What shape are your cells? Squishy cylinders? Jagged zig-zags? You probably don’t think much about the bodies of these building blocks, but at the microscopic level, small changes can have huge consequences. And while some adaptations change these shapes for the better, others can spark a cascade of debilitating complications. This is the story of sickle-cell disease.
Qual é a forma das nossas células? Cilindros achatados? Ziguezagues recortados? Provavelmente, nunca pensaram muito nos corpos destes blocos de construção mas, a nível microscópico, pequenas alterações podem ter enormes consequências. Enquanto algumas adaptações mudam essas formas para melhor, outras podem provocar uma cascata de complicações debilitantes. Esta é a história da doença das células falciformes.
Sickle-cell disease affects the red blood cells, which transport oxygen from the lungs to all the tissues in the body. To perform this vital task, red blood cells are filled with hemoglobin proteins to carry oxygen molecules. These proteins float independently inside the red blood cell’s pliable, doughnut-like shape, keeping the cells flexible enough to accommodate even the tiniest of blood vessels. But in sickle cell disease, a single genetic mutation alters the structure of hemoglobin. After releasing oxygen to tissues, these mutated proteins lock together into rigid rows. Rods of hemoglobin cause the cell to deform into a long, pointed sickle. These red blood cells are harder and stickier, and no longer flow smoothly through blood vessels. Sickled cells snag and pile up– sometimes blocking the vessel completely. This keeps oxygen from reaching a variety of cells, causing the wide range of symptoms experienced by people with sickle-cell disease.
A anemia falciforme afeta os glóbulos vermelhos que transportam o oxigénio dos pulmões para todos os tecidos do corpo. Para desempenhar esta tarefa vital, os glóbulos vermelhos estão cheios de proteínas de hemoglobina para transportarem moléculas de oxigénio. Estas proteínas flutuam independentes no interior da forma flexível e arredondada do glóbulo vermelho, mantendo as células suficientemente flexíveis para se adaptarem aos vasos sanguíneos mais minúsculos. Mas, na anemia falciforme, uma simples mutação altera a estrutura da hemoglobina. Depois de entregar o oxigénio aos tecidos, essas proteínas alteradas juntam-se em filas rígidas. As barras de hemoglobina deformam a célula numa foice longa e pontiaguda. Estes glóbulos vermelhos são mais rígidos e mais viscosos e já não fluem facilmente pelos vasos sanguíneos. As células falciformes acumulam-se, por vezes bloqueando o vaso totalmente. Isso impede que o oxigénio chegue a uma série de células, provocando uma ampla série de sintomas sentidos pelas pessoas com anemia falciforme.
Starting when they’re less than a year old, patients suffer from repeated episodes of stabbing pain in oxygen-starved tissues. The location of the clogged vessel determines the specific symptoms experienced. A blockage in the spleen, part of the immune system, puts patients at risk for dangerous infections. A pileup in the lungs can produce fevers and difficulty breathing. A clog near the eye can cause vision problems and retinal detachment. And if the obstructed vessels supply the brain the patient could even suffer a stroke.
Começando quando têm menos de um ano, os doentes sofrem de repetidos episódios de dores lancinantes nos tecidos privados de oxigénio. A localização do vaso obstruído determina os sintomas específicos sofridos. Um bloqueio no baço — uma parte do sistema imunitário — coloca os doentes em risco de perigosas infeções. A acumulação nos pulmões pode produzir febres e dificuldade na respiração. Uma obstrução no olho pode provocar problemas de visão e descolamento da retina. E, se os vasos obstruídos alimentam o cérebro, o doente até pode sofrer um AVC.
Worse still, sickled red blood cells also don’t survive very long— just 10 or 20 days, versus a healthy cell’s 4 months. This short lifespan means that patients live with a constantly depleted supply of red blood cells; a condition called sickle-cell anemia.
Pior ainda, as células falciformes também não sobrevivem muito tempo — só 10 ou 20 dias, em comparação com os 4 meses de um glóbulo saudável. Este curto tempo de vida significa que os doentes vivem com uma falta permanente de glóbulos vermelhos uma situação que se chama anemia falciforme.
Perhaps what’s most surprising about this malignant mutation is that it originally evolved as a beneficial adaptation. Researchers have been able to trace the origins of the sickle cell mutation to regions historically ravaged by a tropical disease called malaria. Spread by a parasite found in local mosquitoes, malaria uses red blood cells as incubators to spread quickly and lethally through the bloodstream.
Talvez o mais surpreendente sobre esta mutação maligna é que evoluiu inicialmente como adaptação benéfica. Os investigadores conseguiram descobrir as origens da mutação da célula falciforme em regiões historicamente infestadas por uma doença tropical chamada malária. Disseminada por um parasita encontrado em mosquitos locais, a malária usa os glóbulos vermelhos como incubadoras
However, the same structural changes that turn red blood cells into roadblocks
para se espalhar rápida e mortalmente pela corrente sanguínea.
also make them more resistant to malaria. And if a child inherits a copy of the mutation from only one parent, there will be just enough abnormal hemoglobin to make life difficult for the malaria parasite, while most of their red blood cells retain their normal shape and function. In regions rife with this parasite, sickle cell mutation offered a serious evolutionary advantage. But as the adaptation flourished, it became clear that inheriting the mutation from both parents resulted in sickle-cell anemia.
Contudo, as mesmas alterações estruturais que transformam em barricadas os glóbulos vermelhos também os torna mais resistentes à malária. E se uma criança herdar uma cópia da mutação apenas de um dos pais, haverá suficiente hemoglobina anormal para tornar a vida difícil ao parasita da malária, enquanto a maior parte dos glóbulos vermelhos mantêm a sua forma e função normais. Nas regiões infestadas por este parasita, a mutação das células falciformes apresentava uma grande vantagem evolutiva. Mas, à medida que essa adaptação prosperava, tornou-se claro que herdar a mutação de ambos os pais
Today, most people with sickle-cell disease can trace their ancestry to a country where malaria is endemic. And this mutation still plays a key role in Africa, where more than 90% of malaria infections occur worldwide. Fortunately, as this “adaptation” thrives, our treatment for sickle cell continues to improve. For years, hydroxyurea was the only medication available to reduce the amount of sickling, blunting symptoms and increasing life expectancy. Bone marrow transplantations offer a curative measure, but these procedures are complicated and often inaccessible. But promising new medications are intervening in novel ways, like keeping oxygen bonded to hemoglobin to prevent sickling, or reducing the stickiness of sickled cells. And the ability to edit DNA has raised the possibility of enabling stem cells to produce normal hemoglobin. As these tools become available in the areas most affected by malaria and sickle cell disease, we can improve the quality of life for more patients with this adverse adaptation.
resultava na anemia falciforme. Hoje, a maior parte das pessoas com anemia falciforme pode ligar os seus antepassados a um país onde a malária seja endémica. Esta mutação ainda desempenha um papel principal em África onde ocorrem mais de 90% de casos de malária, a nível mundial. Felizmente, enquanto esta "adaptação" prospera, o tratamento da anemia falciforme continua a melhorar. Durante anos, a hidroxiureia era o único medicamento disponível para reduzir a quantidade de sintomas abruptos das células falciformes, e aumentar a esperança de vida. As transplantações de medula óssea apresentam uma medida curativa, mas esse processo é complicado e muitas vezes inacessível. Mas novos medicamentos promissores estão a intervir de novas formas, como mantendo o oxigénio ligado à hemoglobina, para impedir a mutação em foice ou para reduzir a rigidez das células falciformes. A capacidade de alterar o ADN tem dado a possibilidade de as células estaminais produzirem hemoglobina normal. À medida que estas ferramentas ficam disponíveis nas áreas mais afetadas pela malária e pela anemia falciforme, podemos melhorar a qualidade de vida de mais doentes com esta adaptação adversa.