What shape are your cells? Squishy cylinders? Jagged zig-zags? You probably don’t think much about the bodies of these building blocks, but at the microscopic level, small changes can have huge consequences. And while some adaptations change these shapes for the better, others can spark a cascade of debilitating complications. This is the story of sickle-cell disease.
Какая форма у ваших клеток? Эластичные цилиндры? Зубчатые зигзаги? Вероятно, вы не задумывались над формой этих структурных элементов, но на микроуровне даже незначительные изменения ведут к огромным последствиям. Иногда в ходе адаптаций изменение формы ведёт к лучшему, а иногда вызывает ряд разрушительных осложнений. Это история серповидноклеточной анемии.
Sickle-cell disease affects the red blood cells, which transport oxygen from the lungs to all the tissues in the body. To perform this vital task, red blood cells are filled with hemoglobin proteins to carry oxygen molecules. These proteins float independently inside the red blood cell’s pliable, doughnut-like shape, keeping the cells flexible enough to accommodate even the tiniest of blood vessels. But in sickle cell disease, a single genetic mutation alters the structure of hemoglobin. After releasing oxygen to tissues, these mutated proteins lock together into rigid rows. Rods of hemoglobin cause the cell to deform into a long, pointed sickle. These red blood cells are harder and stickier, and no longer flow smoothly through blood vessels. Sickled cells snag and pile up– sometimes blocking the vessel completely. This keeps oxygen from reaching a variety of cells, causing the wide range of symptoms experienced by people with sickle-cell disease.
Это заболевание влияет на эритроциты, которые переносят кислород из лёгких во все ткани тела. За выполнение этой важной миссии отвечает содержащийся в эритроцитах гемоглобин: белок, переносящий молекулы кислорода. Этот белок свободно плавает внутри гибких, похожих на пончики, эритроцитов, помогая им оставаться достаточно мягкими, чтобы они могли свободно попадать даже в мельчайшие кровеносные сосуды. Но при серповидноклеточной анемии происходит генетическая мутация, меняющая структуру гемоглобина. Выпустив кислород в ткани, мутировавшие белки объединяются в жёсткие ряды. Эти гемоглобиновые стержни деформируют клетку в длинный острый серп. Такие эритроциты толще и тяжелее, они не могут плавно перемещаться по кровеносным сосудам. Серповидные клетки цепляются и накапливаются, что порой приводит к закупорке сосуда. Это препятствует поступлению кислорода в другие клетки организма, вызывая у больных серповидноклеточной анемией множество различных симптомов.
Starting when they’re less than a year old, patients suffer from repeated episodes of stabbing pain in oxygen-starved tissues. The location of the clogged vessel determines the specific symptoms experienced. A blockage in the spleen, part of the immune system, puts patients at risk for dangerous infections. A pileup in the lungs can produce fevers and difficulty breathing. A clog near the eye can cause vision problems and retinal detachment. And if the obstructed vessels supply the brain the patient could even suffer a stroke.
Даже годовалые пациенты начинают периодически испытывать боль в недополучающих кислород тканях. Расположение закупоренного сосуда определяет особенности испытываемых симптомов. Закупорка сосудов селезёнки, элемента иммунной системы, повышает риск заражения опасными инфекциями. Закупорка в лёгких может вызвать жар и проблемы с дыханием, а в районе глаз — проблемы со зрением и отслоение сетчатки. При закупорке сосудов, снабжающих кислородом мозг, у пациента может произойти инсульт.
Worse still, sickled red blood cells also don’t survive very long— just 10 or 20 days, versus a healthy cell’s 4 months. This short lifespan means that patients live with a constantly depleted supply of red blood cells; a condition called sickle-cell anemia.
Но ещё хуже, что серповидные эритроциты быстро погибают — всего через 10–20 дней, при том, что здоровые клетки живут четыре месяца. Короткий жизненный цикл означает, что пациенты живут с постоянным дефицитом эритроцитов; это состояние и называют серповидноклеточной анемией.
Perhaps what’s most surprising about this malignant mutation is that it originally evolved as a beneficial adaptation. Researchers have been able to trace the origins of the sickle cell mutation to regions historically ravaged by a tropical disease called malaria. Spread by a parasite found in local mosquitoes, malaria uses red blood cells as incubators to spread quickly and lethally through the bloodstream.
Возможно, самым удивительным в этой злокачественной мутации является то, что изначально она развивалась как полезная адаптация. Исследователи проследили истоки серповидноклеточной мутации до регионов, которые исторически страдают от тропической болезни малярии. Распространяясь через паразита, обитающего в местных москитах, малярия использует эритроциты как инкубаторы, чтобы стремительно и смертоносно распространиться по кровотоку.
However, the same structural changes that turn red blood cells into roadblocks also make them more resistant to malaria. And if a child inherits a copy of the mutation from only one parent, there will be just enough abnormal hemoglobin to make life difficult for the malaria parasite, while most of their red blood cells retain their normal shape and function. In regions rife with this parasite, sickle cell mutation offered a serious evolutionary advantage. But as the adaptation flourished, it became clear that inheriting the mutation from both parents resulted in sickle-cell anemia.
Однако те же структурные изменения, которые превращают эритроциты в препятствия, также делают их менее восприимчивыми к малярии. Если ребёнок унаследует ген этой мутации только от одного родителя, у него будет достаточно аномальный гемоглобин, чтобы усложнить жизнь малярийным паразитам, но при этом большинство клеток сохранят нормальную форму и работоспособность. В регионах, где обитает этот паразит, подобная мутация давала эволюционное преимущество. Но с развитием данной адаптации стало ясно, что наследование мутации от обоих родителей приводит к серповидноклеточной анемии.
Today, most people with sickle-cell disease can trace their ancestry to a country where malaria is endemic. And this mutation still plays a key role in Africa, where more than 90% of malaria infections occur worldwide. Fortunately, as this “adaptation” thrives, our treatment for sickle cell continues to improve. For years, hydroxyurea was the only medication available to reduce the amount of sickling, blunting symptoms and increasing life expectancy. Bone marrow transplantations offer a curative measure, but these procedures are complicated and often inaccessible. But promising new medications are intervening in novel ways, like keeping oxygen bonded to hemoglobin to prevent sickling, or reducing the stickiness of sickled cells. And the ability to edit DNA has raised the possibility of enabling stem cells to produce normal hemoglobin. As these tools become available in the areas most affected by malaria and sickle cell disease, we can improve the quality of life for more patients with this adverse adaptation.
Сейчас большинство пациентов с серповидноклеточной анемией прослеживают свою родословную до страны, где малярия — эндемическая болезнь. Эта мутация играет ключевую роль в Африке: более 90% случаев заражения малярией по всему миру происходит именно там. К счастью, по мере того как развивается эта адаптация, наша медицина тоже не стоит на месте. Годами гидроксикарбамид был единственным доступным препаратом, который снижал количество серпов, купировал симптомы и увеличивал продолжительность жизни. Пересадка костного мозга способствует излечению, но эта процедура сложна и зачастую недоступна. Но перспективные новые лекарства основаны на ином принципе действия: они «привязывают» кислород к гемоглобину, что препятствует формированию серпа, или уменьшают жёсткость серповидных клеток. Возможность редактировать ДНК увеличила шансы на выработку нормального гемоглобина с помощью стволовых клеток. Когда эти методы станут доступными в районах, где широко распространены малярия и серповидноклеточная анемия, мы сможем улучшить качество жизни большинства пациентов с этой довольно спорной адаптацией.