa ja metodinsa, kertovat etukäteen mitä aikovat kokeilla, ja jälkeenpäin voimme nähdä kaikki kokeet, jotka on tehty loppuun asti ja julkaistu. Mutta rekistereitä ei viitsitty käyttää. Joten kansainvälinen lääketieteellisten julkaisutoimittajien komitea sanoi, että, no, me vedämme rajan. Emme julkaise julkaisuja, emmekä kokeiden tuloksia, ellei niitä ole rekisteröity ennen aloittamista. Mutta he eivät pitäneet pintaansa. Vuonna 2008 tehtiin tutkimus, joka osoitti, että puolet julkaisuissa julkaistuista kokeista, komitean jäsenten toimittamina, ei ollut rekisteröity oikein, ja neljännes ei ollenkaan. Ja lopulta Yhdysvalloissa tuli voimaan uusi laki pari vuotta sitten määräten, että jokaisen kokeen tulokset pitää julkaista vuoden sisällä. Ja BMJ:n tammikuun 2012 numerossa nähdään tutkimus, joka tarkastelee josko tutkijat pitäytyivät tässä säännössä, ja huomataan, että vain yksi viidestä toimi niin.
This is a disaster. We cannot know the true effects of the medicines that we prescribe if we do not have access to all of the information.
Tämä on katastrofi. Emme voi tietää määräämiemme lääkkeiden todellisia vaikutuksia, ellei meillä ole pääsyä kaikkeen olemassa olevaan tietoon.
And this is not a difficult problem to fix. We need to force people to publish all trials conducted in humans, including the older trials, because the FDA Amendment Act only asks that you publish the trials conducted after 2008, and I don't know what world it is in which we're only practicing medicine on the basis of trials that completed in the past two years. We need to publish all trials in humans, including the older trials, for all drugs in current use, and you need to tell everyone you know that this is a problem and that it has not been fixed. Thank you very much. (Applause) (Applause)
Ja tämä ei ole hankala ongelma korjata. Meidän tulee pakottaa tutkijat julkaisemaan kaikki koetulokset ihmisillä suoritetuista kokeista, mukaanlukien vanhat kokeet, sillä uusi laki vaatii vain julkaisua vuoden 2008 jälkeen enkä tiedä mikä maailma se sellainen on, jossa toimimme terveydenhuollossa vain viime vuosien tulosten pohjalta. Meidän tulee julkaista kaikki ihmisillä tehdyt koetulokset, mukaanlukien vanhat kokeet, kaikista käytössäolevista lääkkeistä, ja teidän tulee kertoa kaikille tutuillenne, että tämä on ongelma, jota ei ole vielä korjattu. Kiitos paljon. (Aplodeja) (Aplodeja)